oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciencesoncotomsk-162Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESГрадиентный феномен экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли молочной железы при проведении неоадъювантной химиотерапии: связь с прогрессированием заболеванияGradient phenomenon of multidrug resistance gene expression in breast cancer during neoadjuvant chemotherapy is related to disease progressionЛитвяковН. В.LitviakovN. V.nvlitv72@yandex.ruФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, г. ТомскРоссияCancer Research Institute, SB RAMS, TomskRussian Federation20131902201604411Copyright © Литвяков Н.В., 20162016Литвяков Н.В.Litviakov N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/162

Обследовано 106 больных раком молочной железы (РМЖ), получавших неоадъювантную химиотерапию (НАХТ). При по- мощи количественной ПЦР с обратной транскрипцией в режиме реального времени изучена экспрессия 8 генов множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) ABCB1, АВСВ2, ABCC1, ABCC2, АВСС5, ABCG1, ABCG2 и MVP в биопсийном материале до лечения и в операционном материале после НХТ. Установлено, что у 75 % больных наблюдается однонаправленное изменение экспрессии 5 генов МЛУ ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCG1 и ABCG2 в соответствии с эффектом НАХТ: снижение экспрессии при хорошем ответе и повышение экспрессии при отсутствии клинического эффекта предоперационной химиотерапии, которое было названо градиентным феноменом. У 25 % больных изменение экспрессии генов было разнонаправленным и не коррелировало с непосредственным эффектом НАХТ, при этом констатировали отсутствие градиентного феномена. Показано, что наличие гра- диентного феномена является благоприятным прогностическим признаком, 5-летняя безметастатическая выживаемость у таких пациенток составила 73 %, против 39 % у больных без градиентного феномена (log-rank test p=0,0018). Предполагается, что гради- ентный феномен является маркером наличия или отсутствия в опухолевых клетках сбалансированной системы генной регуляции и реактивности на химиопрепараты. С практической точки зрения сочетание оценки эффекта предоперационной химиотерапии и изменения экспрессии генов МЛУ в процессе НАХТ может существенно повысить эффективность прогнозирования исхода за- болеваний у больных РМЖ.

The paper examined 106 patients with breast cancer (BC) treated with neoadjuvant chemotherapy (NАС). In the biopsy material, derived from primary tumor before NAC and surgical samples after chemotherapy the expression of 8 multidrug resistance genes (MDR) ABCB1, АВСВ2, ABCC1, ABCC2, АВСС5, ABCG1, ABCG2 и MVP was evaluated using quantitative RT-PCR. During the NAC course 75 % of patients manifested gradient phenomenon for gene expression that means a unidirectional change in the expression of all five MDR genes ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCG1 и ABCG2 closely associated with the NAC efficacy: the reduction in MDR gene expression was related to good response to NAC while the expression increase associated with poor response to NAC. In 25% of patients there was no such change in studied gene expression that means the lack of a gradient phenomenon. The objective was to study whether gradient phenomenon for MDR gene expression during NAC is related to disease free survival in breast cancer patients. Five-year metastasis-free survival in patients having a gradient phenomenon was 73 % versus 39 % in patients who lack a gradient phenomenon (log-rank test p=0,0018). So, the presence of a gradient phenomenon in patients is appeared to be associated with a good disease prognosis. It is assumed that the gradiThe paper examined 106 patients with breast cancer (BC) treated with neoadjuvant chemotherapy (NАС). In the biopsy material, derived from primary tumor before NAC and surgical samples after chemotherapy the expression of 8 multidrug resistance genes (MDR) ABCB1, АВСВ2, ABCC1, ABCC2, АВСС5, ABCG1, ABCG2 и MVP was evaluated using quantitative RT-PCR. During the NAC course 75 % of patients manifested gradient phenomenon for gene expression that means a unidirectional change in the expression of all five MDR genes ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCG1 и ABCG2 closely associated with the NAC efficacy: the reduction in MDR gene expression was related to good response to NAC while the expression increase associated with poor response to NAC. In 25% of patients there was no such change in studied gene expression that means the lack of a gradient phenomenon. The objective was to study whether gradient phenomenon for MDR gene expression during NAC is related to disease free survival in breast cancer patients. Five-year metastasis-free survival in patients having a gradient phenomenon was 73 % versus 39 % in patients who lack a gradient phenomenon (log-rank test p=0,0018). So, the presence of a gradient phenomenon in patients is appeared to be associated with a good disease prognosis. It is assumed that the gradient phenomenon is the marker indicating the presence of a balanced system of gene regulation and tumor cell response to chemotherapy. Practically, the estimation of the effectiveness of preoperative chemotherapy along with a change in MDR gene expression during NAC could significantly improve prediction of disease outcome in patients with breast cancer.

