oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2020-19-3-109-115oncotomsk-1494Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESВЛИЯНИЕ ЦИСПЛАТИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХEFFECT OF CISPLATIN ON HEMOSTASIS IN EXPERIMENTAL ANIMALSФилоноваМ. В.FilonovaM. V.

лаборант-исследователь лаборатории лекарственной токсикологии, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3;

аспирант, ассистент кафедры физиологии растений и биотехнологии, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

Assistant Researcher, Laboratory of Drug Toxicology, Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, 3, Lenina Avenue, Tomsk-634028;

Postgraduate, Assistant in Department of Plant Physiology and Biotechnology, 36, Lenina Avenue, Tomsk-634050

Maria-Caurus7@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6788-964XФедороваЕ. П.FedorovaE. P.

кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии, 

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

MD, PhD, Researcher, Laboratory of Drug Toxicology, Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine,

3, Lenina Avenue, Tomsk-634028

https://orcid.org/0000-0002-0203-3768ДубскаяТ. Ю.DubskayaT. Yu.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии,

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

MD, PhD, Researcher, Laboratory of Drug Toxicology,

3, Lenina Avenue, Tomsk-634028

https://orcid.org/0000-0002-5732-0705НеупокоеваО. В.NeupokoevaO. V.

кандидат биологических наук, младший научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии,

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

PhD, Junior Researcher, Laboratory of Drug Toxicology,

3, Lenina Avenue, Tomsk-634028

https://orcid.org/0000-0002-6088-7286ЧуринА. А.ChurinA. A.

доктор медицинских наук, заведующий отделом лекарственной токсикологии, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3;

профессор кафедры физиологии растений и биотехнологии, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

MD, DSc, Head of the Drug Toxicology Department, 3, Lenina Avenue, Tomsk-634028;

Professor in Department of Plant Physiology and biotechnology, 36, Lenina Avenue, Tomsk-634050

Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук Национальный исследовательский Томский государственный университетРоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; National Research Tomsk State UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation202004072020193109115Copyright © Филонова М.В., Федорова Е.П., Дубская Т.Ю., Неупокоева О.В., Чурин А.А., 20202020Филонова М.В., Федорова Е.П., Дубская Т.Ю., Неупокоева О.В., Чурин А.А.Filonova M.V., Fedorova E.P., Dubskaya T.Y., Neupokoeva O.V., Churin A.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1494Введение

Введение. Одно из лидирующих мест среди причин смерти онкологических больных занимают тромботические осложнения, вызванные как самой опухолью, так и последствиями ее лечения. Разработка модели патологии гемостаза, в частности избыточного патологического тромбообразования у экспериментальных животных на фоне введения противоопухолевых препаратов, в перспективе позволит провести поиск новых патогенетически обоснованных фармакологических способов коррекции нарушений в системе свертывания крови.

Целью исследования явилось изучение влияния цисплатина на показатели коагуляционного звена гемостаза экспериментальных мышей и крыс.

Результаты

Результаты. В эксперименте на аутбредных мышах было показано, что на 10-е сут после введения цисплатина в максимально переносимой дозе (10 мг/кг) наблюдалось снижение показателей активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ, сек), протромбинового времени (ПВ, сек), международного нормализованного отношения (MHO), а также возрастание концентрации фибриногена. На 15-е сут исследования отмечалось значимое уменьшение ПВ, МНО и АПТВ только у самок мышей. Введение цисплатина аутбредным крысам в максимально переносимой дозе 4 мг/кг также вызывало снижение ПВ и МНО, АПТВ и повышение концентрации фибриногена на 10-е сут. У крыс на 15-е сут исследования наблюдалось значимое снижение показателей ПВ и АПТВ как у самок, так и у самцов.

Заключение

Заключение. Изменение показателей ПВ и МНО, АПТВ в сторону уменьшения, а также увеличение концентрации фибриногена свидетельствуют о запуске процессов тромбообразования. 

Introduction

Introduction. Thrombotic complications caused by the tumor and consequences of its treatment are the leading causes of death in cancer patients. The development of a model for the pathology of hemostasis, in particular the excessive pathological clot formation, in the laboratory animals receiving antitumor agents, could help find new pharmacological methods for correcting hemostatic disorders.

The purpose of the study was to study the effect of cisplatin on the blood coagulation system in mice and rats.

Results

Results. An experiment using outbred mice showed that the levels of PT-INR and aPTT were decreased and the level of fibrinogen was increased on day 10 after administration of cisplatin in the maximum tolerated dose of 10 mg/kg. A significant decrease in the PT-INR and aPTT levels was observed on day 15 after cisplatin injection only in female mice. The cisplatin injection at a dose of 4 mg/kg resulted in a decrease in the PT-INR, and aPTT levels and an increase in fibrinogen concentration on day 10. In rats, a significant decrease in the PT and aPTT levels was observed in both females and males on day 15 after cisplatin injection.

