oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2020-19-1-64-72oncotomsk-1323Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА МУЖСКУЮ РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮIN VITRO ASSESSMENT OF LONG-TERM EFFECTS OF CYTOTOXIC DRUGS ON MALE REPRODUCTIVE FUNCTIONБоровскаяТ. Г.BorovskayaT. G.

доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией фармакологии репродуктивной системы

SPIN‑код: 6929‑5635. Researcher ID (WOS): I‑9421‑2017. Author ID (Scopus): 6602710212 Россия, г. Томск, 634028, пр. Ленина, 3

Professor, Head of the Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System 

Researcher ID (WOS): I‑9421‑2017. Author ID (Scopus): 6602710212

3, Lenina Street, 634028-Tomsk, Russia

repropharm@yandex.ruГольдбергВ. Е.GoldbergV. E.

доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе, заведующий отделением химиотерапии

SPIN‑код: 7587‑0560. Researcher ID (WOS): C‑8911‑2012. Author ID (Scopus): 54420064600 Россия, г. Томск, 634009. пер. Кооперативный, 5

MD, Professor, Head of Chemotherapy Department

Researcher ID (WOS): C‑8911‑2012. Author ID (Scopus): 54420064600

5, Kooperatyvny Street, 634009-Tomsk, Russia

ПолуэктоваМ. Е.PoluektovaM. E.

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы

SPIN‑код: 2155‑4158, Researcher ID (WOS): J‑1748‑2017, Author ID (Scopus): 6506366642 Россия, г. Томск, 634028, пр. Ленина, 3

PhD, Senior Researcher, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System

Researcher ID (WOS): J‑1748‑2017. Author ID (Scopus): 6506366642

3, Lenina Street, 634028-Tomsk, Russia

ЩемероваЮ. А.ShchemerovаYu. A.

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы

Researcher ID (WOS): D‑1212‑2018. Author ID (Scopus): 9842887800 Россия, г. Томск, 634028, пр. Ленина, 3

PhD, Researcher, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System

Researcher ID: 1212‑2018. Author ID (Scopus): 9842887800

3, Lenina Street, 634028-Tomsk, Russia

repropharm@yandex.ruВычужанинаА. В.VychuzhaninaA. V.

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы

SPIN‑код: 3040‑3895. Researcher ID (WOS): J‑1763‑2017. Author ID (Scopus): 54400640200 Россия, г. Томск, 634028, пр. Ленина, 3

PhD, Senior Researcher, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System

Researcher ID (WOS): J‑1763‑2017. Author ID (Scopus): 54400640200

3, Lenina Street, 634028-Tomsk, Russia

repropharm@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1863-088XГригорьеваВ. А.GrigorevaV. A.

младший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы

Researcher ID (WOS): J‑2316‑2017 Author ID (Scopus):157649622003 Россия, г. Томск, 634028, пр. Ленина, 3

Junior Researcher, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System

Researcher ID (WOS): J‑2316‑2017. Author ID (Scopus): 157649622003

3, Lenina Street, 634028-Tomsk, Russia

КоллантайО. В.KollantayO. V.

Research Assistant, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive system

3, Lenina Street, 634028-Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0001-6403-7193КамаловаС. И.KamalovaS. I.

кандидат биологических наук, младший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы

Researcher ID (WOS): O‑4819‑2017 Author ID (Scopus): 56479066900 Россия, г. Томск, 634028, пр. Ленина, 3

PhD, Junior Researcher, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System

Researcher ID (WOS): O‑4819‑2017. Author ID (Scopus): 56479066900

3, Lenina Street, 634028-Tomsk, Russia

Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesRussian Federation2020010320201916472Copyright © Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е., Полуэктова М.Е., Щемерова Ю.А., Вычужанина А.В., Григорьева В.А., Коллантай О.В., Камалова С.И., 20202020Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е., Полуэктова М.Е., Щемерова Ю.А., Вычужанина А.В., Григорьева В.А., Коллантай О.В., Камалова С.И.Borovskaya T.G., Goldberg V.E., Poluektova M.E., Shchemerovа Y.A., Vychuzhanina A.V., Grigoreva V.A., Kollantay O.V., Kamalova S.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1323

Целью исследования явилась сравнительная оценка отдаленных токсических эффектов цитостатических препаратов (антрациклиновых антибиотиков, ингибиторов топоизомеразной активности, комплексных соединений платины и таксанов) на мужскую репродуктивную функцию.

