oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2019-18-3-64-70oncotomsk-1097Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESПРИМЕНЕНИЕ НАНОСТРУКТУРНЫХ ОКСИДОВ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ИЗМЕНЕНИЯ рН МИКРООКРУЖЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОКTHE ROLE OF EPITHELIAL-TO-MESENCHYMAL TRANSITION AND AUTOPHAGY IN ANTITUMORAL RESPONSE OF MELANOMA CELL LINES TO TARGET INHIBITION OF MEK AND mTOR KINASESЛожкомоевА. С.LozhkomoevA. S.

Ложкомоев Александр Сергеевич, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

634055, г. Томск, пр. Академический, 2/41

Alexandr S. Lozhkomoev, PhD, Senior Researcher

2/4, pr. Akademicheskiy, 634055-Tomsk

БакинаО. В.BakinaO. V.

Бакина Ольга Владимировна, кандидат химических наук, научный сотрудник

634055, г. Томск, пр. Академический, 2/41

SPIN-код: 9002-1344

Olga V. Bakina, PhD, Researcher

2/4, pr. Akademicheskiy, 634055-Tomsk

ovbakina@ispms.tsc.ruФоменкоА. Н.FomenkoA. N.

Фоменко Алла Николаевна, инженер

634055, г. Томск, пр. Академический, 2/41

SPIN-код: 4435-8053

Alla N. Fomenko, Engineer

2/4, pr. Akademicheskiy, 634055-Tomsk

alserova@ispms.tsc.ruАвгустиновичА. В.AvgustinovichA. V.

Августинович Александра Владимировна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 2952-6119

Alexandra V. Avgustinovich, MD, PhD, Researcher, Abdominal Department, Cancer Research Institute

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk

aov862@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4701-0375АфанасьевС. Г.AfanasyevS. G.

Афанасьев Сергей Геннадьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 9206-3037

Researcher ID (WOS): D-2084-2012.

Author ID (Scopus): 21333316900

Sergey G. Afanasyev, MD, DSc, Professor, Head of Abdominal Department, Cancer Research Institute

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk

Researcher ID (WOS): D-2084-2012.

Author ID (Scopus): 21333316900

https://orcid.org/0000-0002-2748-0644ДобродеевА. Ю.DobrodeevA. Yu.

Добродеев Алексей Юрьевич, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 5510-4043

Researcher ID (WOS): B-5644-2017.

Author ID (Scopus): 24832974200

Alexey Yu. Dobrodeev, MD, DSc, Senior Researcher, Abdominal Department, Cancer Research Institute

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk

Researcher ID (WOS): B-5644-2017.

Author ID (Scopus): 24832974200

СпиринаЛ. В.SpirinaL. V.

Спирина Людмила Викторовна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории биохимии опухолей, Научно-исследовательский институт онкологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 1336-8363.

Researcher ID (WOS): A-7760-2012.

Author ID (Scopus): 36960462500

Lyudmila V. Spirina, MD, DSc, Senior Researcher, Laboratory of Tumor Biochemistry, Cancer Research Institute

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk

Researcher ID (WOS): A-7760-2012.

Author ID (Scopus): 36960462500

ТарасоваА. С.TarasovaA. S.

Тарасова Анна Сергеевна, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 1554-3063

Anna S. Tarasova, MD, PhD, Junior Researcher, Abdominal Department, Cancer Research Institute

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk

УрмоновУ. Б.UrmonovU. B.

