oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2020-19-1-31-39oncotomsk-1319Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESРАК ТОЛСТОЙ КИШКИ С МИКРОСАТЕЛЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТЬЮ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ: РОЛЬ ИММУНОДЕФИЦИТА И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИMICROSATELLITE-UNSTABLE COLORECTAL CANCER IN ELDERLY PATIENTS: CLINICAL FEATURES AND THE ROLE OF IMMUNODEFICIENCYhttps://orcid.org/0000-0002-5110-047XПашковД. В.PashkovD. V.

кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением; ассистент кафедры госпитальной хирургии

SPIN‑код: 5285‑6801 ResearcherID (WOS): N‑6822‑2016. Author ID (Scopus): 57200752900 Россия, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, 197758, ул. К. Маркса, 43

Россия, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

MD, PhD, Head of Surgery Department; assistant of the Surgery Department

Researcher ID (WOS): N‑6822‑2016. Author ID (Scopus): 57200752900

43, K. Marksa str., Pesochny, 197758, St.-Petersburg, Russia

6, Akademika Lebedeva str., 194044, St-Petersburg, Russia

ku46spb@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6504-8636ВенинаА. Р.VeninaA. R.

68, Leningradskaya str., Pesochny, 197758, St.-Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0001-6279-2312ИванцовА. О.IvantsovA. O.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научной лаборатории морфологии опухолей

ResearcherID (WOS): Q‑9953‑2016. Author ID (Scopus): 26025936100 Россия, пос. Песочный, 197758, ул. Ленинградская, 68

MD, PhD, research fellow, Laboratory of Tumor Morphology

Researcher ID (WOS): Q‑9953‑2016. Author ID (Scopus): 26025936100

68, Leningradskaya str., Pesochny, 197758, St.-Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0002-9844-4536ЯнусГ. А.YanusG. A.

68, Leningradskaya str., Pesochny, 197758, St.-Petersburg, Russia

РаскинГ. А.RaskinG. A.

доктор медицинских наук, руководитель отдела патологической анатомии Россия, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, 197758, ул. К. Маркса, 43

Россия, пос. Песочный, 197758, ул. Ленинградская, 70

43, K. Marksa str., Pesochny, 197758, St.-Petersburg, Russia

 

70, Leningradskaya str., Pesochny, 197758, St.-Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4529-7891ИмянитовЕ. Н.ImyanitovE. N.

доктор медицинских наук, профессор, член‑корреспондент Российской академии наук, заведующий научным отделом биологии опухолевого роста; руководитель кафедры медицинской генетики  Россия, пос. Песочный, 197758, ул. Ленинградская, 68

Россия, г. Санкт-Петербург, 194100, ул. Литовская, 2

MD, PhD, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Scientific Department of Tumor Growth Biology

68, Leningradskaya str., Pesochny, 197758, St.-Petersburg, Russia

2, Litovskaya str., 194100, St.-Petersburg, Russia

КубринаС. Е.KubrinaS. E.

7-9, Universitetskaya emb., 199034, St.-Petersburg, Russia

МикушинаА. Д.MikushinaA. D.

68, Leningradskaya str., Pesochny, 197758, St.-Petersburg, Russia

МанихасГ. М.ManikhasG. M.

6-8, L. Tolstoy str., 197022, St.-Petersburg, Russia

ПономареваЕ. В.PonomarevaE. V.

65, Veteranov pr., 198255, St.-Petersburg, Russia

ДзидзаваИ. И.DzidzavaI. I.