гены множественной лекарственной устойчивостирак молочной железынеоадъювантная химиотерапиябезметастатическая выживаемостьent phenomenon is the marker indicating the presence of a balanced system of gene regulation and tumor cell response to chemotherapy. Practicallythe estimation of the effectiveness of preoperative chemotherapy along with a change in MDR gene expression during NAC could significantly improve prediction of disease outcome in patients with breast cancerReferencesГервас П.А., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н. и др. Влияние полиморфизма генов апоптоза и репарации на эффективность неоадъювантной химиотерапии злокачественных новообразований // Сибирский онкологический журнал. 2009. № 4 (34). С. 41–47.Гервас П.А., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н. и др. Влияние полиморфизма генов апоптоза и репарации на эффективность неоадъювантной химиотерапии злокачественных новообразований // Сибирский онкологический журнал. 2009. № 4 (34). С. 41–47.Литвяков Н.В., Денисов Е.В., Гарбуков Е.Ю. и др. Экспрессия генов резистентности и маркеров химиочувствительности в опухоли молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии // Молекулярные и биологические технологии в медицинской практике. 2011. Вып. 16. С. 69–74.Литвяков Н.В., Денисов Е.В., Гарбуков Е.Ю. и др. Экспрессия генов резистентности и маркеров химиочувствительности в опухоли молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии // Молекулярные и биологические технологии в медицинской практике. 2011. Вып. 16. С. 69–74.Литвяков Н.В., Гарбуков Е.Ю., Слонимская Е.М. и др. Связь безметастатической выживаемости больных раком молочной железы и вектора изменения экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли при проведении неоадъювантной химиотерапии // Вопросы онкологии. 2013. Т. 59, № 3. С. 334–340.Литвяков Н.В., Гарбуков Е.Ю., Слонимская Е.М. и др. Связь безметастатической выживаемости больных раком молочной железы и вектора изменения экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли при проведении неоадъювантной химиотерапии // Вопросы онкологии. 2013. Т. 59, № 3. С. 334–340.Чердынцева Н.В., Литвяков Н.В., Денисов Е.В. Основные достижения в фундаментальной онкологии в 2012 году // Практическая онкология. 2013. Т. 14, № 1. С. 1–12.Чердынцева Н.В., Литвяков Н.В., Денисов Е.В. Основные достижения в фундаментальной онкологии в 2012 году // Практическая онкология. 2013. Т. 14, № 1. С. 1–12.Чумаков П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме // Успехи биологической химии. 2007. Т. 47. С. 3–52.Чумаков П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме // Успехи биологической химии. 2007. Т. 47. С. 3–52.Cherdyntseva N.V., Gervas P.A., Litviakov N.V. et al. Age-related function of tumor suppressor gene TP53: contribution to cancer risk and progression // Exp. Oncol. 2010. Vol. 32 (3). P. 205–208.Cherdyntseva N.V., Gervas P.A., Litviakov N.V. et al. Age-related function of tumor suppressor gene TP53: contribution to cancer risk and progression // Exp. Oncol. 2010. Vol. 32 (3). P. 205–208.Fletcher J.I., Haber M., Henderson M.J., Norris M.D. ABC transporters in cancer: more than just drug efflux pumps // Natl. Rev. Cancer. 2010. Vol. 10 (2). P.147–156.Fletcher J.I., Haber M., Henderson M.J., Norris M.D. ABC transporters in cancer: more than just drug efflux pumps // Natl. Rev. Cancer. 2010. Vol. 10 (2). P.147–156.Gillet J.P., Gottesman M.M. Overcoming multidrug resistance in cancer: 35 years after the discovery of ABCB1 // Drug Resist. Updat. 2012. Vol. 15 (1). P. 2–4.Gillet J.P., Gottesman M.M. Overcoming multidrug resistance in cancer: 35 years after the discovery of ABCB1 // Drug Resist. Updat. 2012. Vol. 15 (1). P. 2–4.Johnson R.A., Ince T.A., Scotto K.W. Transcriptional repression by p53 through direct binding to a novel DNA element // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276 (29). P. 27716–27720.Johnson R.A., Ince T.A., Scotto K.W. Transcriptional repression by p53 through direct binding to a novel DNA element // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276 (29). P. 27716–27720.Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // J. Am. Stat. Associat. 1958. Vol. 53 (282). P. 457–481.Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // J. Am. Stat. Associat. 