oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2019-18-5-54-60oncotomsk-1188Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESИЗУЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЛОМУСТИНА ПРИ ПЕРЕВИВАЕМОМ HER2-ПОЛОЖИТЕЛЬНОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МЫШЕЙ ЛИНИИ FVB/N, ТРАНСГЕННЫХ ПО HER2STUDY OF THE EFFECT OF LOMUSTIN ON HER2-POSITIVE BREAST CANCER IN FVB/N HER-2 TRANSGENIC MICEСтуковА. Н.StukovA. N.

Стуков Александр Николаевич, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, отдел инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 4652-8674

Author ID (Scopus): 7004016508

Alexander N. Stukov, MD, DSc, Senior Researcher, Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 7004016508

stukov2008@yandex.ruВершининаС. Ф.VershininaS. F.

Вершинина София Фатхутдиновна, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70

AuthorID (РИНЦ): 287723

Author ID (Scopus): 7004111804

 

Sofia F. Vershinina, DSc, Leading Researcher

70, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 7004111804

https://orcid.org/0000-0003-2759-4817КозявинН. А.KoziavinN. A.

Козявин Никита Александрович, врач

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

 

Nikita A. Koziavin, MD, Physician

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

 

СемиглазоваТ. Ю.SemiglazovaT. Yu.

Семиглазова Татьяна Юрьевна, доктор медицинских наук, заведующая отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 9773-3759

Author ID (Scopus): 8562948700

Tatiana Yu. Semiglazova, MD, DSc, Head of Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 8562948700

ФилатоваЛ. В.FilatovaL. V.

Филатова Лариса Валентиновна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 2564-9233

Author ID (Scopus): 18334377100

Larisa V. Filatova, MD, DSc, Leading Researcher, Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 18334377100

ЛатиповаД. Х.LatipovaD. Kh.

Латипова Дилором Хамидовна, кандидат медицинских наук, врач

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 5124-5881

Author ID (Scopus): 50961448800

Dilorom Kh. Latipova, MD, PhD

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 50961448800

ИванцовА. О.IvantsovA. O.

Иванцов Александр Олегович, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 8347-0332

Author ID (Scopus): 26025936100

Alexander O. Ivantsov, MD, PhD, Leading Researcher

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 26025936100

БеспаловВ. Г.BespalovV. G.

Беспалов Владимир Григорьевич, доктор медицинских наук, заведующий научной лабораторией химиопрофилактики рака и онкофармакологии

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 1920-1515

Author ID (Scopus): 56921601600

Vladimir G. Bespalov, MD, DSc, Head of Laboratory for Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 56921601600

СемёновА. Л.SemenovA. L.

Семёнов Александр Леонидович, научный сотрудник, научная лаборатория химиопрофилактики рака и онкофармакологии

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 4301-8679

Author ID (Scopus): 16307589600

Alexander L. Semenov, Researcher, Laboratory for Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 16307589600

БеляеваО. А.BelyaevaO. A.

Беляева Олеся Александровна, кандидат биологических наук, научный сотрудник

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 1941-4372

Author ID (Scopus): 54993582100

Olesya A. Belyaeva, PhD

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 54993582100

КирееваГ. С.KireevaG. S.

Киреева Галина Сергеевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, научная лаборатория канцерогенеза и старения

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 5643-6973

Author ID (Scopus): 56184283000

Galina S. Kireeva, PhD, Senior Researcher, Laboratory for Carcinogenesis and Aging

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

SPIN-код: 5643-6973

Author ID (Scopus): 56184283000

АлександровВ. А.AlexandrovV. A.

Александров Валерий Анатольевич, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, научная лаборатория химиопрофилактики рака и онкофармакологии

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

AuthorID (РИНЦ): 80753

Author ID (Scopus): 7006723656

Valery A. Alexandrov, MD, DSc, Leading Researcher, Laboratory for Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 7006723656

ТочильниковГ. В.TochilnikovG. V.

Точильников Григорий Викторович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, научная лаборатория химиопрофилактики рака и онкофармакологии

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 4366-6930

Author ID (Scopus): 57194493773

Grigoriy V. Tochilnikov, MD, PhD, Senior Researcher, Laboratory for Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 57194493773

ВасильеваИ. Н.VasilyevaI. N.

