oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciencesoncotomsk-104Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ АНТРАЦИКЛИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ КАРДИОТОКСИЧНОСТИPOSSIBILITY OF DRUG PREVENTION ANTHRACYCLINE-INDUCED CARDIOTOXICITYЧерновВ. И.ChernovV. I.chernov@oncology.tomsk.ruКравчукТ. Л.KravchukT. L.chernov@oncology.tomsk.ruЗельчанР. В.ZelchanR. V.chernov@oncology.tomsk.ruПодоплекинД. М.PodoplekinD. M.chernov@oncology.tomsk.ruГольдбергВ. Е.GoldbergV. E.chernov@oncology.tomsk.ruТомский НИИ онкологии; Томский НИИ кардиологии; Национальный исследовательский Томский политехнический университетРоссияCancer Research Institute, Tomsk; Cardiology Research Institute, Tomsk; National Research Tomsk Polytechnic UniversityRussian FederationТомский НИИ онкологииРоссияCancer Research Institute, TomskRussian Federation201516022016111925Copyright © Чернов В.И., Кравчук Т.Л., Зельчан Р.В., Подоплекин Д.М., Гольдберг В.Е., 20162016Чернов В.И., Кравчук Т.Л., Зельчан Р.В., Подоплекин Д.М., Гольдберг В.Е.Chernov V.I., Kravchuk T.L., Zelchan R.V., Podoplekin D.M., Goldberg V.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/104

Цель. Изучение возможности применения триметилгидразиния пропионата для предупреждения развития острой кардиоток сичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями. Материал и методы. В исследование включены 72 женщины (средний возраст 51 ± 2,1 года) со злокачественными новооб разованиями молочной железы. Основную группу составили 32 пациентки, средний возраст – 52 ± 2,2 года, которым назначался триметилгидразиния пропионат в дозе 1000 мг 1 раз/день, в течение трех дней до начала химиотерапии (ХТ). В контрольную группу включены 40 женщин, средний возраст – 50 ± 2,5 года, которые получали ХТ доксорубицинсодержащими режимами. Всем обследуемым была выполнена ЭКГ-синхронизированная перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ЭКГ-ПСМ) до начала комбинированной химиотерапии и через 1 ч после первого введения доксорубицина (до введения других цитостатиков). Результаты и обсуждение. До начала ХТ не было выявлено нарушений перфузии и сократительной способности миокарда левого желудочка. После введения доксорубицина, помимо снижения фракции выброса с 65,5 ± 9,8 до 61,8 ± 7,2 (р<0,05), в контроль ной группе наблюдалось значимое увеличение конечно-систолического объема левого желудочка – с 30,8 ± 16,7 до 34,2 ± 17,0 мл и снижение максимальной скорости изгнания – с 3,2 ± 0,8 КДО/c до 2,4 ± 0,5 КДО/с. При этом оказалось, что у 40 % пациентов контрольной группы происходит значительное (на 10 % и более) снижение ФВЛЖ. В группе с профилактическим применением пропионата триметилгидразиния после введения доксрубицина не отмечалось статистически значимого снижения фракции вы броса левого желудочка и увеличения его конечно-систолического объема. У 31 % больных в ответ на введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2  после профилактического применения пропионата триметилгидразиния отмечалось значимое (на 10 % и более от начального) снижение фракции выброса левого желудочка.

Purpose. To estimate the possibility of trimethylhydrasine propionate using for prevention of acute doxorubicin-induced cariotoxicity in breast cancer patients. Material and methods. The study included 72 women (mean age – 51 ± 2.1 years) with breast cancer without significant pathology of the cardiovascular system. Main group consisted of 32 patients (mean age – 52 ± 2.2 years), which were injected intravenously trimethylhydrasine propionate 1000 mg 1 times/day for three days prior to chemotherapy. 40 patients of the control group (mean age – 50 ± 2.5 years) did not receive of cardioprotective therapy before chemotherapy. For the cancer treatment of these patients used doxorubicin in dose of 50 mg/m2  per course in combination with various drugs. All patients were studied by GATE SPECT before starting chemotherapy and at 1 hour after the first administration of doxorubicin. Results. Before the start of chemotherapy, none of the patients showed perfusion defects and contractility disorders. Baselines left ventricular contractility in control group and in main group was not different. After doxorubicin administration in the control group there was a decrease in left ventricular ejection fraction (LVEF) – from 65.5 ± 9.8 % to 61.8 ± 7.2 % (p<0.05), increase in left ventricular end-systolic volume – from 30.8 ± 16.7 ml to 34.2 ± 17.0 ml (p<0.05), reduction in the peak ejection rate – from 3.2 ± 0.8 EDV/s to 2.4 ± 0.5 EDV/s (p<0.05). In the main group after first course of chemotherapy statistically significant changes of left ventricular contractile function were not found. After administration of doxorubicin was found that 31 % patients of main group and 40 % patients of control group had a considerable (10% or more) reduction in LVEF.