1958. Vol. 53 (282). P. 457–481.Kuo M.T. Roles of multidrug resistance genes in breast cancer chemoresistance // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. Vol. 608. P. 23–30.Kuo M.T. Roles of multidrug resistance genes in breast cancer chemoresistance // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. Vol. 608. P. 23–30.Leonessa F., Clarke R. ATP binding cassette transporters and drug resistance in breast cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2003. Vol. 10 (1). P. 43–73.Leonessa F., Clarke R. ATP binding cassette transporters and drug resistance in breast cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2003. Vol. 10 (1). P. 43–73.Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov M.M. et al. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response // Cancer Chemother. Pharmacol. 2013. Vol. 71 (1). P. 153–163.Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov M.M. et al. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response // Cancer Chemother. Pharmacol. 2013. Vol. 71 (1). P. 153–163.Litviakov N.V., Denisov E.V., Takhauov R.M, et al. Association between TP53 gene ARG72PRO polymorphism and chromosome aberrations in human cancers // Mol. Carcinogenesis. 2010. Vol. 49 (6). P. 521–524.Litviakov N.V., Denisov E.V., Takhauov R.M, et al. Association between TP53 gene ARG72PRO polymorphism and chromosome aberrations in human cancers // Mol. Carcinogenesis. 2010. Vol. 49 (6). P. 521–524.Olivier M., Hollstein M., Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use // Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2010. Jan; 2 (1): a001008. doi: 10.1101/cshperspect.a001008.Olivier M., Hollstein M., Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use // Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2010. Jan; 2 (1): a001008. doi: 10.1101/cshperspect.a001008.Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR // Nucleic Acids Res. 2001. Vol. 29 (9). P. e45.Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR // Nucleic Acids Res. 2001. Vol. 29 (9). P. e45.Sampath J., Sun D., Kidd V.J. et al. Mutant p53 cooperates with ETS and selectively up-regulates human MDR1 not MRP1 // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276 (42). P. 39359–39367.Sampath J., Sun D., Kidd V.J. et al. Mutant p53 cooperates with ETS and selectively up-regulates human MDR1 not MRP1 // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276 (42). P. 39359–39367.Schinkel A.H., Jonker J.W. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview // Adv. Drug Deliv. Rev. 2003. Vol. 55 (1). P. 3–29.Schinkel A.H., Jonker J.W. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview // Adv. Drug Deliv. Rev. 2003. Vol. 55 (1). P. 3–29.Schwartz G.F., Hortobagyi G.N. Proceedings of the Consensus Conference on Neoadjuvant Chemotherapy in Carcinoma of the Breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania // Cancer. 2004. Vol. 100 (12). P. 2512–2532.Schwartz G.F., Hortobagyi G.N. Proceedings of the Consensus Conference on Neoadjuvant Chemotherapy in Carcinoma of the Breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania // Cancer. 2004. Vol. 100 (12). P. 2512–2532.Szakacs G., Paterson J.K., Ludwig J.A. et al. Targeting multidrug resistance in cancer // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. Vol. 5 (3). P. 219–234.Szakacs G., Paterson J.K., Ludwig J.A. et al. Targeting multidrug resistance in cancer // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. Vol. 5 (3). P. 219–234.Wind N., Holen I. Multidrug Resistance in Breast Cancer: From In Vitro Models to Clinical Studies // Int. J. Breast Cancer. 2011. Vol. 2011. P. 1–12.Wind N., Holen I. Multidrug Resistance in Breast Cancer: From In Vitro Models to Clinical Studies // Int. J. Breast Cancer. 2011. Vol. 2011. P. 1–12.Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001 (30). P. 96–102.Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001 (30). P. 96–102.Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Vtorushin S.V. et al. The presence of alveolar structures in invasive ductal NOS breast carcinoma is associated with lymph node metastasis // Diagn. Cytopathol. 2013. Vol. 41 (3). P.279–282.Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Vtorushin S.V. et al. The presence of alveolar structures in invasive ductal NOS breast carcinoma is associated with lymph node metastasis // Diagn. Cytopathol. 2013. Vol. 41 (3). P.279–282.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.