доктор медицинских наук, заведующий кафедрой госпитальной хирургии

Researcher ID (WOS): Q‑1992‑2016. Author ID (Scopus): 8901380100 Россия, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

MD, PhD, Head of Surgery Department

Researcher ID (WOS): Q‑1992‑2016. Author ID (Scopus): 8901380100

6, Akademika Lebedeva str., 194044, St-Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0001-5454-5186ИевлеваА. Г.IyevlevaA. G.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научной лаборатории молекулярной онкологии

Researcher ID (WOS): P‑8305‑2016. Author ID (Scopus): 6506417697 Россия, пос. Песочный, 197758, ул. Ленинградская, 68

Россия, г. Санкт-Петербург, 194100, ул. Литовская, 2

MD, PhD, Research Fellow, Laboratory of Molecular Oncology

Researcher ID (WOS): P‑8305‑2016. Author ID (Scopus): 6506417697

68, Leningradskaya str., Pesochny, 197758, St.-Petersburg, Russia

2, Litovskaya str., 194100, St.-Petersburg, Russia

ООО «Лечебно-диагностический центр Медицинский институт им. Березина Сергея», ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФРоссияMedical Institute N. A. Berezin Sergey, S.M. Kirov’s Military Medical AcademyRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of OncologyRussian FederationООО «Лечебно-диагностический центр Медицинский институт им. Березина Сергея», ФГБУ «РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова» Минздрава РоссииРоссияMedical Institute N. A. Berezin Sergey, A.M. Granov Russian Research Center of Radiology and Surgical TechnologiesRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Saint-Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияSaint-Petersburg State UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияSaint-Petersburg Pavlov State Medical UniversityRussian FederationСПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»РоссияSaint-Petersburg City Clinical Oncology CentreRussian FederationФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ,РоссияS.M. Kirov’s Military Medical AcademyRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Saint-Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian Federation2020290220201913139Copyright © Пашков Д.В., Венина А.Р., Иванцов А.О., Янус Г.А., Раскин Г.А., Имянитов Е.Н., Кубрина С.Е., Микушина А.Д., Манихас Г.М., Пономарева Е.В., Дзидзава И.И., Иевлева А.Г., 20202020Пашков Д.В., Венина А.Р., Иванцов А.О., Янус Г.А., Раскин Г.А., Имянитов Е.Н., Кубрина С.Е., Микушина А.Д., Манихас Г.М., Пономарева Е.В., Дзидзава И.И., Иевлева А.Г.Pashkov D.V., Venina A.R., Ivantsov A.O., Yanus G.A., Raskin G.A., Imyanitov E.N., Kubrina S.E., Mikushina A.D., Manikhas G.M., Ponomareva E.V., Dzidzava I.I., Iyevleva A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1319Актуальность

Актуальность. Опухоли с феноменом микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI) представляют собой отдельную категорию рака толстой кишки (РТК). Подобные новообразования составляют до 20 % карцином этой локализации и характеризуются своеобразными молекулярными и клиническими проявлениями, в том числе высокой иммуногенностью и чувствительностью к иммунотерапии. Микросателлитная нестабильность встречается у двух разных групп пациентов – молодых больных с синдромом Линча и у пациентов старше 70 лет с ненаследственным РТК. Мы предполагаем, что развитию спорадических MSI-позитивных опухолей у пожилых пациентов может способствовать сопутствующее старению снижение иммунной защиты.

Целью исследования стало изучение различных клинико-морфологических характеристик у пожилых больных с MSI-позитивным РТК.

Материал и методы

Материал и методы. Микросателлитная нестабильность и мутация V600E в гене BRAF оценивались методами, основанными на ПЦР, в группе из 384 больных РТК старше 65 лет. Сравнительный анализ клинических и патоморфологических особенностей выполнен у 23 пациентов с MSI-позитивными опухолями и 34 больных MSI-негативным РТК.

Результаты

Результаты. В группе больных РТК с MSI-позитивным фенотипом преобладают случаи локализации рака в правой половине ободочной кишки, низкая степень дифференцировки и наличие муцинозного компонента в опухоли (p<0,0001, p=0,005 и p=0,0001 соответственно). У пациентов с MSI-позитивным РТК, содержащим мутацию BRAF, значительно чаще встречается резус-отрицательный фенотип эритроцитов (53,3 % vs 11,8 %, p=0,004). У больных с MSI-позитивными карциномами отмечено увеличение частоты лейкоцитоза (p=0,009) и лимфопении (p=0,014) в периферической крови в предоперационном периоде.

