oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2020-19-5-61-67oncotomsk-1579Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОМАТИЧЕСКИХ МУТАЦИЙ ГЕНОВ KRAS, NRAS, BRAF И СТАТУСА МИКРОСАТЕЛЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ С ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ КАРЦИНОМАТОЗОМINFLUENCE OF SOMATIC MUTATIONS OF KRAS, NRAS, BRAF AND MICROSATELLITE INSTABILITY STATUS ON SURVIVAL OF COLORECTAL CANCER PATIENTS WITH PERITONAL CARCINOhttps://orcid.org/0000-0002-3820-7651ШубинВ. П.ShubinV. P.

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела лабораторной генетики,

123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, 2

PhD, Senior Researcher, Department of Laboratory Genetics,

2, Salam Adil Street, 123423-Moscow

shwit@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8480-9362ШелыгинЮ. А.ShelyginYu. A.

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист колопроктолог Минздрава России, директор,

123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, 2

MD, Professor, Corresponding Member of RAS, Director,

2, Salam Adil Street, 123423-Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9294-5447АчкасовС. И.AchkasovS. I.

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела онкологии и хирургии ободочной кишки,

123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, 2

MD, Professor, Head of the Department of Colon Oncology Surgery,

2, Salam Adil Street, 123423-Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9780-7916СушковО. И.SushkovO. I.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела онкологии и хирургии ободочной кишки,

123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, 2

MD, PhD, Senior Researcher of colon oncology and surgery, 

2, Salam Adil Street, 123423-Moscow

ПономаренкоА. А.PonomarenkoA. A.

кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела онкопроктологии,

123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, 2

MD, PhD, Researcher, Department of Oncology,

2, Salam Adil Street, 123423-Moscow

АрзамасцеваА. И.ArzamastsevaA. I.

врач-онколог,

123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, 2

MD, Oncologist,

2, Salam Adil Street, 123423-Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8571-7462ЦукановА. С.TsukanovA. S.

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела лабораторной генетики,

123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, 2

MD, DSc, Leading Researcher, Department of Laboratory Genetics,

2, Salam Adil Street, 123423-Moscow

ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава РоссииРоссияState Scientific Centre of ColoproctologyRussian Federation2020281020201956167Copyright © Шубин В.П., Шелыгин Ю.А., Ачкасов С.И., Сушков О.И., Пономаренко А.А., Арзамасцева А.И., Цуканов А.С., 20202020Шубин В.П., Шелыгин Ю.А., Ачкасов С.И., Сушков О.И., Пономаренко А.А., Арзамасцева А.И., Цуканов А.С.Shubin V.P., Shelygin Y.A., Achkasov S.I., Sushkov O.I., Ponomarenko A.A., Arzamastseva A.I., Tsukanov A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1579

Цель исследования – оценить влияние соматических мутаций генов KRAS, NRAS, BRAF и статуса микросателлитной нестабильности на общую и безрецидивную выживаемость больных, перенесших циторедуктивные операции с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 45 пациентов, которые в 2012–18 гг. были оперированы по поводу синхронного перитонеального карциноматоза на фоне колоректального рака. У всех пациентов определялись мутации генов KRAS, NRAS, BRAF и микросателлитный статус опухоли и метастазов на брюшине с помощью секвенирования по методу Сэнгера, фрагментного анализа и цифровой капельной полимеразно-цепной реакции. Оценивалось влияние мутаций на выживаемость пациентов.

Результаты

Результаты. Общая частота соматических мутаций в первичной опухоли и метастазах брюшины составила 69 %, дискордантность между опухолью и метастазами на брюшине по мутациям – 9 %. Все опухоли и метастазы на брюшине оказались микросателлитно-стабильными. Наличие мутации в исследованных генах не влияло на общую и безрецидивную выживаемость (p=0,87 и p=0,85 соответственно).

Заключение

Заключение. Соматические мутации в генах KRAS, NRAS или BRAF не являются фактором прогноза, влияющим на общую и безрецидивную выживаемость больных колоректальным раком с перитонеальным карциноматозом. Молекулярный статус первичной опухоли может отличаться от статуса метастаза на париетальной и висцеральной брюшине, что необходимо учитывать при назначении таргетных препаратов. 