Урмонов Умиджон Бутабекович, аспирант отделения абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 7150-7291

Umijon B. Urmonov, MD, Postgraduate, Abdominal Department, Cancer Research Institute

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk

dr_urmonov@mail.ruИнститут физики прочности и материаловедения СО РАНРоссияInstitute of Strength Physics and Materials Science of the Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian FederationТомский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияTomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation2019300620191836470Copyright © Ложкомоев А.С., Бакина О.В., Фоменко А.Н., Августинович А.В., Афанасьев С.Г., Добродеев А.Ю., Спирина Л.В., Тарасова А.С., Урмонов У.Б., 20192019Ложкомоев А.С., Бакина О.В., Фоменко А.Н., Августинович А.В., Афанасьев С.Г., Добродеев А.Ю., Спирина Л.В., Тарасова А.С., Урмонов У.Б.Lozhkomoev A.S., Bakina O.V., Fomenko A.N., Avgustinovich A.V., Afanasyev S.G., Dobrodeev A.Y., Spirina L.V., Tarasova A.S., Urmonov U.B.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1097

Цель исследования – установить взаимосвязь между кислотно-основными характеристиками наноструктур на основе оксидов алюминия и/или магния и их противоопухолевой активностью в экспериментах in vitro.

Материал и методы

Материал и методы. Для синтеза наноструктур на основе оксидов алюминия и/или магния с различными кислотно-основными характеристиками поверхности был использован метод гидролиза алкоголятов металлов и их смесей. Морфологию наноструктур исследовали методом просвечивающей электронной микроскопии с интегрированной системой энергодисперсионного анализа. Фазовый состав частиц определяли методом рентгеновской дифракции. Влияние синтезированных наноструктур на жизнеспособность клеточных линий определяли при помощи MTT -теста на культурах клеток MDA , PyMT и Neuro-2a.

Результаты

Результаты. В работе методом гидролиза алкоголятов алюминия и магния, а также их смеси были синтезированы наноструктуры оксида алюминия AlOOH, оксида магния MgO, композитные частицы AlOOH/MgO, эффективно подавляющие жизнедеятельность опухолевых клеток. Показано, что наибольшей цитотоксичностью обладает MgO, наименьшей – AlOOH. Анализ физико-химических характеристик синтезированных наноструктур показал, что основными факторами, обусловливающими их противоопухолевую активность, являются кислотно-основные свойства поверхности. Установлено, что MgO повышает рН клеточной питательной среды до 9,4, AlOOH – до 7,7, AlOOH/MgO – до 8,8. При этом наблюдается корреляция между количеством живых клеток при контакте питательной среды с наноструктурами и клеток, инкубированных в среде при повышенном рН, не содержащей наноструктуры. Данный подход может быть использован для синтеза материалов, способных изменять кислотность микроокружения опухолевых клеток в заданном диапазоне для противоопухолевой терапии, в том числе потенцируя действие стандартных химиопрепаратов за счет снижения внеклеточной кислотности.

Заключение

Заключение. Анализ характеристик синтезированных наноструктур показал, что основными факторами, обусловливающими их противоопухолевую активность, являются кислотно-основные свойства поверхности. Данный подход может быть использован для синтеза материалов, способных изменять кислотность микроокружения опухолевых клеток в заданном диапазоне для противоопухолевой терапии, в том числе потенцируя действие стандартных химиопрепаратов за счет снижения внеклеточной кислотности.

Introduction

Introduction. Cutaneous melanoma is a challenge to treat due to rapid progression of disease and acquired resistance to therapy. Autophagy and the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) are closely interrelated and play a key role in tumor progression. Targeted co-inhibition of MEK and mTOR kinases is a potential target for melanoma therapy by downregulatoin of the EMT.

Objective

Objective: to study the effect of MEK and mTOR co-inhibition on cell viability, ability to form 3D-spheroids and migratory capacity of melanoma cell lines, and correlation of these changes with EMTand autophagy-related markers.

Material and Methods

Material and Methods. Melanoma cell lines Mel Z and Mel MTP were derived from patients, who were treated at the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology. The antiproliferative effect of binimetinib and/or rapamycin was studied by the MTT -test. 3D spheroids were formed using RGD peptides. Cell migration and invasion were assessed by a Boyden chamber migration assay. The expression levels of autophagy and EMT markers were investigated by immunocytochemistry or immunoblotting.

