oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2020-19-2-82-89oncotomsk-1403Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESСинергетический эффект противоопухолевой активности доксорубицина и бикомпонентных наноструктур на основе оксида алюминияSynergistic effect of antitumor activity of doxorubicin and bicomponent nanostructures based on aluminum oxidehttps://orcid.org/0000-0002-8650-6939БакинаО. В.BakinaO. V.

Бакина Ольга Владимировна, кандидат химических наук, научный сотрудник, SPIN-код 9002-1344. Researcher ID (WOS): A-3184-2014. Author ID (Scopus): 57200860509.

634055, Томск, пр. Академический, 2/4

Olga V. Bakina - PhD, Researcher, Researcher ID (WOS): A-3184-2014. Author ID (Scopus): 57200860509.

2/4, Akademichesky pr., 634055, Tomsk

ovbakina@ispms.tsc.ruСваровскаяН. В.SvarovskayaN. V.

Сваровская Наталья Валентиновна - кандидат химических наук, старший научный сотрудник, SPIN-код: 3019-7455. Researcher ID (WOS): A-3890-2014. Author ID (Scopus): 6505835959.

634055, Томск, пр. Академический, 2/4

Natalia V. Svarovskaya - PhD, Senior Researcher, Researcher ID (WOS): A-3890-2014. Author ID (Scopus): 6505835959.

2/4, Akademichesky pr., 634055, Tomsk

https://orcid.org/0000-0003-2590-6987МиллерА. А.MillerA. A.

Миллер Андрей Александрович - кандидат технических наук, инженер.

634055, Томск, пр. Академический, 2/4

Ahdrey A. Miller - PhD, Scientist.

2/4, Akademichesky pr., 634055, Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-1564-0858ЛожкомоевА. С.LozhkomoevA. S.

Ложкомоев Александр Сергеевич - кандидат химических наук, заведующий лабораторией, Researcher ID (WOS): O-3024-2013. Author ID (Scopus): 26664893000.

634055, Томск, пр. Академический, 2/4

Aleksandr S. Lozhkomoev - PhD, Head of Laboratory, Researcher ID (WOS): O-3024-2013. Author ID (Scopus): 26664893000.

2/4, Akademichesky pr., 634055, Tomsk

https://orcid.org/0000-0001-7301-7581АвгустиновичА. В.AvgustinovichA. V.

Августинович Александра Владимировна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии, SPIN-код: 2952-6119. Researcher ID (WOS): D-6062-2012. AuthorID (Scopus): 56392965300.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 52

Alexandra V. Avgustinovich - MD, PhD, Researcher, Department of Abdominal Oncology, Cancer Research Institute, Researcher ID (WOS) D-6062-2012. Author ID (Scopus) 56392965300.

5, Kooperativny street, 634009, Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-2748-0644ДобродеевА. Ю.DobrodeevА. Yu.

Добродеев Алексей Юрьевич - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии, SPIN-код: 5510-4043. Researcher ID (WOS): C-8320-2012. AuthorID (Scopus): 24832974200.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 52

Alexey Yu. Dobrodeev - MD, DSc, Leading Researcher, Department of Abdominal Oncology, Cancer Research Institute, Researcher ID (WOS): C-8320-2012. Author ID (Scopus): 24832974200.

https://orcid.org/0000-0002-5269-736XСпиринаЛ. В.SpirinaL. V.

Спирина Людмила Викторовна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории биохимии опухолей, SPIN-код: 1336-8363. Researcher ID (WOS): A-7760-2012. AuthorID (Scopus): 36960462500.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 52

Ludmila V. Spirina - MD, DSc, Leading Researcher, Cancer Research Institute, Laboratory of Tumor Biochimestry, ID (WOS): A-7760-2012. Author ID (Scopus): 36960462500.

5, Kooperativny street, 634009, Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-4701-0375АфанасьевС. Г.AfanasyevS. G.

Афанасьев Сергей Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением абдоминальной онкологии, SPIN-код: 9206-3037. Researcher ID (WOS): D-2084-2012. Author ID (Scopus): 7005336732.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 52

Sergey G. Afanasyev - MD, DSc, Professor, Head of the Department of Abdominal Oncology, Cancer Research Institute, Researcher ID (WOS): D-2084-2012. Author ID (Scopus): 7005336732.