Материал и методы

Материал и методы. Эксперименты проведены на крысах-самцах сток Вистар, возраст 2,5 мес. Животным вводили в максимально-переносимой дозе следующие цитостатические препараты: Вепезид (этопозид, Теvа, Израиль), Иринотекан (Кампто, Rhone-Poulens, Великобритания), Карбоплатин (кемокарб, Дабур Индия Лтд, Индия), Паклитаксел (митотакс, Dr. Reddy`s, Индия), Платидиам (Lachema, Чехия), Фарморубицин (Farmitalia, Carlo Erba). Оценка репродуктивного статуса проводилась через 90 и 180 сут после их введения, что соответствует токсическому действию на сперматогонии. Оценивались способность к зачатию, продуктивность сперматогенеза, жизнеспособность оплодотворенной яйцеклетки. Для определения чувствительности разных типов сперматогоний к действию препаратов проводилось изучение динамики численности их клеточной популяции через 2, 5, 10, 15, 30, 90 и 180 сут после начала эксперимента.

Результаты

Результаты. В отдаленные сроки после введения крысам-самцам фарморубицина и паклитаксела выявлялось полное (фарморубицин) или частичное (паклитаксел) снижение способности к зачатию, обусловленное олигоспермией. Снижение продуктивности сперматогенеза носило обратимый характер. У крыс, получавших ингибиторы топоизомеразной активности, способность к зачатию сохранялась, но наблюдалась, судя по общему количеству сперматозоидов, недостаточность сперматогенеза. В отдаленные сроки после введения комплексных соединений платины воспроизводящая функция не снижалась, продуктивность сперматогенеза соответствовала контрольным значениям. Степень выраженности токсических эффектов на гонады определялась чувствительностью разных типов сперматогоний к действию препаратов. Фарморубицин и паклитаксел оказывали выраженное токсическое действие на стволовые сперматогониальные клетки. Паклитаксел и карбоплатин индуцировали доминантные летальные мутации в сперматогониях, но с течением времени вероятность появления гамет, несущих генетические повреждения, несовместимые с жизнью, снижалась.

The purpose of the study was a comparative assessment of long-term toxic effects of cytotoxic drugs (anthracycline antibiotics, topoisomerase activity inhibitors, platinum and taxane complex compounds) on male reproductive function.

Material and methods

Material and methods. 2.5-month-old male Wistar rats were used in the experiment. The following cytotoxic drugs were administered to animals in the maximum tolerated dose: Vepesid (etoposide, Teva, Israel), Irinotecan (Campto, Rhone-Poulens, Great Britain), Carboplatin (kemokarb, Dabur India Ltd., India), Paclitaxel (mitotax, Dr. Reddy`s, India), Platidiam (Lachema, Czech Republic), Pharmorubicin (Farmitalia, Carlo Erba). The reproductive status was assessed 90 and 180 days after administration of cytotoxic drugs. The fertilizing ability, productivity of spermatogenesis and the viability of a fertilized egg were evaluated. To determine the sensitivity of different types of spermatogonia to the drugs, we studied the dynamics of the number of their cell populations 2, 5, 10, 15, 30, 90 and 180 days after starting the experiment.

Results

Results. In long-term follow-up following administration of farmorubicin and paclitaxel to male rats, a complete (pharmacorubicin) or partial (paclitaxel) decrease in the fertilizing ability due to oligospermia was detected. The decrease in spermatogenesis productivitywas reversible. In rats treated with topoisomerase activity inhibitors, the fertilizing ability was preserved, however spermatogenic failure was also seen, as judged by the total sperm number. In the long term after the administration of platinum complexes, no decline in the reproductive function was observed, and the spermatogenesis productivity corresponded to the control values. The severity of toxic effects on gonads was determined by the sensitivity of different types of spermatogonia to the action of drugs. Pharmorubicin and paclitaxel exerted a pronounced toxic effect on stem spermatogonial cells. Paclitaxel and carboplatin induced dominant lethal mutations in spermatogonia, but the likelihood of gametes bearing genetic damage incompatible with life decreased over time.  