ЭКГ-синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томографияантрациклин индуцированная кардиотоксичностьтриметилгидразиния пропионатпрофилактика кардиотоксичностиGATE single photon emission tomographyanthracycline-induced cardiotoxicitytrimethylhydrasine propionateprevention of cardiotoxicitybreast cancerReferencesКалвиньш И.Я. Милдронат – механизм действия и перспективы его применения. Рига: Гриндекс, 2002. 112 с.Kalvin’sh I.Ja. Mildronat is a mechanism of action and the prospects of its application. Riga: Grindeks, 2002. 112 p. [in Russian]Лишманов Ю.Б., Чернов В.И., Кривоногов Н.Г., Ефимова И.Ю., Веснина Ж.В., Завадовский К.В., Минин С.М., Сазонова С.И., Скури дин В.С., Панькова А.Н., Саушкин В.В., Илюшенкова Ю.В., Ефимо ва Н.Ю. Радионуклидные методы исследования в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2010. Т. 25, № 4. С. 8–13.Lishmanov Yu.B., Chernov V.I., Krivonogov N.G., Efimova I.Yu., Vesnina J.V., Zavadovsky K.V., Minin S.M., Sazonova S.I., Skuridin V.S., Pankova A.N., Saushkin V.V., Ilyushenkova Yu.N., Efimova N.Yu.Radionuclide research methods in diagnostics of cardio-vascular diseases // Sibirskij medicinskij zhurnal (Tomsk). 2010. Vol. 25. (4). P. 8–13. [in Russian]Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В., Чернов В.И., Гольдберг В.Е. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 6. С. 66–75.Matyash M.G., Kravchuk T.L., Vysotskaya V.V., Chernov V.I., Goldberg V.E. Antracycline-induced cardiotoxicity: Mechanisms of development and clinical manifestations // Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2008. № 6. P. 66–75. [in Russian]Национальное руководство по радионуклидной диагностике: в 2 т. / Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. Томск: STT, 2010. Т. 1. 290 с.National guideline in nuclear medicine / Eds. Yu.B. Lishmanov, V.I. Chernov, Tomsk: STT, 2010. Vol. 1. 290 p. [in Russian]Чернов В.И., Кравчук Т.Л., Зельчан Р.В., Гольдберг В.Е. ЭКГ синхронизированная перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда в оценке кардиотоксичности доксорубицина // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2012. № 4. С. 32–38.Chernov V.I., Kravchuk T.L., Zelchan R.V., Goldberg V.E. 99mTcMIBI myocardial Gate SPECT in the Detection of Acute and Chronic Cancer Treatment-Induced Cardiotoxicity // Medicinskaja radiologija i radiacionnaja bezopasnost’. 2012. № 4. P. 32–38. [in Russian]Чернов В.И., Гарганеева А.А., Веснина Ж.В., Лишманов Ю.Б. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в оценке результатов курсового лечения триметазидином больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2001. № 8. С. 14–16.Chernov V.I., Garganeeva A.A.,Vesnina J.V. Lishmanov Yu.B. Perfusion scintigraphy in assessment of results of course treatment with trimetazidine of patients with ischemic heart disease // Kardiologija. 2001. № 8. P. 14–16. [in Russian]Adams M.J., Lipshultz S.E. Pathophysiology of anthracycline and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention // Pediatr. Blood Cancer. 2005. Vol. 44 (7). P. 600–606.Adams M.J., Lipshultz S.E. Pathophysiology of anthracycline and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention // Pediatr. Blood Cancer. 2005. Vol. 44 (7). P. 600–606.Berthiaume J.M., Wallace K.B. Adriamycin-induced oxidative mitochondrial cardiotoxicity // Cell Biol Toxicol. 2007. Vol. 23 (1). P. 15–25.Berthiaume J.M., Wallace K.B. Adriamycin-induced oxidative mitochondrial cardiotoxicity // Cell Biol Toxicol. 2007. Vol. 23 (1). P. 15–25.Bruynzeel A.M., Mul P.P., Berkhof J., Bast A., Niessen H.W., van der Vijgh W.J. The influence of the time interval between monoHER and doxorubicin administration on the protection against doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice // Cancer Chemother. Pharmacol. 2006. Vol. 58 (5). P. 699–702.Bruynzeel A.M., Mul P.P., Berkhof J., Bast A., Niessen H.W., van der Vijgh W.J. The influence of the time interval between monoHER and doxorubicin administration on the protection against doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice // Cancer Chemother. Pharmacol. 