Conclusion

Conclusion. A change in the PT and NIR, aPTT levels towards decrease and fibrinogen concentration towards increase indicates the initiation of thrombus formation. 

цисплатинаутбредные мышиаутбредные крысыкоагуляционный гемостазтромбообразованиеcisplatinoutbred miceoutbred ratscoagulative hemostasisthrombus formationReferencesDonnellan E., Khorana A.A. Cancer and Venous Thromboembolic Disease: A Review. Oncologist. 2017; 22(2): 199–207. doi: 10.1634/ theoncologist.2016-0214.Donnellan E., Khorana A.A. Cancer and Venous Thromboembolic Disease: A Review. Oncologist. 2017; 22(2): 199–207. doi: 10.1634/ theoncologist.2016-0214.Сомонова О.В., Маджуга А.В., Елизарова А.Л. Тромбозы и тромбоэмболии в онкологии. Современный взгляд на проблему. Злокачественные опухоли. 2014; 3(10): 172–176.Somonova O.V., Majuga A.V., Elizarova A.L. Thrombosis and thromboembolism in oncology. A modern view of the problem. Malignant Tumors. 2014; 3(10): 172176. (in Russian).Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E., Lyman G.H., Francis C.W. Development and validation of a predictive model for chemotherapyassociated thrombosis. Blood. 2008; 111(10): 4902–07. doi: 10.1182/blood-2007-10-116327.Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E., Lyman G.H., Francis C.W. Development and validation of a predictive model for chemotherapyassociated thrombosis. Blood. 2008; 111(10): 4902–07. doi: 10.1182/blood-2007-10-116327.Olgun D.C., Bakan S., Samanci C., Tutar O., Demiryas S., Korkmazer B., Kantarci F. Simultaneous thrombosis of superior mesenteric artery and superior mesenteric vein following chemotherapy: MDCT findings. Jpn J Radiol. 2014 Feb; 32(2): 113–6. doi: 10.1007/s11604-013-0273-x.Olgun D.C., Bakan S., Samanci C., Tutar O., Demiryas S., Korkmazer B., Kantarci F. Simultaneous thrombosis of superior mesenteric artery and superior mesenteric vein following chemotherapy: MDCT findings. Jpn J Radiol. 2014 Feb; 32(2): 113–6. doi: 10.1007/s11604-013-0273-x.Khosla S., Kennedy L., Abdulaal Y. Cisplatin induced acutemesenteric ischaemia: Acase report and review of the literature. International journal of surgery case reports. 2017; 41: 347–351. doi: 10.1016/j.ijscr.2017.11.007.Khosla S., Kennedy L., Abdulaal Y. Cisplatin induced acutemesenteric ischaemia: Acase report and review of the literature. International journal of surgery case reports. 2017; 41: 347–351. doi: 10.1016/j.ijscr.2017.11.007.Dasari S., Tchounwou P.B. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol. 2014; 740: 364–78. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.07.025.Dasari S., Tchounwou P.B. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol. 2014; 740: 364–78. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.07.025.Topal İ., Özbek Bilgin A., Keskin Çimen F., Kurt N., Süleyman Z., Bilgin Y., Özçiçek A., Altuner D. The effect of rutin on cisplatin-induced oxidative cardiac damage in rats. Anatol J Cardiol. 2018 Sep; 20(3): 136–142. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2018.32708.Topal İ., Özbek Bilgin A., Keskin Çimen F., Kurt N., Süleyman Z., Bilgin Y., Özçiçek A., Altuner D. The effect of rutin on cisplatin-induced oxidative cardiac damage in rats. Anatol J Cardiol. 2018 Sep; 20(3): 136–142. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2018.32708.Lü C.F., Yu H.J., Hou J.X., Zhou J. Increased procoagulant activity of red blood cells in the presence of cisplatin. Chin Med J (Engl). 2008; 121(18): 1775–80.Lü C.F., Yu H.J., Hou J.X., Zhou J. Increased procoagulant activity of red blood cells in the presence of cisplatin. Chin Med J (Engl). 2008; 121(18): 1775–80.Sato C., Okuda K., Tamiya H., Yamamoto K., Hoshina K., Narumoto O., Urushiyama H., Noguchi S., Amano Y., Watanabe K., Mitani A., Kage H., Tanaka G., Yamauchi Y., Takai D., Nagase T. Acute Arterial Thrombosis during Postoperative Adjuvant Cisplatin-based Chemotherapy for Completely Resected Lung Adenocarcinoma. Intern Med. 2018 Feb 15; 57(4): 557–561. doi: 10.2169/internalmedicine.8996-17.Sato C., Okuda K., Tamiya H., Yamamoto K., Hoshina K., Narumoto O., Urushiyama H., Noguchi S., Amano Y., Watanabe K., Mitani A., Kage H., Tanaka G., Yamauchi Y., Takai D., Nagase T. Acute Arterial Thrombosis during Postoperative Adjuvant Cisplatin-based Chemotherapy