цитостатические препаратысостояние репродуктивной системыотдаленные токсические эффектыкрысыcytotoxic drugsreproductive system statuslong-term toxic effectsratsReferencesСидоров С.В., Браве Ю.И., Чернусь Н.Ю. Правовые аспекты осуществления репродуктивной функции больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17(3): 72–76. doi: 10.21294/1814‑4861‑2018‑17‑3‑72‑76.Sidorov S.V., Bravve Y.I., Chernus N.Y. The legal aspects of reproductive function of breast cancer patients. Siberian Journal of Oncology. 2018; 17(3): 72–76. (in Russian). doi: 10.21294/1814‑4861‑2018‑17‑3‑72‑76.De Vos M., Smitz J., Woodruff T.K. Fertility preservation in women with cancer. Lancet. 2014; 384(9950): 1302–10. doi: 10.1016/S0140‑6736(14)60834‑5.De Vos M., Smitz J., Woodruff T.K. Fertility preservation in women with cancer. Lancet. 2014; 384(9950): 1302–10. doi: 10.1016/S0140‑6736(14)60834‑5.Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Онкофертильность: возможность сохранения репродуктивной функции у онкологических больных. Вопросы онкологии. 2013; 59(5): 555–564.Boyarsky K.Yu., Gaidukov S.N. Oncofertility: the ability to preserve reproductive function in cancer patients. Problems in Oncology. 2013; 59(5): 555–564. (in Russian).Kenney L.B., Cohen L.E., Shnorhavorian M., Metzger M.L., Lockart B., Hijiya N., Duffey-Lind E., Constine L., Green D., Meacham L. Male reproductive health after childhood, adolescent, and young adult cancers: a report from the children’s oncology group. J Clin Oncol. 2012 Sep 20; 30(27): 3408–16. doi: 10.1200/JCO.2011.38.6938.Kenney L.B., Cohen L.E., Shnorhavorian M., Metzger M.L., Lockart B., Hijiya N., Duffey-Lind E., Constine L., Green D., Meacham L. Male reproductive health after childhood, adolescent, and young adult cancers: a report from the children’s oncology group. J Clin Oncol. 2012 Sep 20; 30(27): 3408–16. doi: 10.1200/JCO.2011.38.6938.Achille M.A., Rosberger Z., Robitaille R., Lebel S., Gouin J., Bultz B.D., Chan P.T.. Facilitators and obstacles to sperm banking in young men receiving gonadotoxic chemotherapy for cancer: the perspective of survivors and health care professionals. Human Reproduction. 2006; 21(12): 3206–3216. doi: 10.1093/humrep/del307.Achille M.A., Rosberger Z., Robitaille R., Lebel S., Gouin J., Bultz B.D., Chan P.T.. Facilitators and obstacles to sperm banking in young men receiving gonadotoxic chemotherapy for cancer: the perspective of survivors and health care professionals. Human Reproduction. 2006; 21(12): 3206–3216. doi: 10.1093/humrep/del307.Melan K., Amant F., Veronique-Baudin J., Joachim C., Janky E. Fertility preservation healthcare circuit and networks in cancer patients worldwide: what are the issues? BMC Cancer. 2018 Feb 17; 18(1): 192. doi: 10.1186/s12885‑018‑4046‑x.Melan K., Amant F., Veronique-Baudin J., Joachim C., Janky E. Fertility preservation healthcare circuit and networks in cancer patients worldwide: what are the issues? BMC Cancer. 2018 Feb 17; 18(1): 192. doi: 10.1186/s12885‑018‑4046‑x.Белогурова М.Б., Диникина Ю.В., Лисянская А.С. Осложнения противоопухолевой терапии со стороны репродуктивной функции в результате лечения онкологических заболеваний у мальчиков. Онкопедиатрия. 2014; 1(4): 40–48.Belogurova M.B., Dinikina Y.C., Lisanskaya A.S. Complications of Anticancer Therapy on the Part of the Reproductive Function in the Treatment of Cancer in Boys. Onkopediatria. 2014; 1(4): 40–48. (in Russian).Armenian S.H., Landier W., Hudson M.M., Robison L.L., Bhatia S.; COG Survivorship and Outcomes Committee. Children’s Oncology Group’s 2013 blueprint for research: survivorship and outcomes. Pediat Blood Cancer. 2013; 60(6): 1063–1068. doi:10.1002/pbc.24422.Armenian S.H., Landier W., Hudson M.M., Robison L.L., Bhatia S.; COG Survivorship and Outcomes Committee. Children’s Oncology Group’s 2013 blueprint for research: survivorship and outcomes. Pediat Blood Cancer. 2013; 60(6): 1063–1068. doi:10.1002/pbc.24422.Kotzur T., Benavides-Garcia R., Mecklenburg J., Sanchez J.R., Reilly M., Hermann B.P. Granulocyte colony‑stimulating factor (G‑CSF) promotes spermatogenic regeneration from surviving spermatogonia after high‑dose alkylating chemotherapy. Reprod Biol Endocrinol. 2017 Jan 11; 15(1): 7. doi: 10.1186/s12958‑016‑0226‑1.Kotzur T., Benavides-Garcia R., Mecklenburg J., Sanchez J.R., Reilly M., Hermann B.P. Granulocyte colony‑stimulating factor (G‑CSF) promotes spermatogenic regeneration from surviving spermatogonia after high‑dose alkylating chemotherapy. Reprod Biol Endocrinol. 