2006. Vol. 58 (5). P. 699–702.Chaiswing L., Cole M.P., St Clair D.K., Ittarat W., Szweda L.I., Oberley T.D. Oxidative damage precedes nitrative damage in adriamycininduced cardiac mitochondrial injury // Toxicol. Pathol. 2004. Vol. 32 (5). P. 536–547.Chaiswing L., Cole M.P., St Clair D.K., Ittarat W., Szweda L.I., Oberley T.D. Oxidative damage precedes nitrative damage in adriamycininduced cardiac mitochondrial injury // Toxicol. Pathol. 2004. Vol. 32 (5). P. 536–547.Corna G., Santambrogio P., Minotti G., Cairo G. Doxorubicin paradoxally protects cardiomyocytes against iron-mediated toxicity: role of reactive oxygen species and ferritin // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279 (14). P. 13738–13745.Corna G., Santambrogio P., Minotti G., Cairo G. Doxorubicin paradoxally protects cardiomyocytes against iron-mediated toxicity: role of reactive oxygen species and ferritin // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279 (14). P. 13738–13745.Drimal J., Zurova-Nedelcevova J., Knezl V., Sotníková R., Navarová J. Cardiovascular toxicity of the first line cancer chemotherapeutic agents: doxorubicin, cyclophosphamide, streptozotocin and bevacizumab // Neuro Endocrinol. Lett. 2006. Vol. 27 (suppl. 2). P. 176–179.Drimal J., Zurova-Nedelcevova J., Knezl V., Sotníková R., Navarová J. Cardiovascular toxicity of the first line cancer chemotherapeutic agents: doxorubicin, cyclophosphamide, streptozotocin and bevacizumab // Neuro Endocrinol. Lett. 2006. Vol. 27 (suppl. 2). P. 176–179.Hardenbergh P.H., Munley M.T., Bentel G.C., Kedem R., BorgesNeto S., Hollis D., Prosnitz L.R., Marks L.B. Cardiac perfusion changes in patients treated for breast cancer with radiation therapy and doxorubicin: preliminary results // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. Vol. 49 (4). P. 1023–1028.Hardenbergh P.H., Munley M.T., Bentel G.C., Kedem R., BorgesNeto S., Hollis D., Prosnitz L.R., Marks L.B. Cardiac perfusion changes in patients treated for breast cancer with radiation therapy and doxorubicin: preliminary results // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. Vol. 49 (4). P. 1023–1028.Hu K.Y., Yang Y., He L.H., Wang D.W., Jia Z.R., Li S.R., Tian W., Mao J., Li X.J., Zhang W. Prevention against and treatment of doxorubicininduced acute cardiotoxicity by dexrazoxane and schisandrin B // Yao Xue Xue Bao. 2014. Vol. 49 (7). P. 1007–1012.Hu K.Y., Yang Y., He L.H., Wang D.W., Jia Z.R., Li S.R., Tian W., Mao J., Li X.J., Zhang W. Prevention against and treatment of doxorubicininduced acute cardiotoxicity by dexrazoxane and schisandrin B // Yao Xue Xue Bao. 2014. Vol. 49 (7). P. 1007–1012.Kwok J.C., Richardson D.R. Unexpected anthracycline-mediated alterations in iron-regulatory protein-RNA-binding activity: the iron and copper complexes of anthracyclines decrease RNA-binding activity // Mol. Pharmacol. 2002. Vol. 62 (4). P. 888–900.Kwok J.C., Richardson D.R. Unexpected anthracycline-mediated alterations in iron-regulatory protein-RNA-binding activity: the iron and copper complexes of anthracyclines decrease RNA-binding activity // Mol. Pharmacol. 2002. Vol. 62 (4). P. 888–900.Licata S., Saponiero A., Mordente A., Minotti G. Doxorubicin metabolism and toxicity in human myocardium: role of cytoplasmic deglycosidation and carbonyl reduction // Chem. Res. Toxicol. 2000. Vol. 13 (5). P. 414–420.Licata S., Saponiero A., Mordente A., Minotti G. Doxorubicin metabolism and toxicity in human myocardium: role of cytoplasmic deglycosidation and carbonyl reduction // Chem. Res. Toxicol. 2000. Vol. 13 (5). P. 414–420.Mordente A., Minotti G., Martorana G.E., Silvestrini A., Giardina B., Meucci E. Anthracycline secondary alcohol metabolite formation in human or rabbit heart: biochemical aspects and pharmacologic implications // Biochem. Pharmacol. 2003. Vol. 66 (6). P. 898–98.Mordente A., Minotti G., Martorana G.E., Silvestrini A., Giardina B., Meucci E. Anthracycline secondary alcohol metabolite formation in human or rabbit heart: biochemical aspects and pharmacologic implications // Biochem. Pharmacol. 