Васильева Ирина Николаевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, научная лаборатория химиопрофилактики рака и онкофармакологии

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 3414-1740

Author ID (Scopus): 7003273722

Irina N. Vasilyeva, PhD, Senior Researcher, Laboratory for Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 7003273722

МайдинМ. А.MaydinM. A.

Майдин Михаил Александрович, научный сотрудник, научная лаборатория канцерогенеза и старения

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 6211-0035

Author ID (Scopus): 56184141100

Mikhail A. Maydin, Researcher, Laboratory for Carcinogenesis and Aging

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 56184141100

https://orcid.org/0000-0002-4755-9317ТындыкМ. Л.TyndykM. L.

Тындык Маргарита Леонидовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, научная лаборатория канцерогенеза и старения

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 6349-0014

Author ID (Scopus): 6602634277

Margarita L. Tyndyk, PhD, Senior Researcher, Laboratory for Carcinogenesis and Aging

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 6602634277

КругловС. С.KruglovS. S.

Круглов Степан Сергеевич, научный сотрудник, научная лаборатория канцерогенеза и старения

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

 

Stepan S. Kruglov, Researcher, Laboratory for Carcinogenesis and Aging

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

 

ЯнусГ. А.YanusG. A.

Янус Григорий Аркадьевич, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, научная лаборатория молекулярной онкологии, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68,

г. Санкт-Петербург, 194100, ул. Литовская, 2

SPIN-код: 7502-5907

Author ID (Scopus): 36011349100

Grigory A. Yanus, MD, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg,

2, Litovskaya Street, 194100, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 36011349100

https://orcid.org/0000-0003-3589-5871ЮроваМ. Н.YurovaV. N.

Юрова Мария Николаевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, научная лаборатория канцерогенеза и старения

г. Санкт-Петербург, 197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

SPIN-код: 3497-5175

Author ID (Scopus): 6602814066

Maria N. Yurova, PhD, Senior Researcher, Laboratory for Carcinogenesis and Aging

68, Leningradskaya Street, Pos. Pesochny, 197758, St. Petersburg

Author ID (Scopus): 6602814066

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава РоссииРоссияA.M. Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; St. Petersburg State Pediatric Medical University, the Ministry of Healthcare of Russian FederationRussian Federation2019311020191855460Copyright © Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Козявин Н.А., Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.В., Латипова Д.Х., Иванцов А.О., Беспалов В.Г., Семёнов А.Л., Беляева О.А., Киреева Г.С., Александров В.А., Точильников Г.В., Васильева И.Н., Майдин М.А., Тындык М.Л., Круглов С.С., Янус Г.А., Юрова М.Н., 20192019Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Козявин Н.А., Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.В., Латипова Д.Х., Иванцов А.О., Беспалов В.Г., Семёнов А.Л., Беляева О.А., Киреева Г.С., Александров В.А., Точильников Г.В., Васильева И.Н., Майдин М.А., Тындык М.Л., Круглов С.С., Янус Г.А., Юрова М.Н.Stukov A.N., Vershinina S.F., Koziavin N.A., Semiglazova T.Y., Filatova L.V., Latipova D.K., Ivantsov A.O., Bespalov V.G., Semenov A.L., Belyaeva O.A., Kireeva G.S., Alexandrov V.A., Tochilnikov G.V., Vasilyeva I.N., Maydin M.A., Tyndyk M.L., Kruglov S.S., Yanus G.A., Yurova V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1188

В связи с высоким риском метастазирования HER2-положительного рака молочной железы в головной мозг целесообразно изучение активности при HER2-положительных опухолях препаратов, используемых в терапии опухолевого поражения головного мозга, в частности ломустина. У мышей линии FVB/N, трансгенной по гену рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2), с трансплантированным внутримышечно сингенным HER2-положительным раком молочной железы (РМЖ HER2+) однократное пероральное введение ломустина в дозе 50 мг/кг вызвало значительное торможение роста опухоли (ТРО=96 %; p<0,0001). О высокой активности ломустина при этой опухоли свидетельствовал и индекс роста опухоли (ИРО), выражающий процентное соотношение между площадью под кинетической кривой роста опухоли в исследуемой и контрольной группах и составивший 33 % (p<0,001). В то же время на перевитой внутримышечно опухоли Эрлиха эффект ломустина был незначительным (ТРО<39 %, ИРО=68 %). Ломустин при однократном пероральном введении в дозе 50 мг/кг через 24 ч после интракраниальной трансплантации РМЖ HER2+ мышам FVB/N увеличил медиану продолжительности их жизни до 30 дней по сравнению с 21 днем в контроле (р<0,001). Высокий терапевтический эффект ломустина при HER2-положительном раке молочной железы у мышей, вероятно, объясняется биологическими особенностями этой опухоли и позволяет считать целесообразным клиническое изучение ломустина при HER2-положительных новообразованиях.