5, Kooperativny street, 634009, Tomsk

Институт физики прочности и материаловедения, Сибирское отделение Российской академии наукРоссияInstitute of Strength Physics and Materials Science of Siberian Branch of RussianRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр, Российская академия наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian academy of sciencesRussian Federation2020290420201928289Copyright © Бакина О.В., Сваровская Н.В., Миллер А.А., Ложкомоев А.С., Августинович А.В., Добродеев А.Ю., Спирина Л.В., Афанасьев С.Г., 20202020Бакина О.В., Сваровская Н.В., Миллер А.А., Ложкомоев А.С., Августинович А.В., Добродеев А.Ю., Спирина Л.В., Афанасьев С.Г.Bakina O.V., Svarovskaya N.V., Miller A.A., Lozhkomoev A.S., Avgustinovich A.V., Dobrodeev А.Y., Spirina L.V., Afanasyev S.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1403Введение

Введение. Высокотехнологичные методы синтеза наночастиц позволяют контролировать их морфологию и физико-химические свойства уже на этапе синтеза. Мезопористые наноструктуры на основе оксида алюминия обладают низкой токсичностью, биосовместимостью, они рекомендованы ассоциацией FDA для биомедицинских приложений. Благодаря положительному дзета-потенциалу и низкой растворимости в воде оксид алюминия способен вызывать ингибирование роста опухоли и апоптоз клеток вследствие ионного дисбаланса в микроокружении опухоли. При совместном применении нетоксичных наноструктур со стандартными химиотерапевтическими препаратами наблюдается синергетический эффект, что позволяет снизить концентрацию цитостатика и уменьшить побочные эффекты.

Цель исследования - синтезировать наноструктуры с различным поверхностным потенциалом и провести исследование цитотоксичности синтезированных наноструктур в чистом виде и совместно с доксорубицином.

Материал и методы

Материал и методы. Наноструктуры на основе оксида алюминия были получены путем взаимодействия нанопорошков с водой. Морфология наноструктур была охарактеризована при помощи электронной микроскопии и энергодисперсионного анализа. Фазовый состав был исследован методом ренгенофазового анализа. Влияние на клетки синтезированных наноструктур было оценено при помощи МТТ-теста.

Результаты

Результаты. Сравнительный анализ показал, что полученные наноструктуры AIOOH обладают низкой токсичностью и могут быть использованы в качестве носителя для доксорубицина. Заключение. Совместное применение доксорубицина с наноструктурами AIOOH и ZnO-AlOOH приводит к повышению повреждающего действия цитостатика на опухолевые клетки линии Neuro-2a.

Introduction

Introduction. There are high-thech methods of nanoparticle production with controlled morphology and physical and chemical properties. Alumina-based mesoporous nanostructures have low toxicity and biocompatibility. FDI recommends alumina for biomedical application. Alumina inhibits the grow of cancer due to positive zeta-potential and low solubility in water. We observed the synergistic effect of joint application of doxorubicin and nanostructures. This approach reduces drug concentration and its toxicity.

Purpose

Purpose: to synthesize nanostructures with different surface potentials and to study toxicity of these nanostructures alone and in combination with doxorubicin.

Material and Methods

Material and Methods. The alumina-based nanostructures were obtained by the hydrolysis of nanopowder. The morphology of nanostructures was investigated by transmission electron microscopy with an integrated system of energy dispersive analysis. The phase composition of the particles was determined by x-ray diffraction. The effect of the synthesized nanostructures on the viability of cell lines was determined using the MTT test.

Results

Results. The synthesized nanostructures have a low toxicity and can be used as an adjuvant for doxorubicin.

Conclusion

Conclusion. The combined use of doxorubicin and bicomponent nanostructures leads to an increase in the damaging effect of doxorubicin on Neuro-2a cells.