2003. Vol. 66 (6). P. 898–98.Sacco G., Giampietro R., Salvatorelli E., Menna P., Bertani N., Graiani G., Animati F., Goso C., Maggi C.A., Manzini S., Minotti G. Chronic cardiotoxicity of anticancer anthracyclines in the rat: role of secondary metabolites and reduced toxicity by a novel anthracycline with impaired metabolite formation and reactivity // Br. J. Pharmacol. 2003. Vol. 139 (3). P. 641–651.Sacco G., Giampietro R., Salvatorelli E., Menna P., Bertani N., Graiani G., Animati F., Goso C., Maggi C.A., Manzini S., Minotti G. Chronic cardiotoxicity of anticancer anthracyclines in the rat: role of secondary metabolites and reduced toxicity by a novel anthracycline with impaired metabolite formation and reactivity // Br. J. Pharmacol. 2003. Vol. 139 (3). P. 641–651.Salvatorelli E., Menna P., Cascegna S., Liberi G., Calafiore A.M., Gianni L., Minotti G. Paclitaxel and docetaxel stimulation of doxorubicinol formation in the human heart: implications for cardiotoxicity of doxorubicin-taxane chemotherapies // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. Vol. 318 (1). P. 424–433.Salvatorelli E., Menna P., Cascegna S., Liberi G., Calafiore A.M., Gianni L., Minotti G. Paclitaxel and docetaxel stimulation of doxorubicinol formation in the human heart: implications for cardiotoxicity of doxorubicin-taxane chemotherapies // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. Vol. 318 (1). P. 424–433.Schimmel KJ., Richel DJ., van den Brink RB., Guchealaar H.J. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs // Cancer Treat. Rev. 2004. Vol. 30 (2). P. 181–191.Schimmel KJ., Richel DJ., van den Brink RB., Guchealaar HJ. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs // Cancer Treat. Rev. 2004. Vol. 30 (2). P. 181–191.Sesti C., Simkhovich B.Z., Kalvinsh I., Kloner R.A. Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. Vol. 47 (3). P. 493–499.Sesti C., Simkhovich B.Z., Kalvinsh I., Kloner R.A. Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. Vol. 47 (3). P. 493–499.Simbre V.C., Duffy S.A., Dadlani G.H., Miller T.L., Lipshultz S.E. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: implications for children // Paediatr. Drugs. 2005. Vol. 7 (3). P. 187–202.Simbre V.C., Duffy S.A., Dadlani G.H., Miller T.L., Lipshultz S.E. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: implications for children // Paediatr. Drugs. 2005. Vol. 7 (3). P. 187–202.Sjakste N., Kleschyov A.L., Boucher J.L., Baumane L., Dzintare M., Meirena D., Sjakste J., Sydow K., Münzel T., Kalvinsh I. Endothelium and nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gamma-butyrobetaine esters: possible link to the antiischemic activities of mildronate // Eur. J. Pharmacol. 2004. Vol. 495 (1). P. 67–73.Sjakste N., Kleschyov A.L., Boucher J.L., Baumane L., Dzintare M., Meirena D., Sjakste J., Sydow K., Münzel T., Kalvinsh I. Endothelium and nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gamma-butyrobetaine esters: possible link to the antiischemic activities of mildronate // Eur. J. Pharmacol. 2004. Vol. 495 (1). P. 67–73.Suzuki Y., Tokuda Y. Cardiovascular complications in oncology patients // Nippon Rinsho. 2003. Vol. 61 (6). P. 984–989.Suzuki Y., Tokuda Y. Cardiovascular complications in oncology patients // Nippon Rinsho. 2003. Vol. 61 (6). P. 984–989.Swain S.M., Whaley F.S., Gerber M.C., Weisberg S., York M., Spicer D., Jones S.E., Wadler S., Desai A., Vogel C., Speyer J., Mittelman A., Reddy S., Pendergrass K., Velez-Garcia E., Ewer M.S., Bianchine J.R., Gams R.A. Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15. P. 1318–1322.Swain S.M., Whaley F.S., Gerber M.C., Weisberg S., York M., Spicer D., Jones S.E., Wadler S., Desai A., Vogel C., Speyer J., Mittelman A., Reddy S., Pendergrass K., Velez-Garcia E., Ewer M.S., Bianchine J.R., Gams R.A. Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15. P. 1318–1322.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.