Because of the high risk of brain metastases from HER2-positive breast cancer, the study of the anticancer activity of drugs used to treat brain tumors, in particular lomustine, is of great importance. In the FVB/N Her-2 transgenic mice bearing HER2-positive breast cancer (BC HER2+), a single oral administration of lomustine at a dose of 50 mg/kg resulted in a significant tumor growth inhibition (up to 96 %, p<0.0001). The tumor growth index (TGI) expressed as a ratio between the areas under the kinetic curves of tumor growth in the study and control groups and amounted to 33 % (p<0.001) indicated the high activity of lomustine. However, the effect of lomustine on intramuscularly transplanted Ehrlich tumor was insignificant (tumor growth inhibition and tumor growth index were <39 % and 68 %, respectively). Lomustine administered orally at a single dose of 50 mg/kg 24 hours after intracranial transplantation of BC HER2+ increased the median survival time up to 30 days in FVB/N mice compared to 21 days in the control group mice (p<0.001). The high therapeutic effect of lomustine in HER2-positive breast cancer mice is likely can be explained by the biological characteristics of this tumor; therefore clinical trials of lomustine for HER2-positive tumors are needed.

HER2-положительный рак молочной железытрансгенные по гену HER2 мыши линии FVB/Nинтракраниальная опухольломустининдекс роста опухолиHER2-positive breast cancerHER2 transgenic FVB/N micelomustineintracranial tumortumor growth indexРабота поддержана грантом Российского научного фонда, проект № 17-75-30027This study was supported by a grant from the Russian Science Foundation, project No. 17-75-30027ReferencesTan M., Yu D. Molecular mechanisms of erbB2-mediated breast cancer chemoresistance. Adv Exp Med Biol. 2007; 608: 119–129. doi: 10.1007/978-0-387-74039-3_9.Tan M., Yu D. Molecular mechanisms of erbB2-mediated breast cancer chemoresistance. Adv Exp Med Biol. 2007; 608: 119–129. doi: 10.1007/978-0-387-74039-3_9.Трякин А.А. Таргетная терапия колоректального рака, рака желудка и поджелудочной железы. Практическая онкология. 2010; 11(3): 143–150.Tryakin A.A. Target therapy of colorectal cancer, gastric cancer and pancreas. Practical Oncology. 2010; 11(3): 143–150. (in Russian).Santin A.D., Bellone S., Roman J.J., McKenney J.K., Pecorelli S. Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu. Int J Gynaecol Obstet. 2008 Aug; 102(2): 128–31. doi: 10.1016/j.ijgo.2008.04.008.Santin A.D., Bellone S., Roman J.J., McKenney J.K., Pecorelli S. Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu. Int J Gynaecol Obstet. 2008 Aug; 102(2): 128–31. doi: 10.1016/j.ijgo.2008.04.008.Pestalozzi B.C., Holmes E., de Azambuja E., Metzger-Filho O., Hogge L., Scullion M., Láng I., Wardley A., Lichinitser M., Sanchez R.I., Müller V., Dodwell D., Gelber R.D., Piccart-Gebhart M.J., Cameron D. CNS relapses in patients with HER2-positive early breast cancer who have and have not received adjuvant trastuzumab: a retrospective substudy of the HERA trial (BIG 1-01). Lancet Oncol. 2013 Mar; 14(3): 244–8. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70017-2.Pestalozzi B.C., Holmes E., de Azambuja E., Metzger-Filho O., Hogge L., Scullion M., Láng I., Wardley A., Lichinitser M., Sanchez R.I., Müller V., Dodwell D., Gelber R.D., Piccart-Gebhart M.J., Cameron D. CNS relapses in patients with HER2-positive early breast cancer who have and have not received adjuvant trastuzumab: a retrospective substudy of the HERA trial (BIG 1-01). Lancet Oncol. 