Заключение

Заключение. Повышенная частота резус-негативного фенотипа эритроцитов и изменения в формуле белой крови у пожилых больных РТК с MSI-позитивным фенотипом могут свидетельствовать о роли нарушений иммунной системы в развитии микросателлит-нестабильных карцином.

Background

Background. Tumors demonstrating the phenomenon of microsatellite instability (MSI) represent a special category of colorectal cancer (CRC). Such neoplasms account for up to 20 % of CRC and are characterized by specific molecular and clinical manifestations, including high immunogenicity and sensitivity to immunotherapy. MSI phenotype occurs in two different groups of patients: young individuals with Lynch syndrome and patients older than 70 years with non-hereditary CRC. We assume that the development of sporadic MSI-positive tumors in elderly patients may be associated with age-dependent decrease in immune defense.

The aim of the study was to investigate clinical and morphological characteristics in elderly patients with MSI-positive colorectal cancer.

Material and methods

Material and methods. MSI status and mutations in the BRAF gene were tested in a group of 384 CRC patients older than 65 years by PCR-based techniques. A comparative analysis of clinico-pathological features was further conducted in the groups of 23 MSI-positive and 34 MSI-negative CRC cases.

Results

Results. MSI-positive phenotype was associated with the proximal tumor location, low degree of differentiation and the presence of the mucinous component in the tumor (p<0.0001, p=0.005, and p=0.0001, respectively). Patients with MSI-positive CRC containing BRAF mutations showed a significant prevalence of RhD-negative erythrocyte phenotype (53.3 % vs 11.8 %, p=0.004). In patients with MSI-positive carcinomas, the increased frequency of preoperative leukocytosis (p=0.009) and lymphopenia (p=0.014) was observed.

Conclusion

Conclusion. The increased occurrence of Rh-negative erythrocyte phenotype and white blood formula changes in elderly patients with MSI-positive CRC may indicate the role of immune system disorders in the development of microsatellite-unstable carcinomas.