Results

Results. Rapamycin increased cytotoxicity of binimetinib in both 2D and 3D melanoma cell line cultures. At the same time, binimetinib and rapamycin reduced invasion, but not migration capacity of melanoma cells in vitro. The effectiveness of the combination was associated with a decrease in the EMT markers (N-cadherin and β-catenin) and autophagy markers (Beclin 1, p62/SQST M1 and LC3BII ) in melanoma cells.

Conclusion

Conclusion. Inactivation of autophagy and EMT leads to overcoming the resistance to current anti-melanoma therapy and can be considered as a promising target for the treatment of melanoma.

оксид алюминияоксид магниямикроокружение опухолевых клетоккислотность микроокруженияпротивоопухолевая активностьmelanoma. autophagyepithelial-to-mesenchymal transition3D spheroidsexperimental therapyРабота выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013–2020 гг., направление III.23The study was carried out withing the framework of the Program of Basic Scientific Research of the State Academies of Sciences for 2013–20, III.23ReferencesLee H., Lytton-Jean A.K.R., Chen Y., Love K.T., Park A.I., Karagiannis E.D., Sehgal A., Querbes W., Zurenko C.S., Jayaraman M., Peng C.G., Charisse K., Borodovsky A., Manoharan M., Donahoe J.S.,Truelove J., Nahrendorf M., Langer R., Anderson D.G. Molecularly self-assembled nucleic acid nanoparticles for targeted in vivo siRNA delivery. Nat Nanotechnol. 2012 Jun 3; 7(6): 389–93. doi: 10.1038/nnano.2012.73.Lee H., Lytton-Jean A.K.R., Chen Y., Love K.T., Park A.I., Karagiannis E.D., Sehgal A., Querbes W., Zurenko C.S., Jayaraman M., Peng C.G., Charisse K., Borodovsky A., Manoharan M., Donahoe J.S.,Truelove J., Nahrendorf M., Langer R., Anderson D.G. Molecularly self-assembled nucleic acid nanoparticles for targeted in vivo siRNA delivery. Nat Nanotechnol. 2012 Jun 3; 7(6): 389–93. doi: 10.1038/nnano.2012.73.Mikhaylov G., Klimpel D., Schaschke N., Mikac U., Vizovisek M., Fonovic M., Turk V., Turk B., Vasiljeva O. Selective targeting of tumor and stromal cells by a nanocarrier system displaying lipidated cathepsin B inhibitor. Angew Chem Int Ed Engl. 2014 Sep 15; 53(38): 1007781. doi: 10.1002/anie.201402305.Mikhaylov G., Klimpel D., Schaschke N., Mikac U., Vizovisek M., Fonovic M., Turk V., Turk B., Vasiljeva O. Selective targeting of tumor and stromal cells by a nanocarrier system displaying lipidated cathepsin B inhibitor. Angew Chem Int Ed Engl. 2014 Sep 15; 53(38): 1007781. doi: 10.1002/anie.201402305.Mikhaylov G., Mikac U., Magaeva A.A., Itin V.I., Naiden E.P., Psakhye I., Babes L., Reinheckel T., Peters C., Zeiser R., Bogyo M., Turk V., Psakhye S.G., Turk B., Vasiljeva O. Ferri-liposomes as an MRI-visible drug-delivery system for targeting tumours and their microenvironment Nat Nanotechnol. 2011 Aug 7; 6(9): 594–602. doi: 10.1038/nnano.2011.112.Mikhaylov G., Mikac U., Magaeva A.A., Itin V.I., Naiden E.P., Psakhye I., Babes L., Reinheckel T., Peters C., Zeiser R., Bogyo M., Turk V., Psakhye S.G., Turk B., Vasiljeva O. Ferri-liposomes as an MRI-visible drug-delivery system for targeting tumours and their microenvironment Nat Nanotechnol. 