2017 Jan 11; 15(1): 7. doi: 10.1186/s12958‑016‑0226‑1.Meistrich M.L. The Effects of Chemotherapy and Radiotherapy on Spermatogenesis in Humans. Fertil Steril. 2013 Nov; 100(5): 1180–6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.08.010.Meistrich M.L. The Effects of Chemotherapy and Radiotherapy on Spermatogenesis in Humans. Fertil Steril. 2013 Nov; 100(5): 1180–6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.08.010.Винокуров А.В. Лимфома Ходжкина и проблемы репродукции у мужчин. Клиническая онкогематология. 2013; 6(3): 258–273.Vinokurov A.A. Hodgkin’s lymphoma and male fertility disorders. Clinical Oncohematology. 2013; 6(3): 258–273. (in Russian).Smart E., Lopes F., Rice S., Nagy B., Anderson R.A., Mitchell R.T., Spears N. Chemotherapy drugs cyclophosphamide, cisplatin and doxorubicininduce germ cell loss in an in vitro model of the prepubertal testis. Sci Rep. 2018 Jan 29; 8(1): 1773. doi: 10.1038/s41598‑018‑19761‑9.Smart E., Lopes F., Rice S., Nagy B., Anderson R.A., Mitchell R.T., Spears N. Chemotherapy drugs cyclophosphamide, cisplatin and doxorubicininduce germ cell loss in an in vitro model of the prepubertal testis. Sci Rep. 2018 Jan 29; 8(1): 1773. doi: 10.1038/s41598‑018‑19761‑9.Chow E.J., Stratton K.L., Leisenring W.M., Oeffinger K.C., Sklar C.A., Donaldson S.S., Ginsberg J.P., Kenney L.B., Levine J.M., Robison L.L., Shnorhavorian M., Stovall M., Armstrong G.T., Green D.M. Pregnancy after chemotherapy in male and female survivors of childhood cancer treated between 1970 and 1999: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Lancet Oncol. 2016 May; 17(5): 567–76. doi: 10.1016/S1470‑2045(16)00086‑3.Chow E.J., Stratton K.L., Leisenring W.M., Oeffinger K.C., Sklar C.A., Donaldson S.S., Ginsberg J.P., Kenney L.B., Levine J.M., Robison L.L., Shnorhavorian M., Stovall M., Armstrong G.T., Green D.M. Pregnancy after chemotherapy in male and female survivors of childhood cancer treated between 1970 and 1999: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Lancet Oncol. 2016 May; 17(5): 567–76. doi: 10.1016/S1470‑2045(16)00086‑3.Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева А.М., Шреде О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М., 2013. С. 80–93.Durnev A.D., Smol’nikova N.M., Skosyreva A.M., Shrede O.V., Gus’kova T.A., Verstakova O.L., Syubaev R.D. Guidelines for the study of reproductive toxicity of drugs. Preclinical Drug Research Guide. Moscow, 2013. P. 80–93. (in Russian).Beaud H., van Pelt A., Delbes G. Doxorubicin and vincristine affect undifferentiated rat spermatogonia. Reproduction. 2017 Jun; 153(6): 725–735. doi: 10.1530/REP‑17‑0005.Beaud H., van Pelt A., Delbes G. Doxorubicin and vincristine affect undifferentiated rat spermatogonia. Reproduction. 2017 Jun; 153(6): 725–735. doi: 10.1530/REP‑17‑0005.Сухачева Т.В., Богуш Т.А., Коломиец О.Л. Повреждающее действие таксола на сперматогенез мыши. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001; 132(11): 554–560.Sukhacheva T.V., Bogush T.A., Kolomiets O.L. Povrezhdayushchee deistvie taksola na spermatogenez myshi. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2001; 132(11): 554–560. (in Russian).Дурнев А.Д., Серединин С.Б. Мутагены: Скрининг и фармакологические профилактика воздействий. М., 1998. 326 c.Durnev A.D., Seredinin S.B. Mutagens: Screening and pharmacological prophylaxis of effects. Moscow, 1998. 326 p. (in Russian).Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е. Влияние противоопухолевых препаратов на потомство. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000; 4: 437–439.Gol’dberg E.D., Borovskaya T.G., Poluektova M.E. Effects of antitumor drugs on offspring. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2000; 4: 437–439. (in Russian).Bujan L., Walschaerts M., Moinard N., Hennebicq S., Saias J., Brugnon F., Auger J., Berthaut I., Szerman E., Daudin M., Rives N. Impact of chemotherapy and radiotherapy for testicular germ cell tumors on spermatogenesis and sperm DNA: a multicenter prospective study from the CECOS network. Fertil Steril. 2013 Sep; 100(3): 673–80. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.05.018.Bujan L., Walschaerts M., Moinard N., Hennebicq S., Saias J., Brugnon F., Auger J., Berthaut I., Szerman E., Daudin M., Rives N. Impact of chemotherapy and radiotherapy for testicular germ cell tumors on spermatogenesis and sperm DNA: a multicenter prospective study from the CECOS network. Fertil Steril. 2013 Sep; 100(3): 673–80. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.05.018.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.