рак толстой кишкимикросателлитная нестабильностьмутациярезус-факторcolorectal cancermicrosatellite instabilitymutationrhesus antigenThis work was supported by the grant of the Russian Science Foundation № 17-15-01384ReferencesHatch S.B., Lightfoot H.M.Jr., Garwacki C.P., Moore D.T., Calvo B.F., Woosley J.T., Sciarrotta J., Funkhouser W.K., Farber R.A. Microsatellite instability testing in colorectal carcinoma: choice of markers affects sensitivity of detection of mismatch repair‑deficient tumors. Clin Cancer Res. 2005 Mar 15; 11(6): 2180–7.Hatch S.B., Lightfoot H.M.Jr., Garwacki C.P., Moore D.T., Calvo B.F., Woosley J.T., Sciarrotta J., Funkhouser W.K., Farber R.A. Microsatellite instability testing in colorectal carcinoma: choice of markers affects sensitivity of detection of mismatch repair‑deficient tumors. Clin Cancer Res. 2005 Mar 15; 11(6): 2180–7.Morandi L., de Biase D., Visani M., Monzoni A., Tosi A., Brulatti M., Turchetti D., Baccarini P., Tallini G., Pession A. T([20]) repeat in the 3’‑untranslated region of the MT1X gene: a marker with high sensitivity and specificity to detect microsatellite instability in colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2012 May; 27(5): 647–56. doi: 10.1007/s00384‑011‑1365‑7.Morandi L., de Biase D., Visani M., Monzoni A., Tosi A., Brulatti M., Turchetti D., Baccarini P., Tallini G., Pession A. T([20]) repeat in the 3’‑untranslated region of the MT1X gene: a marker with high sensitivity and specificity to detect microsatellite instability in colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2012 May; 27(5): 647–56. doi: 10.1007/s00384‑011‑1365‑7.Piñol V., Castells A., Andreu M., Castellví-Bel S., Alenda C., Llor X., Xicola R.M., Rodríguez-Moranta F., Payá A., Jover R., Bessa X.; Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish Gastroenterological Association. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005 Apr 27; 293(16): 1986–94. doi: 10.1001/jama.293.16.1986.Piñol V., Castells A., Andreu M., Castellví-Bel S., Alenda C., Llor X., Xicola R.M., Rodríguez-Moranta F., Payá A., Jover R., Bessa X.; Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish Gastroenterological Association. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005 Apr 27; 293(16): 1986–94. doi: 10.1001/jama.293.16.1986.Vilar E., Gruber S.B. Microsatellite instability in colorectal cancer‑ the stable evidence. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Mar; 7(3): 153–62. doi: 10.1038/nrclinonc.2009.237.Vilar E., Gruber S.B. Microsatellite instability in colorectal cancer‑ the stable evidence. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Mar; 7(3): 153–62. doi: 10.1038/nrclinonc.2009.237.Boland C.R., Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology. 2010; 138(6): 2073–2087. doi: 10.1053/j.gastro.2009.12.064.Boland C.R., Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology. 2010; 138(6): 2073–2087. doi: 10.1053/j.gastro.2009.12.064.Buecher B., Cacheux W., Rouleau E., Dieumegard B., Mitry E., Lièvre A. Role of microsatellite instability in the management of colorectal cancers. Dig Liver Dis. 2013 Jun; 45(6): 441–9. doi: 10.1016/j.dld.2012.10.006.Buecher B., Cacheux W., Rouleau E., Dieumegard B., Mitry E., Lièvre A. Role of microsatellite instability in the management of colorectal cancers. Dig Liver Dis. 2013 Jun; 45(6): 441–9. doi: 10.1016/j.dld.2012.10.006.Geiersbach K.B., Samowitz W.S. Microsatellite instability and colorectal cancer. Pathol Lab Med. 2011 Oct; 135(10): 1269–77. doi: 10.5858/arpa.2011‑0035‑RA.Geiersbach K.B., Samowitz W.S. Microsatellite instability and colorectal cancer. Pathol Lab Med. 2011 Oct; 135(10): 1269–77. doi: 10.5858/arpa.2011‑0035‑RA.Heinimann K. Toward a molecular classification of colorectal cancer: the role of microsatellite instability status. Front Oncol. 