for Completely Resected Lung Adenocarcinoma. Intern Med. 2018 Feb 15; 57(4): 557–561. doi: 10.2169/internalmedicine.8996-17.European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes [Internet]. URL: https://www.coe.int/ru/web/conventions/full-list/conventions/rms/090000168007a67b (cited 30.04.2019).European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes [Internet]. URL: https://www.coe.int/ru/web/conventions/full-list/conventions/rms/090000168007a67b (cited 30.04.2019).Gong C., Qian L., Yang H., Ji L.L., Wei H., Zhou W.B., Qi C., Wang C.H. Hepatotoxicity and pharmacokinetics of cisplatin in combination therapy with a traditional Chinese medicine compound of Zengmian Yiliu granules in ICR mice and SKOV-3-bearing nude mice. BMC Complement Altern Med. 2015 Aug 18; 15: 283. doi: 10.1186/s12906-015-0799-9.Gong C., Qian L., Yang H., Ji L.L., Wei H., Zhou W.B., Qi C., Wang C.H. Hepatotoxicity and pharmacokinetics of cisplatin in combination therapy with a traditional Chinese medicine compound of Zengmian Yiliu granules in ICR mice and SKOV-3-bearing nude mice. BMC Complement Altern Med. 2015 Aug 18; 15: 283. doi: 10.1186/s12906-015-0799-9.Omar H.A., Mohamed W.R., Arab H.H., Arafa el-S.A. Tangeretin Alleviates Cisplatin-Induced Acute Hepatic Injury in Rats: Targeting MAPKs and Apoptosis. PLoS One. 2016; 11(3): e0151649. doi: 10.1371/journal.pone.0151649.Omar H.A., Mohamed W.R., Arab H.H., Arafa el-S.A. Tangeretin Alleviates Cisplatin-Induced Acute Hepatic Injury in Rats: Targeting MAPKs and Apoptosis. PLoS One. 2016; 11(3): e0151649. doi: 10.1371/journal.pone.0151649.Quintanilha J.C.F., de Sousa V.M., Visacri M.B., Amaral L.S., Santos R.M.M., Zambrano T., Salazar L.A., Moriel P. Involvement of cytochrome P450 in cisplatin treatment: implications for toxicity. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Aug; 80(2): 223–233. doi: 10.1007/s00280-017-3358-x.Quintanilha J.C.F., de Sousa V.M., Visacri M.B., Amaral L.S., Santos R.M.M., Zambrano T., Salazar L.A., Moriel P. Involvement of cytochrome P450 in cisplatin treatment: implications for toxicity. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Aug; 80(2): 223–233. doi: 10.1007/s00280-017-3358-x.Минов А.Ф., Дзядзько А.М., Руммо О.О. Нарушения гемостаза при заболеваниях печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010; 12(2): 82–91.Minov A.F., Dzyadzko A.M., Rummo O.O. Hemostatic disorders in liver diseases. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2010; 12(2): 82–91. (in Russian).Floyd J., Mirza I., Sachs B., Perry M.C. Hepatotoxicity of chemotherapy. Semin Oncol. 2006 Feb; 33(1): 50–67. doi: 10.1053/j. seminoncol.2005.11.002.Floyd J., Mirza I., Sachs B., Perry M.C. Hepatotoxicity of chemotherapy. Semin Oncol. 2006 Feb; 33(1): 50–67. doi: 10.1053/j. seminoncol.2005.11.002.Heinrich N., Born M., Hoebert E., Verrel F., Simon A., Bode U., Fleischhack G. Aortobifemoral embolism in an 18-year old patient following cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Vasa. 2010 Aug; 39(3): 271–3. doi: 10.1024/0301-1526/a000042.Heinrich N., Born M., Hoebert E., Verrel F., Simon A., Bode U., Fleischhack G. Aortobifemoral embolism in an 18-year old patient following cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Vasa. 2010 Aug; 39(3): 271–3. doi: 10.1024/0301-1526/a000042.Dkhil M.A., Al-Quraishy S., Aref A.M., Othman M.S., El-Deib K.M., Abdel Moneim A.E. The potential role of Azadirachta indica treatment on cisplatin-induced hepatotoxicity and oxidative stress in female rats. Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013: 741817. doi: 10.1155/2013/741817.Dkhil M.A., Al-Quraishy S., Aref A.M., Othman M.S., El-Deib K.M., Abdel Moneim A.E. The potential role of Azadirachta indica treatment on cisplatin-induced hepatotoxicity and oxidative stress in female rats. Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013: 741817. doi: 10.1155/2013/741817.Галстян Г.М., Суханова Г.А. Введение в гемостаз, современные препараты крови и их влияние на коагуляцию. Медицинский совет. 2013; 5–6: 11–16.Galstyan G.M., Sukhanova G.A. Introduction to hemostasis, modern blood products and their effect on coagulation. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2013; 5–6: 11–16. (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.