наноструктурытоксичностьпротивоопухолевая активностьхимиотерапевтические препаратыnanostructurestoxicityanticancer activitychemotherapyНаноструктуры ZnO-AlOOH были получены и охарактеризованы при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 17-79-20382). Наноструктуры AlOOH были изучены в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013-2020 гг., направление III.23ZnO-AlOOH nanostructures were obtained with the support of the Russian Science Foundation, project No. 17-79-20382. AlOOH nanostructures were studied in the framework of the Program of Fundamental Scientific Studies of the State Science Academies for 2013-2020 (direction no. III.23)ReferencesSingh A.P., Biswas A., Shukla A., Maiti P. Targeted therapy in chronic diseases using nanomaterial-based drug delivery vehicles. Signal Transduct Target Ther. 2019 Aug 30; 4: 33. doi: 10.1038/s41392-019-0068-3.Singh A.P., Biswas A., Shukla A., Maiti P. Targeted therapy in chronic diseases using nanomaterial-based drug delivery vehicles. Signal Transduct Target Ther. 2019 Aug 30; 4: 33. doi: 10.1038/s41392-019-0068-3.Buttacavoli M., Albanese N.N., Di Cara G., Alduina R., Faleri C., Gallo M., Pizzolanti G., Gallo G., Feo S., Baldi F., Cancemi P. Anticancer activity of biogenerated silver nanoparticles: an integrated proteomic investigation. Oncotarget. 2017 Dec 23; 9(11): 9685-9705. doi: 10.18632/oncotarget.23859.Buttacavoli M., Albanese N.N., Di Cara G., Alduina R., Faleri C., Gallo M., Pizzolanti G., Gallo G., Feo S., Baldi F., Cancemi P. Anticancer activity of biogenerated silver nanoparticles: an integrated proteomic investigation. Oncotarget. 2017 Dec 23; 9(11): 9685-9705. doi: 10.18632/oncotarget.23859.Li Z., Tan S., Li S., Shen Q., Wang K. Cancer drug delivery in the nano era: An overview and perspectives (Review). Oncol Rep. 2017 Aug; 38(2): 611-624. doi: 10.3892/or.2017.5718.Li Z., Tan S., Li S., Shen Q., Wang K. Cancer drug delivery in the nano era: An overview and perspectives (Review). Oncol Rep. 2017 Aug; 38(2): 611-624. doi: 10.3892/or.2017.5718.Zhao N., WoodleM.C., MixsonA.J. Advances in delivery systems for doxorubicin. J Nanomed Nanotechnol. 2018; 9(5). pii: 519. doi: 10.4172/2157-7439.1000519.Zhao N., WoodleM.C., MixsonA.J. Advances in delivery systems for doxorubicin. J Nanomed Nanotechnol. 2018; 9(5). pii: 519. doi: 10.4172/2157-7439.1000519.Chatterjee K., Zhang J., Honbo N., Karlinerb J.S. Doxorubicin Cardiomyopathy. Cardiology. 2010; 115(2): 155-62. doi: 10.1159/000265166.Chatterjee K., Zhang J., Honbo N., Karlinerb J.S. Doxorubicin Cardiomyopathy. Cardiology. 2010; 115(2): 155-62. doi: 10.1159/000265166.NagaiK., Fukuno S., OtaniK., Nagamine Y., Omotani S., Hatsuda Y., Myotoku M., Konishi H. Prevention of Doxorubicin-Induced Renal Toxicity by Theanine in Rats. Pharmacology. 2018; 101(3-4): 219-224. doi: 10.1159/000486625.NagaiK., Fukuno S., OtaniK., Nagamine Y., Omotani S., Hatsuda Y., Myotoku M., Konishi H. Prevention of Doxorubicin-Induced Renal Toxicity by Theanine in Rats. Pharmacology. 2018; 101(3-4): 219-224. doi: 10.1159/000486625.Verma A.K., Leekha A., Kumar V., Moin I., Kumar S. Biodistribution and In-vivo efficacy of doxorubicin loaded chitosan nanoparticles in Ehrlich Ascites Carcinoma (EAC) bearing Balb/C mice. J Nanomed Nanotech. 2018; 9: 510. doi: 10.4172/2157-7439.1000510.Verma A.K., Leekha A., Kumar V., Moin I., Kumar S. Biodistribution and In-vivo efficacy of doxorubicin loaded chitosan nanoparticles in Ehrlich Ascites Carcinoma (EAC) bearing Balb/C mice. J Nanomed Nanotech. 2018; 9: 510. doi: 10.4172/2157-7439.1000510.Li J., Du X., Zheng N., Xu L., Xu J., Li S. Contribution of carboxyl modified chiral mesoporous silica nanoparticles in delivering doxorubicin hydrochloride in vitro: pH-response controlled release, enhanced drug cellular uptake and cytotoxicity. Colloids Surf B Biointerfaces. 2016 May 1; 141: 374-381. doi: 10.1016/j.colsurfb.2016.02.009.Li J., Du X., Zheng N., Xu L., Xu J., Li S. Contribution of carboxyl modified chiral mesoporous silica nanoparticles in delivering doxorubicin hydrochloride in vitro: pH-response controlled release, enhanced drug cellular uptake and cytotoxicity. Colloids Surf B Biointerfaces. 