2011 Aug 7; 6(9): 594–602. doi: 10.1038/nnano.2011.112.Peer D., Karp J.M., Hong S., Farokhzad O.C., Margalit R., Langer R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat Nanotechnol. 2007 Dec; 2(12): 751–60. doi: 10.1038/nnano.2007.387.Peer D., Karp J.M., Hong S., Farokhzad O.C., Margalit R., Langer R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat Nanotechnol. 2007 Dec; 2(12): 751–60. doi: 10.1038/nnano.2007.387.Shu Y., Shu D., Haque F., Guo P. Fabrication of pRNA nanoparticles to deliver therapeutic RNAs and bioactive compounds into tumor cells. Nat Protoc. 2013 Sep; 8(9): 1635–59. doi: 10.1038/nprot.2013.097.Shu Y., Shu D., Haque F., Guo P. Fabrication of pRNA nanoparticles to deliver therapeutic RNAs and bioactive compounds into tumor cells. Nat Protoc. 2013 Sep; 8(9): 1635–59. doi: 10.1038/nprot.2013.097.Hauert S., Bhatia S.N. Mechanisms of cooperation in cancer nanomedicine: towards systems nanotechnology. Trends Biotechnol. 2014 Sep; 32(9): 448–55. doi: 10.1016/j.tibtech.2014.06.010.Hauert S., Bhatia S.N. Mechanisms of cooperation in cancer nanomedicine: towards systems nanotechnology. Trends Biotechnol. 2014 Sep; 32(9): 448–55. doi: 10.1016/j.tibtech.2014.06.010.Jo D.H., Kim J.H., Lee T.G. Size, surface charge, and shape determine therapeutic effects of nanoparticles on brain and retinal diseases. Nanomedicine. 2015 Oct; 11(7): 1603–11. doi: 10.1016/j.nano.2015.04.015.Jo D.H., Kim J.H., Lee T.G. Size, surface charge, and shape determine therapeutic effects of nanoparticles on brain and retinal diseases. Nanomedicine. 2015 Oct; 11(7): 1603–11. doi: 10.1016/j.nano.2015.04.015.Petros R.A., DeSimone J.M. Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug; 9(8): 615–27. doi: 10.1038/nrd2591.Petros R.A., DeSimone J.M. Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug; 9(8): 615–27. doi: 10.1038/nrd2591.Schroeder A., Heller D.A., Winslow M.M., Dahlman J.E., Pratt G.W., Langer R., Jacks T., Anderson D.G. Treating metastatic cancer with nanotechnology. Nat Rev Cancer. 2011 Dec 23; 12(1): 39–50. doi: 10.1038/nrc3180.Schroeder A., Heller D.A., Winslow M.M., Dahlman J.E., Pratt G.W., Langer R., Jacks T., Anderson D.G. Treating metastatic cancer with nanotechnology. Nat Rev Cancer. 2011 Dec 23; 12(1): 39–50. doi: 10.1038/nrc3180.Gao W., Chan J.M., Farokhzad O.C. pH-responsive nanoparticles for drug delivery. Mol Pharm. 2010 Dec 6; 7(6): 1913–20. doi: 10.1021/mp100253e.Gao W., Chan J.M., Farokhzad O.C. pH-responsive nanoparticles for drug delivery. Mol Pharm. 2010 Dec 6; 7(6): 1913–20. doi: 10.1021/mp100253e.Lee E.S., Na K., Bae Y.H. Super pH-sensitive multifunctional polymeric micelle. Nano letters. 2005 Feb; 5(2): 325–329. doi: 10.1021/nl0479987.Lee E.S., Na K., Bae Y.H. Super pH-sensitive multifunctional polymeric micelle. Nano letters. 2005 Feb; 5(2): 325–329. doi: 10.1021/nl0479987.Chen D., Liu W., Shen Y., Mu H., Zhang Y., Liang R., Wang A., Sun K., Fu F. Effects of a novel pH-sensitive liposome with cleavable esterase-catalyzed and pH-responsive double smart mPEG lipid derivative on ABC phenomenon. Int J Nanomedicine. 