доктор биологических наук, заведующий лабораторией онковирусологии,
634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5,
634050, Томск, пр. Ленина, 36
DSc, Head of Laboratory of Viral Oncology,
5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk,
36, Lenin Ave., 634050-Tomsk
младший научный сотрудник лаборатории онковирусологии,
634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5
Junior Researcher, Laboratory of Viral Oncology,
5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk
кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории онковирусологии,
634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5
PhD, Researcher, Laboratory of Viral Oncology,
5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk
младший научный сотрудник лаборатории онковирусологии,
634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5
Junior Researcher, Laboratory of Viral Oncology,
5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk
лаборант-исследователь лаборатории онковирусологии,
634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5
Junior Researcher, Laboratory of Viral Oncology,
5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей онкологии,
634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5
MD, PhD, Senior Researcher, Department of General Oncology,
5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk
кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения общей онкологии,
634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5
MD, PhD, Researcher, Department of General Oncology,
5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk
доктор медицинских наук, профессор,
199034, г. Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7–9
MD, DSc, Professor,
13B, Universitetskaya Emb., St Petersburg-199034
Введение. Изучена ассоциация с гематогенным метастазированием наличия 2 и более амплификаций генов стволовости и CNA (Copy Number Aberration) локусов генов WNT-сигнального пути в остаточной резидуальной опухоли молочной железы. Идентифицированы гены WNT-pathway, ассоциированные с метастазированием.
Материал и методы. В исследование были включены 30 больных раком молочной железы, в резидуальной опухоли которых после неоадъювантной химиотерапии были 2 и более амплификации генов стволовости. У 15 из 30 больных развились гематогенные метастазы, они составили группу с метастазами, во вторую группу без метастазов вошли остальные 15 пациентов. ДНК опухоли была исследована при помощи микроматрицы CytoScanHD Array (Affymetrix, USA).
Результаты. Путем вычитания частот амплификаций и делеций по 852 цитобендам между группами с метастазами и без метастазов был установлен 21 цитобенд с наибольшей разницей частот делеций и амплификаций. В них находятся 19 из 150 генов WNT (14 активаторов: SKP1, WNT8A, MAPK9, CCND3, FZD9, WNT8B, CCND1, PLCB2, PRKCB, FZD2, WNT3, WNT9B и 7 негативных регуляторов: GSK3B, APC, CSNK2B, SFRP5, BTRC, TCF7L2, CSNK2A2). Была разработана балльная система, при амплификации активаторов WNT-сигналинга или делеции негативных регуляторов к общей сумме баллов прибавлялся один балл, и, наоборот, при делеции активаторов WNT-сигналинга или амплификации негативных регуляторов от общей суммы отнимался один балл. Показано, что 93 % (14/15) больных с метастазами имеют суммарный балл больше 0, в то время как 93 % (14/15) больных без метастазов имеют суммарный балл, равный нулю или меньше нуля. Различия между группами статистически значимы по двустороннему критерию Фишера с высоким уровнем доверительной вероятности (р=0,000003) и по лог-ранговому тесту (р=0,00004) при оценке безметастатической выживаемости по методу Каплана – Майера.
Заключение. Были идентифицированы 19 генов WNT-сигналинга, CNA которых в резидуальной опухоли, совместно с амплификациями генов стволовости ассоциированы с метастазированием и могут использоваться в качестве прогностического фактора.
We studied the association between the presence of 2 or more stemness gene amplifications as well as copy number aberrations (CNAs) of WNT signaling genes in residual breast tumor and metastasis. WNT pathway genes associated with metastasis were identified.
Material and Methods. The study included 30 patients with breast cancer, who had 2 or more stemness gene amplifications in the residual tumor after neoadjuvant chemotherapy. Fifteen of the thirty patients developed hematogenous metastases; they constituted a group with metastases, the remaining 15 patients entered the second group without metastases. The tumor DNA was examined using a CytoScanHD Array microarray (Affymetrix, USA).
Results. By subtracting amplification and deletion frequencies in 852 cytobands between groups with metastases and without metastases, 21 cytobands were identified with the largest difference in deletion and amplification frequencies. They contain 19/150 of WNT genes (12 activators: SKP1, WNT8A, MAPK9, CCND3, FZD9, WNT8B, CCND1, PLCB2, PRKCB, FZD2, WNT3, WNT9B and 7 negative regulators: GSK3B, APC, CSNK2B, SFRP5, BTRC, TCF7L2, CSNK2A2). A point system was developed: when amplifying WNT-signaling activators or deletion of negative regulators, one point was added to the total score, and vice versa when deleting WNT-signaling activators or amplification of negative regulators, one point was taken from the total amount. It was shown that 93% (14/15) of patients with metastases had a total score higher than 0, while 93% (14/15) of patients without metastases had a total score of zero or less than zero. The differences between the groups were statistically significant according to the two-sided Fisher test with a high level of confidence probability (p=0.000003) and the log-rank test (p=0.00004) when assessing non-metastatic survival by the Kaplan-Mayer method.
Conclusion. Nineteen WNT signaling genes were identified. Copy number aberrations of these genes in combination with stemness gene amplifications in residual tumors were associated with metastasis. A new highly effective prognostic factor for breast cancer was identified.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.