2013 Mar; 14(3): 244–8. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70017-2.Barnholtz-Sloan J.S., Sloan A.E., Davis F.G., Vigneau F.D., Lai P., Sawaya R.E. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol. 2004; 22(14): 2865–2872. doi: 10.1200/JCO.2004.12.149.Barnholtz-Sloan J.S., Sloan A.E., Davis F.G., Vigneau F.D., Lai P., Sawaya R.E. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol. 2004; 22(14): 2865–2872. doi: 10.1200/JCO.2004.12.149.Krop I.E., Lin N.U., Blackwell K., Guardino E., Huober J., Lu M., Miles D., Samant M., Welslau M., Diéras V. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015 Jan; 26(1): 113–9. doi: 10.1093/annonc/mdu486.Krop I.E., Lin N.U., Blackwell K., Guardino E., Huober J., Lu M., Miles D., Samant M., Welslau M., Diéras V. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015 Jan; 26(1): 113–9. doi: 10.1093/annonc/mdu486.Тындык М.Л., Попович И.Г., Аникин И.В., Егормин П.А., Юрова М.Н., Забежинский М.А., Анисимов В.Н. Влияние препарата SSH&H на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у трансгенных мышей HER2/neu. Вопросы онкологии. 2012; 58 (2): 243– 247..Tyndyk M.L., Popovich I.G., Anikin I.V., Egormin P.A., Yurova M.N., Zabezhinsky M.A., Anisimov V.N. SSH&H influence on the lifespan and spontaneous cancer development in transgenic mice with HER-2/neu mutation. Problems in Oncology. 2012; 58 (2): 243–247. (in Russian).Panchenko A.V., Popovich I.G., Trashkov A.P., Egormin P.A., Yurova M.N., Tyndyk M.L., Gubareva E.A., Artyukin I.N., Vasiliev A.G., Khaitsev N.V., Zabezhinski M.A., Anisimov V.N. Biomarkers of aging, life span and spontaneous carcinogenesis in the wild type and HER-2 transgenic FVB/N female mice. Biogerontology. 2016 Apr; 17(2): 317–24. doi: 10.1007/s10522-015-9611-y.Panchenko A.V., Popovich I.G., Trashkov A.P., Egormin P.A., Yurova M.N., Tyndyk M.L., Gubareva E.A., Artyukin I.N., Vasiliev A.G., Khaitsev N.V., Zabezhinski M.A., Anisimov V.N. Biomarkers of aging, life span and spontaneous carcinogenesis in the wild type and HER-2 transgenic FVB/N female mice. Biogerontology. 2016 Apr; 17(2): 317–24. doi: 10.1007/s10522-015-9611-y.Стуков А.Н., Филатова Л.В., Латипова Д.Х., Беспалов В.Г., Беляева О.А., Киреева Г.С., Васильева И.Н., Александров В.А., Майдин М.А., Семенов А.Л., Вершинина С.Ф., Маркочев А.Б., Абдулоева Н.Х., Чубенко В.А., Семиглазова Т.Ю. Терапевтическая активность гемцитабина при интракраниальных опухолях. Вопросы онкологии. 2015; 61(2): 274–279.Stukov A.N., Filatova L.V., Latipova D.Kh., Bespalov V.G., Belyaeva O.A., Kireeva G.S., Vasilieva I.N., Alexandrov V.A., Maidin M.A., Semenov A.L., Vershinina S.F., Markochev A.B., Abduloeva N.Kh., Chubenko V.A., Semiglazova T.Yu. Therapeutic activity of gemcitabine in intracranial tumors. Problems in Oncology. 2015; 61(2): 274–279. (in Russian).Стуков А.Н., Иванова М.А., Никитин А.К., Сорокин Г.М., Коньков С.А. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности противоопухолевой терапии в эксперименте. Вопросы онкологии. 2001; 47(5): 616–618.Stukov A.N., Ivanova M.A., Nikitin A.K., Sorokin G.M., Kon’kov S.A. Tumor growth index as an integral criterion for the effectiveness of antitumor therapy in an experiment. Problems in Oncology. 2001; 47(5): 616–618. (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.