2011; 6: 2053–61. doi: 10.2147/IJN.S24344.Chen D., Liu W., Shen Y., Mu H., Zhang Y., Liang R., Wang A., Sun K., Fu F. Effects of a novel pH-sensitive liposome with cleavable esterase-catalyzed and pH-responsive double smart mPEG lipid derivative on ABC phenomenon. Int J Nanomedicine. 2011; 6: 2053–61. doi: 10.2147/IJN.S24344.Burger J.A., Ghia P., Rosenwald A., Caligaris-Cappio F. The microenvironment in mature B-cell malignancies: a target for new treatment strategies. Blood. 2009 Oct 15; 114(16): 3367–75. doi: 10.1182/blood-2009-06-225326.Burger J.A., Ghia P., Rosenwald A., Caligaris-Cappio F. The microenvironment in mature B-cell malignancies: a target for new treatment strategies. Blood. 2009 Oct 15; 114(16): 3367–75. doi: 10.1182/blood-2009-06-225326.Burger J.A. Targeting the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia is changing the therapeutic landscape. Curr Opin Oncol. 2012 Nov; 24(6): 643–9. doi: 10.1097/CCO.0b013e3283589950.Burger J.A. Targeting the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia is changing the therapeutic landscape. Curr Opin Oncol. 2012 Nov; 24(6): 643–9. doi: 10.1097/CCO.0b013e3283589950.Danhier F., Feron O., Preat V. To exploit the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J Control Release. 2010 Dec 1; 148(2): 135–46. doi: 10.1016/j.jconrel.2010.08.027.Danhier F., Feron O., Preat V. To exploit the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J Control Release. 2010 Dec 1; 148(2): 135–46. doi: 10.1016/j.jconrel.2010.08.027.Puvvada N., Rajput S., Kumar B.N.P., Sarkar S., Konar S., Brunt K.R., Rao R.R., Mazumdar A., Das S.K., Basu R., Fisher P.B., Mandal M., Pathak A. Novel ZnO hollow-nanocarriers containing paclitaxel targeting folate-receptors in a malignant pH-microenvironment for effective monitoring and promoting breast tumor regression. Sci Rep. 2015 Jul 6; 5: 11760. doi: 10.1038/srep11760.Puvvada N., Rajput S., Kumar B.N.P., Sarkar S., Konar S., Brunt K.R., Rao R.R., Mazumdar A., Das S.K., Basu R., Fisher P.B., Mandal M., Pathak A. Novel ZnO hollow-nanocarriers containing paclitaxel targeting folate-receptors in a malignant pH-microenvironment for effective monitoring and promoting breast tumor regression. Sci Rep. 2015 Jul 6; 5: 11760. doi: 10.1038/srep11760.Robey I.F., Baggett B.K., Kirkpatrick N.D., Roe D.J., Dosescu J., Sloane B.F., Hashim A.I., Morse D.L., Raghunand N., Gatenby R.A., Gillies R.J. Bicarbonate Increases Tumor pH and Inhibits Spontaneous Metastases. Cancer Res. 2009 Mar 15; 69(6): 2260–8. doi: 10.1158/00085472.CAN-07-5575.Robey I.F., Baggett B.K., Kirkpatrick N.D., Roe D.J., Dosescu J., Sloane B.F., Hashim A.I., Morse D.L., Raghunand N., Gatenby R.A., Gillies R.J. Bicarbonate Increases Tumor pH and Inhibits Spontaneous Metastases. Cancer Res. 2009 Mar 15; 69(6): 2260–8. doi: 10.1158/00085472.CAN-07-5575.Prescott D.M., Charles H.C., Poulson J.M., Page R.L., Thrall D.E., Vujaskovic Z., Dewhirst