Purpose

Purpose: to evaluate the effect of somatic mutations of the KRAS, NRAS, BRAF genes and the status of microsatellite instability on the overall and disease-free survival of patients undergoing cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy.

Material and Methods

Material and Methods. From 2012 to 2018, the study included 45 patients who underwent surgery for synchronous peritoneal carcinomatosis with colorectal cancer. In all patients, mutations of the KRAS, NRAS, BRAF genes and MSI status of the tumor and peritoneum metastases were determined using Sanger sequencing, fragment analysis and digital droplet polymerase chain reaction. The effect of mutations on patient survival was evaluated.

Results

Results. The prevalence of somatic mutations was 69 % of patients. The discordance between the tumor and peritoneum metastases was 9 %. All tumors and peritoneum metastases were microsatellite stable. KRAS, NRAS, BRAF mutations did not affect the overall and disease-free survival (p=0.87 and p=0.85, respectively).

Conclusion

Conclusion. Somatic mutations in the KRAS, NRAS, or BRAF genes are not a prognostic factor affecting the overall and relapse-free survival of colorectal cancer patients with peritoneal carcinomatosis. The molecular status of primary tumor may differ from the status of peritoneal metastasis. It should be taken into account when prescribing targeted drugs. 

колоректальный ракперитонеальный карциноматозгены KRASNRASBRAFмикросателлитная нестабильностьвыживаемостьcolorectal cancerperitoneal carcinomatosisKRASNRASBRAFMSI statussurvivalReferencesLosa F., Barrios P., Salazar R., Torres-Melero J., Benavides M., Massuti T., Ramos I., Aranda E. Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal origin. Clin Transl Onco. 2014. 16(2): 128–140. doi: 10.1007/s12094-013-1053-x.Losa F., Barrios P., Salazar R., Torres-Melero J., Benavides M., Massuti T., Ramos I., Aranda E. Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal origin. Clin Transl Onco. 2014. 16(2): 128–140. doi: 10.1007/s12094-013-1053-x.Шелыгин Ю.А., Ачкасов С.И., Сушков О.И., Пономаренко А.А. Роль циторедуктивной хирургии и внутрибрюшной интраоперационной химиотерапии в лечении рака толстой кишки с перитонеальным карциноматозом. Колопроктология. 2017; 1(59): 53–58.Shelygin Y.A., Achkasov S.I., Sushkov O.I., Ponomarenko A.A. The role of cytoreductive surgery (CRS) and intraperitoneal intraoperative chemotherapy (IIC) in the treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal origin. Koloproctology. 2017; 59(1): 53–58. (in Russian).Koppe M.J., Boerman O.C., Oyen W.J., Bleichrodt R.P. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: Incidence and current treatment strategies. Ann Surg. 2006; 243: 212–222. doi: 10.1097/01.sla.0000197702.46394.16.Koppe M.J., Boerman O.C., Oyen W.J., Bleichrodt R.P. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: Incidence and current treatment strategies. Ann Surg. 2006; 243: 212–222. doi: 10.1097/01.sla.0000197702.46394.16.Сушков О.И., Ачкасов С.И. Перитонеальный карциноматоз при раке толстой кишки. Подходы к лечению (Обзор литературы). Колопроктология. 2016; 58(4): 69–79.Sushkov O.I., Achkasov S.I. Peritoneal colorectal carcinomatosis. Approaches to treatment (Review). Koloproctology. 2016; 58(4): 69–79. (in Russian).Степанов И.В., Падеров Ю.М., Афанасьев С.Г. Перитонеальный канцероматоз. Сибирский онкологический журнал. 2014; (5): 45–53.Stepanov I.V., Paderov Yu.M., Afanasyev S.G. Peritoneal carcinomatosis. Siberian Journal of Oncology. 2014; (5): 45–53. (in Russian).Ceelen W.P. Peritoneal Carcinomatosis. Springer, 2007. 548 p. doi: 10.1007/978-0-387-48993-3.Ceelen W.P. Peritoneal Carcinomatosis. Springer, 2007. 548 p. doi: 10.1007/978-0-387-48993-3.Цуканов А.С., Шелыгин Ю.А., Шубин В.