2013 Oct 31; 3: 272. doi: 10.3389/fonc.2013.00272.Heinimann K. Toward a molecular classification of colorectal cancer: the role of microsatellite instability status. Front Oncol. 2013 Oct 31; 3: 272. doi: 10.3389/fonc.2013.00272.Kane M.F., Loda M., Gaida G.M., Lipman J., Mishra R., Goldman H., Jessup J.M., Kolodner R. Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and mismatch repair‑defective human tumor cell lines. Cancer Res. 1997 Mar 1; 57(5): 808–11.Kane M.F., Loda M., Gaida G.M., Lipman J., Mishra R., Goldman H., Jessup J.M., Kolodner R. Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and mismatch repair‑defective human tumor cell lines. Cancer Res. 1997 Mar 1; 57(5): 808–11.Parsons M.T., Buchanan D.D., Thompson B., Young J.P., Spurdle A.B. Correlation of tumor BRAF mutations and MLH1 methylation with germline mismatch repair (MMR) gene mutation status: a literature review assessing utility of tumor features for MMR variant classification. J Med Genet. 2012 Mar; 49(3): 151–7. doi: 10.1136/jmedgenet‑2011‑100714.Parsons M.T., Buchanan D.D., Thompson B., Young J.P., Spurdle A.B. Correlation of tumor BRAF mutations and MLH1 methylation with germline mismatch repair (MMR) gene mutation status: a literature review assessing utility of tumor features for MMR variant classification. J Med Genet. 2012 Mar; 49(3): 151–7. doi: 10.1136/jmedgenet‑2011‑100714.Vilar E., Tabernero J. Molecular dissection of microsatellite instable colorectal cancer. Cancer Discov. 2013; 3(5): 502–11. doi: 10.1158/2159‑8290.CD‑12‑0471.Vilar E., Tabernero J. Molecular dissection of microsatellite instable colorectal cancer. Cancer Discov. 2013; 3(5): 502–11. doi: 10.1158/2159‑8290.CD‑12‑0471.Banerjea A., Bustin S.A., Dorudi S. The immunogenicity of colorectal cancers with high‑degree microsatellite instability. World J Surg Oncol. 2005 May 12; 3:26.Banerjea A., Bustin S.A., Dorudi S. The immunogenicity of colorectal cancers with high‑degree microsatellite instability. World J Surg Oncol. 2005 May 12; 3:26.Bauer K., Nelius N., Reuschenbach M., Koch M., Weitz J., Steinert G., Kopitz J., Beckhove P., Tariverdian M., von Knebel Doeberitz M., Kloor M. T cell responses against microsatellite instability‑induced frameshift peptides and influence of regulatory T cells in colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother. 2013 Jan; 62(1): 27–37. doi: 10.1007/s00262‑012‑1303‑8.Bauer K., Nelius N., Reuschenbach M., Koch M., Weitz J., Steinert G., Kopitz J., Beckhove P., Tariverdian M., von Knebel Doeberitz M., Kloor M. T cell responses against microsatellite instability‑induced frameshift peptides and influence of regulatory T cells in colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother. 2013 Jan; 62(1): 27–37. doi: 10.1007/s00262‑012‑1303‑8.Bustin S.A., Li S.R., Phillips S., Dorudi S. Expression of HLA class II in colorectal cancer: evidence for enhanced immunogenicity of microsatellite‑instability‑positive tumours. Tumour Biol. 2001 Sep‑Oct; 22(5): 294. doi: 10.1159/000050630.Bustin S.A., Li S.R., Phillips S., Dorudi S. Expression of HLA class II in colorectal cancer: evidence for enhanced immunogenicity of microsatellite‑instability‑positive tumours. Tumour Biol. 2001 Sep‑Oct; 22(5): 294. doi: 10.1159/000050630.Deschoolmeester V., Baay M., Lardon F., Pauwels P., Peeters M. Immune Cells in Colorectal Cancer: Prognostic Relevance and Role of MSI. Cancer Microenviron. 2011 Dec; 4(3): 377–92. doi: 10.1007/s12307‑011‑0068‑5.Deschoolmeester V., Baay M., Lardon F., Pauwels P., Peeters M. Immune Cells in Colorectal Cancer: Prognostic Relevance and Role of MSI. Cancer Microenviron. 