M.W. The relationship between intracellular and extracellular pH in spontaneous canine tumors. Clin Cancer Res. 2000 Jun; 6(6): 2501–5.Prescott D.M., Charles H.C., Poulson J.M., Page R.L., Thrall D.E., Vujaskovic Z., Dewhirst M.W. The relationship between intracellular and extracellular pH in spontaneous canine tumors. Clin Cancer Res. 2000 Jun; 6(6): 2501–5.Cardone R.A., Casavola V., Reshkin S.J. The role of disturbed pH dynamics and the Na+/H+ exchanger in metastasis. Nature reviews cancer. 2005 Oct; 5(10): 786–795. doi: 10.1038/nrc1713.Cardone R.A., Casavola V., Reshkin S.J. The role of disturbed pH dynamics and the Na+/H+ exchanger in metastasis. Nature reviews cancer. 2005 Oct; 5(10): 786–795. doi: 10.1038/nrc1713.Kozin S.V., Shkarin P., Gerweck L.E. The cell transmembrane pH gradient in tumors enhances cytotoxicity of specific weak acid chemotherapeutics. Cancer research. 2001 Jun; 61(12): 4740–4743.Kozin S.V., Shkarin P., Gerweck L.E. The cell transmembrane pH gradient in tumors enhances cytotoxicity of specific weak acid chemotherapeutics. Cancer research. 2001 Jun; 61(12): 4740–4743.Raghunand N., Gatenby R.A., Gillies R.J. Microenvironmental and cellular consequences of altered blood flow in tumours. Br J Radiol. 2003; 76 Spec No 1: S11–22. doi: 10.1259/bjr/12913493.Raghunand N., Gatenby R.A., Gillies R.J. Microenvironmental and cellular consequences of altered blood flow in tumours. Br J Radiol. 2003; 76 Spec No 1: S11–22. doi: 10.1259/bjr/12913493.Barringer E.A., Bowen H.K. Formation, Packing, and Sintering of Monodisperse TiO2 Powders. Journal of the American Ceramic Society. 1982 Dec; 165(12): 199–201.Barringer E.A., Bowen H.K. Formation, Packing, and Sintering of Monodisperse TiO2 Powders. Journal of the American Ceramic Society. 1982 Dec; 165(12): 199–201.Uchiyama K., Ogihara T., Ikemoto T., Mizutani N., Kato M. Preparation of monodispersed Y-doped ZrO 2 powders. Journal of materials science. 1987 Dec; 22(12): 4343–4347.Uchiyama K., Ogihara T., Ikemoto T., Mizutani N., Kato M. Preparation of monodispersed Y-doped ZrO 2 powders. Journal of materials science. 1987 Dec; 22(12): 4343–4347.Salmon R., Matijević E. Preparation of colloidal magnesiumaluminumsilicates by hydrolysis of a mixed alkoxide. Ceramics International. 1990 Apr; 16(3): 157–163.Salmon R., Matijević E. Preparation of colloidal magnesiumaluminumsilicates by hydrolysis of a mixed alkoxide. Ceramics International. 1990 Apr; 16(3): 157–163.Zhang S., Li J, Lykotrafitis G., Bao G., Suresh S. Size-Dependent Endocytosis of Nanoparticles. Adv. Mater. 2009 Jul; 21: 419–424.Zhang S., Li J, Lykotrafitis G., Bao G., Suresh S. Size-Dependent Endocytosis of Nanoparticles. Adv. Mater. 2009 Jul; 21: 419–424.Jiang W., Kim B.Y., Rutka J.T., Chan W.C. Nanoparticle-mediated cellular response is size-dependent. Nature nanotechnology. 2008 Mar; 3: 145–150.Jiang W., Kim B.Y., Rutka J.T., Chan W.C. Nanoparticle-mediated cellular response is size-dependent. Nature nanotechnology. 2008 Mar; 3: 145–150.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.