П. Микросателлитная нестабильность при колоректальном раке (обзор литературы) Колопроктология. 2017; 60(2): 100–104.Tsukanov A.S., Shelygin Yu.A., Shubin V.P. Microsatellite instability in colorectal cancer (review). Koloproctology. 2017; 60(2): 100–104. (in Russian).Паклина О.В., Сетдикова Г.Р., Даабуль А.С., Шубин В.П., Поспехова Н.И., Ротин Д.Л. Роль микросателлитной нестабильности при ампулярной карциноме. Фарматека. 2016; 321(8): 80–84.Paklina O.V., Setdikova G.R., Daabul A.S., Shubin V.P., Pospekhova N.I., Rotin D.L. The role of microsatellite instability in ampullar carcinoma. Farmateka. 2016; 321(8): 80–84. (in Russian).Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J., O’Callaghan C.J., Tu D., Tebbutt N.C., Simes R.J., Chalchal H., Shapiro J.D., Robitaille S., Price T.J., Shepherd L., Au H.J., Langer C., Moore M.J., Zalcberg J.R. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008; 359: 1757–1765.Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J., O’Callaghan C.J., Tu D., Tebbutt N.C., Simes R.J., Chalchal H., Shapiro J.D., Robitaille S., Price T.J., Shepherd L., Au H.J., Langer C., Moore M.J., Zalcberg J.R. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008; 359: 1757–1765.Amado R.G. Wolf M., Peeters M., Van Cutsem E., Siena S., Freeman D.J., Juan T., Sikorski R., Suggs S., Radinsky R., Patterson S.D., Chang D.D. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008; 26: 1626–1634.Amado R.G. Wolf M., Peeters M., Van Cutsem E., Siena S., Freeman D.J., Juan T., Sikorski R., Suggs S., Radinsky R., Patterson S.D., Chang D.D. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008; 26: 1626–1634.Шубин В.П., Поспехова Н.И., Цуканов А.С., Рыбаков Е.Г., Панина М.В., Сушков О.И., Ачкасов С.И., Жданкина С.Н., Кашников В.Н., Фролов С.А., Шелыгин Ю.А. Частота и спектр мутаций в гене KRAS при раке толстой кишки разной локализации и раке анального канала. Медицинская генетика. 2014; 13(5): 3135.Shubin V.P., Pospekhova N.I., Tsukanov A.S., Rybakov E.G., Panina M.V. Sushkov O.I., Achkasov S.I., Zhdankina S.N., Kashnikov V.N., Frolov S.A., Shelygin Yu.A. Frequency and spectrum KRAS mutations in different localization of colon cancer and anal cancer. Medicinskaâ genetika. 2014; 13(5): 3135. (in Russian)].Иванцов А.О., Янус Г.А., Суспицын Е.Н., Анисимова Е.И., Имянитов Е.Н. Молекулярные маркеры чувствительности и резистентности карцином толстой кишки к терапии антагонистами EGFR. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(1): 59–66. doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-1-59-66.Ivantsov A.O., Yanus G.A., Suspitsin E.N., Anisimova E.I., Imyanitov E.N. Molecular markers of sensitivity and resistance of colorectal cancer to anti-EGFR T. Siberian Journal of Oncology. 2016; 15(1): 59–66. (in Russian). doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-1-59-66.Shubin V.P., Ponomarenko A.A., Tsukanov A.S., Maynovskaya O.A., Rybakov E.G., Panina M.V., Kashnikov V.N., Frolov S.A., Shelygin Y.A. Heterogeneity in colorectal primary tumor and synchronous liver metastases. Russian Journal of Genetics. 2018. 54(6): 698–702. doi: 10.1134/S1022795418060091.Shubin V.P., Ponomarenko A.A., Tsukanov A.S., Maynovskaya O.A., Rybakov E.G., Panina M.V., Kashnikov V.N., Frolov S.A., Shelygin Y.A. Heterogeneity in colorectal primary tumor and synchronous liver metastases. Russian Journal of Genetics. 2018. 54(6): 698–702. doi: 10.1134/S1022795418060091.Kalyan A., Kircher S., Shah H., Mulcahy M., Benson A. Updates on immunotherapy for colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2018; 9(1): 160–169. doi: 10.21037/jgo.2018.01.17.Kalyan A., Kircher S., Shah H., Mulcahy M., Benson A. Updates on immunotherapy for colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2018; 9(1): 160–169. doi: 10.21037/jgo.2018.01.17.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.