2011 Dec; 4(3): 377–92. doi: 10.1007/s12307‑011‑0068‑5.Drescher K.M., Sharma P., Watson P., Gatalica Z., Thibodeau S.N., Lynch H.T. Lymphocyte recruitment into the tumor site is altered in patients with MSI‑H colon cancer. Fam Cancer. 2009; 8(3): 231–9. doi: 10.1007/s10689‑009‑9233‑0.Drescher K.M., Sharma P., Watson P., Gatalica Z., Thibodeau S.N., Lynch H.T. Lymphocyte recruitment into the tumor site is altered in patients with MSI‑H colon cancer. Fam Cancer. 2009; 8(3): 231–9. doi: 10.1007/s10689‑009‑9233‑0.Jass J.R. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology. 2007 Jan; 50(1): 113–30. doi: 10.1111/j.1365‑2559.2006.02549.x.Jass J.R. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology. 2007 Jan; 50(1): 113–30. doi: 10.1111/j.1365‑2559.2006.02549.x.Kloor M., Michel S., von Knebel Doeberitz M. Immune evasion of microsatellite unstable colorectal cancers. Int J Cancer. 2010 Sep 1; 127(5): 1001–10. doi: 10.1002/ijc.25283.Kloor M., Michel S., von Knebel Doeberitz M. Immune evasion of microsatellite unstable colorectal cancers. Int J Cancer. 2010 Sep 1; 127(5): 1001–10. doi: 10.1002/ijc.25283.Malesci A., Laghi L., Bianchi P., Delconte G., Randolph A., Torri V., Carnaghi C., Doci R., Rosati R., Montorsi M., Roncalli M., Gennari L., Santoro A. Reduced likelihood of metastases in patients with microsatellite‑unstable colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2007; 13(13): 3831–9. doi: 10.1158/1078‑0432.CCR‑07‑0366.Malesci A., Laghi L., Bianchi P., Delconte G., Randolph A., Torri V., Carnaghi C., Doci R., Rosati R., Montorsi M., Roncalli M., Gennari L., Santoro A. Reduced likelihood of metastases in patients with microsatellite‑unstable colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2007; 13(13): 3831–9. doi: 10.1158/1078‑0432.CCR‑07‑0366.Michel S., Benner A., Tariverdian M., Wentzensen N., Hoefler P., Pommerencke T., Grabe N., von Knebel Doeberitz M., Kloor M. High density of FOXP3‑positive T cells infiltrating colorectal cancers with microsatellite instability. Br J Cancer. 2008 Dec 2; 99(11): 1867–73. doi: 10.1038/sj.bjc.6604756.Michel S., Benner A., Tariverdian M., Wentzensen N., Hoefler P., Pommerencke T., Grabe N., von Knebel Doeberitz M., Kloor M. High density of FOXP3‑positive T cells infiltrating colorectal cancers with microsatellite instability. Br J Cancer. 2008 Dec 2; 99(11): 1867–73. doi: 10.1038/sj.bjc.6604756.Ogino S., Nosho K., Irahara N., Meyerhardt J.A., Baba Y., Shima K., Glickman J.N., Ferrone C.R., Mino-Kenudson M., Tanaka N., Dranoff G., Giovannucci E.L., Fuchs C.S. Lymphocytic reaction to colorectal cancer is associated with longer survival, independent of lymph node count, microsatellite instability, and CpG island methylator phenotype. Clin Cancer Res. 2009 Oct 15; 15(20): 6412–20. doi: 10.1158/1078‑0432.CCR‑09‑1438.Ogino S., Nosho K., Irahara N., Meyerhardt J.A., Baba Y., Shima K., Glickman J.N., Ferrone C.R., Mino-Kenudson M., Tanaka N., Dranoff G., Giovannucci E.L., Fuchs C.S. Lymphocytic reaction to colorectal cancer is associated with longer survival, independent of lymph node count, microsatellite instability, and CpG island methylator phenotype. Clin Cancer Res. 2009 Oct 15; 15(20): 6412–20. doi: 10.1158/1078‑0432.CCR‑09‑1438.von Knebel Doeberitz M., Kloor M. Towards a vaccine to prevent cancer in Lynch syndrome patients. Fam Cancer. 2013 Jun; 12(2): 307–12. doi: 10.1007/s10689‑013‑9662‑7.von Knebel Doeberitz M., Kloor M. Towards a vaccine to prevent cancer in Lynch syndrome patients. Fam Cancer. 2013 Jun; 12(2): 307–12. doi: 10.1007/s10689‑013‑9662‑7.Mandal R., Samstein R.M., Lee K.W., Havel J.J., Wang H., Krishna C., Sabio E.Y., Makarov V., Kuo F., Blecua P., Ramaswamy A.T., Durham J.N., Bartlett B., Ma X., Srivastava R., Middha S., Zehir A., Hechtman J.F., Morris L.G., Weinhold N., Riaz N., Le D.T., Diaz L.A.Jr., Chan T.A. Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti‑PD‑1 immunotherapy response. Science. 2019 May 3; 364(6439): 485–491. doi: 10.1126/science.aau0447.Mandal R., Samstein R.M., Lee K.W., Havel J.J., Wang H., Krishna C., Sabio E.Y., Makarov V., Kuo F., Blecua P., Ramaswamy A.T., Durham J.N., Bartlett B., Ma X., Srivastava R., Middha S., Zehir A., Hechtman J.F., Morris L.G., Weinhold N., Riaz N., Le D.T., Diaz L.A.Jr., Chan T.A. Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti‑PD‑1 immunotherapy response. Science. 2019 May 3; 364(6439): 485–491. doi: 10.1126/science.aau0447.Yuza K., Nagahashi M., Watanabe S., Takabe K., Wakai T. Hypermutation and microsatellite instability in gastrointestinal cancers. Oncotarget. 2017 Dec 1; 8(67): 112103–112115. doi: 10.18632/oncotar‑get.22783.Yuza K., Nagahashi M., Watanabe S., Takabe K., Wakai T. Hypermutation and microsatellite instability in gastrointestinal cancers. Oncotarget. 2017 Dec 1; 8(67): 112103–112115. doi: 10.18632/oncotar‑get.22783.López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6; 153(6): 1194–217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039.López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6; 153(6): 1194–217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039.Yanus G.A., Belyaeva A.V., Ivantsov A.O., Kuligina E.Sh., Suspitsin E.N., Mitiushkina N.V., Aleksakhina S.N., Iyevleva A.G., Zaitseva O.A., Yatsuk O.S., Gorodnova T.V., Strelkova T.N., Efremova S.A., Lepenchuk A.Y., Ochir-Garyaev A.N., Paneyah M.B., Matsko D.E., Togo A.V., Imyanitov E.N. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients. Med Oncol. 2013; 30(3): 686. doi: 10.1007/s12032‑013‑0686‑5.Yanus G.A., Belyaeva A.V., Ivantsov A.O., Kuligina E.Sh., Suspitsin E.N., Mitiushkina N.V., Aleksakhina S.N., Iyevleva A.G., Zaitseva O.A., Yatsuk O.S., Gorodnova T.V., Strelkova T.N., Efremova S.A., Lepenchuk A.Y., Ochir-Garyaev A.N., Paneyah M.B., Matsko D.E., Togo A.V., Imyanitov E.N. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients. Med Oncol. 2013; 30(3): 686. doi: 10.1007/s12032‑013‑0686‑5.Flegel W.A. Molecular genetics and clinical applications for RH. Transfus Apher Sci. 2011 Feb; 44(1): 81–91. doi: 10.1016/j.transci.2010.12.013.Flegel W.A. Molecular genetics and clinical applications for RH. Transfus Apher Sci. 2011 Feb; 44(1): 81–91. doi: 10.1016/j.transci.2010.12.013.Kustu S., Inwood W. Biological gas channels for NH3 and CO2: evidence that Rh (Rhesus) proteins are CO2 channels. Transfus Clin Biol. 2006 Mar‑Apr; 13(1–2): 103–10. doi: 10.1016/j.tracli.2006.03.001.Kustu S., Inwood W. Biological gas channels for NH3 and CO2: evidence that Rh (Rhesus) proteins are CO2 channels. Transfus Clin Biol. 2006 Mar‑Apr; 13(1–2): 103–10. doi: 10.1016/j.tracli.2006.03.001.Van Kim C.L., Colin Y., Cartron J.P. Rh proteins: key structural and functional components of the red cell membrane. Blood Rev. 2006 Mar; 20(2): 93–110. doi: 10.1016/j.blre.2005.04.002.Van Kim C.L., Colin Y., Cartron J.P. Rh proteins: key structural and functional components of the red cell membrane. Blood Rev. 2006 Mar; 20(2): 93–110. doi: 10.1016/j.blre.2005.04.002.Flegr J., Hoffmann R., Dammann M. Worse Health Status and Higher Incidence of Health Disorders in Rhesus Negative Subjects. PLoS One. 2015 Oct 23; 10(10): e0141362. doi: 10.1371/journal.pone.0141362.Flegr J., Hoffmann R., Dammann M. Worse Health Status and Higher Incidence of Health Disorders in Rhesus Negative Subjects. PLoS One. 2015 Oct 23; 10(10): e0141362. doi: 10.1371/journal.pone.0141362.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.