2016 May 1; 141: 374-381. doi: 10.1016/j.colsurfb.2016.02.009.HariharanR., SuganthiA., Senthilkumar S., RajarajaM. Synthesis and characterization of daunorubicin modified ZnO/PVP nanorods and its photodynamic action. Photochem Photobiol A Chem. 2013; 252: 107-115. doi: j.jphotochem.2012.11.017.HariharanR., SuganthiA., Senthilkumar S., RajarajaM. Synthesis and characterization of daunorubicin modified ZnO/PVP nanorods and its photodynamic action. Photochem Photobiol A Chem. 2013; 252: 107-115. doi: j.jphotochem.2012.11.017.Xifre-PerezE., Ferre-Borull J., Pallares J., MarsalL.F. Mesopo-rous alumina as a biomaterial for biomedical applications. Mesoporous Biomater. 2015; 2(1): 13-32. doi: 10.1515/mesbi-2015-0004.Xifre-PerezE., Ferre-Borull J., Pallares J., MarsalL.F. Mesopo-rous alumina as a biomaterial for biomedical applications. Mesoporous Biomater. 2015; 2(1): 13-32. doi: 10.1515/mesbi-2015-0004.Lerner M.I., Mikhaylov G., Tsukanov A.A., Lozhkomoev A.S., GutmanasE., Psakhye S.G., Vasiljeva O. Crumpled Aluminum Hydroxide Nanostructures as a Microenvironment Dysregulation Agent for Cancer Treatment Nano Lett. 2018 Sep 12; 18(9): 5401-10. doi: 10.1021/acs.nanolett.8b01592.Lerner M.I., Mikhaylov G., Tsukanov A.A., Lozhkomoev A.S., GutmanasE., Psakhye S.G., Vasiljeva O. Crumpled Aluminum Hydroxide Nanostructures as a Microenvironment Dysregulation Agent for Cancer Treatment Nano Lett. 2018 Sep 12; 18(9): 5401-10. doi: 10.1021/acs.nanolett.8b01592.Bhattacharyya S., Kudgus R., Bhattacharya R., Mukherjee P. Inorganic Nanoparticles in Cancer Therapy. Pharm Res. 2011 Feb; 28(2): 237-59. doi: 10.1007/s11095-010-0318-0.Bhattacharyya S., Kudgus R., Bhattacharya R., Mukherjee P. Inorganic Nanoparticles in Cancer Therapy. Pharm Res. 2011 Feb; 28(2): 237-59. doi: 10.1007/s11095-010-0318-0.Saliani M., Jalal R., Goharshadi E.K. Mechanism of oxidative stress involved in the toxicity of ZnO nanoparticles against eukaryotic cells. Nanomed J. 2016; 3(1): 1-14. doi: 10.7508/NMJ.2016.01.001.Saliani M., Jalal R., Goharshadi E.K. Mechanism of oxidative stress involved in the toxicity of ZnO nanoparticles against eukaryotic cells. Nanomed J. 2016; 3(1): 1-14. doi: 10.7508/NMJ.2016.01.001.Park S.J., Park Y.C., Lee S.W., Jeong M.S., Yu K.N., Jung H., Lee J.K., Kim J.S., Cho M.H. Comparing the toxic mechanism of synthesized zinc oxide nanomaterials by physicochemical characterization and reactive oxygen species properties. Toxicol Lett. 2011 Dec 15; 207(3): 197-203. doi: 10.1016/j.toxlet.2011.09.011.Park S.J., Park Y.C., Lee S.W., Jeong M.S., Yu K.N., Jung H., Lee J.K., Kim J.S., Cho M.H. Comparing the toxic mechanism of synthesized zinc oxide nanomaterials by physicochemical characterization and reactive oxygen species properties. Toxicol Lett. 2011 Dec 15; 207(3): 197-203. doi: 10.1016/j.toxlet.2011.09.011.Moon S.H., Choi W.J., Choi S.W., Kim E.H., Kim J., Lee J.O., Kim S.H. Anti-cancer activity of ZnO chips by sustained zinc ion release. Toxicol Rep. 2016 Mar 19; 3: 430-438. doi: 10.1016/j.toxrep.2016.03.008.Moon S.H., Choi W.J., Choi S.W., Kim E.H., Kim J., Lee J.O., Kim S.H. Anti-cancer activity of ZnO chips by sustained zinc ion release. Toxicol Rep. 2016 Mar 19; 3: 430-438. doi: 10.1016/j.toxrep.2016.03.008.Rasmussen J.W., Martinez E., Louka P., WingettD.G. Zinc oxide nanoparticles for selective destruction of tumor cells and potential for drug delivery applications. Expert Opin Drug Deliv. 2010 Sep; 7(9): 1063-77. doi: 10.1517/17425247.2010.502560.Rasmussen J.W., Martinez E., Louka P., WingettD.G. Zinc oxide nanoparticles for selective destruction of tumor cells and potential for drug delivery applications. Expert Opin Drug Deliv. 2010 Sep; 7(9): 1063-77. doi: 10.1517/17425247.2010.502560.Han N., Zhao Q., Wan L., Wang Y., Gao Y., Wang P., Wang P., Zhang J., Jiang T., Wang S. Hybrid lipid-Capped mesoporous silica for stimuli-Responsive drug release and overcoming multidrug resistance. ACS Appl Mater Interfaces. 2015 Feb 11; 7(5): 3342-51. doi: 10.1021/am5082793.Han N., Zhao Q., Wan L., Wang Y., Gao Y., Wang P., Wang P., Zhang J., Jiang T., Wang S. Hybrid lipid-Capped mesoporous silica for stimuli-Responsive drug release and overcoming multidrug resistance. ACS Appl Mater Interfaces. 2015 Feb 11; 7(5): 3342-51. doi: 10.1021/am5082793.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.