Введение

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2021-20-1-62-73

oncotomsk-1693

Research Article

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

LABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIES

ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЕЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ КРОВИ И ЧИСЛА ЦИРКУЛИРУЮщИХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК С ОТВЕТОМ НА СТАНДАРТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

RELATIONSHIP BETWEEN THE BLOOD LEVELS OF INFLAMMATORY CYTOKINES AND THE NUMBER OF CIRCULATING TUMOR CELLS WITH RESPONSE TO STANDARD CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH OVARIAN CANCER

https://orcid.org/0000-0001-6970-6659

Генинг

С. О.

Gening

S. O.

аспирант кафедры онкологии и лучевой диагностики, ассистент кафедры физиологии и патофизиологии

SPIN-код: 2496-2467. Researcher ID (WOS): А-8327-2014. Author ID (Scopus): 55151451500Россия, 432017, г. Ульяновск, ул. Льва Толстого, 42

Postgraduate, Department of Oncology and Diagnostic Imaging, Assistant of the Department of Physiology and Pathophysiology

Researcher ID (WOS): А-8327-2014. Author ID (Scopus): 55151451500

sgening@bk.ru

https://orcid.org/0000-0002-9427-5739

Ризванов

А. А.

Rizvanov

A. A.

профессор, доктор биологических наук

SPIN-код: 7031-5996. Researcher ID (WOS): H-4486-2013. Author ID (Scopus): 6507161167Россия, 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18

DSc, Professor

Researcher ID (WOS): H-4486-2013. Author ID (Scopus): 6507161167

18, Kremlevskaya St., 420008, Kazan, Russia

https://orcid.org/0000-0001-7559-5246

Абакумова

Т. В.

Abakumova

T. V.

кандидат биологических наук, доцент кафедры физиологии и патофизиологии

SPIN-код: 8564-4253. Researcher ID (WOS): A-8129-2014. Author ID (Scopus): 37103623900Россия, 432017, г. Ульяновск, ул. Льва Толстого, 42

PhD, Assistant Professor of the Department of Physiology and Pathophysiology

Researcher ID (WOS): A-8129-2014. Author ID (Scopus): 37103623900

https://orcid.org/0000-0001-5475-7031

Долгова

Д. Р.

Dolgova

D. R.

кандидат биологических наук, доцент кафедры физиологии и патофизиологии

SPIN-код: 7093-3564. Researcher ID (WOS): А-8492-2014. Author ID (Scopus): 55378365200Россия, 432017, г. Ульяновск, ул. Льва Толстого, 42

PhD, Assistant Professor of the Department of Physiology and Pathophysiology

Researcher ID (WOS): А-8492-2014. Author ID (Scopus): 55378365200

https://orcid.org/0000-0002-3305-1942

Гафурбаева

Д. У.

Gafurbaeva

D. U.

младший научный сотрудник, аспирант кафедры биохимии

SPIN-код: 1401-4830. Researcher ID (WOS): A-9167-2019Россия, 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18

Junior Researcher, Biochemistry Department

Researcher ID (WOS): A-9167-2019

18, Kremlevskaya St., 420008, Kazan, Russia

https://orcid.org/0000-0002-0156-5260

Рахматуллина

А. Р.

Rakhmatullina

A. R.

младший научный сотрудник, аспирант кафедры биохимии

SPIN-код: 4903-7872. Researcher ID (WOS): A-9489-2019Россия, 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18

Junior Researcher, Biochemistry Department

Researcher ID (WOS): A-9489-2019

18, Kremlevskaya St., 420008, Kazan, Russia

https://orcid.org/0000-0002-1525-2070

Антонеева

И. И.

Antoneeva

I. I.

доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии и лучевой диагностики

SPIN-код (РИНЦ): 5305-5108. Researcher ID (WOS): А-8185-2014. Author ID (Scopus): 6504605612 Россия, 432017, г. Ульяновск, ул. Льва Толстого, 42

Россия, 432017, г. Ульяновск, ул. 12 Сентября, 90

MD, DSc, Professor of the Department of Oncology and Diagnostic Imaging

Researcher ID (WOS): А-8185-2014. Author ID (Scopus): 6504605612

42, Leo Tolstoy St., 432017, Ulyanovsk, Russia

90, 12 September St., 432017, Ulyanovsk, Russia

https://orcid.org/0000-0002-5117-1382

Генинг

Т. П.

Gening

T. P.

доктор биологических наук, заведующая кафедрой физиологии и патофизиологии

SPIN-код (РИНЦ): 7285-8939. Researcher ID (WOS): А-8486-2014. Author ID (Scopus): 6507217338Россия, 432017, г. Ульяновск, ул. Льва Толстого, 42

DSc, Head of Department of Physiology and Pathophysiology

Researcher ID (WOS): А-8486-2014. Author ID (Scopus): 6507217338

42, Leo Tolstoy St., 432017, Ulyanovsk, Russia

ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет»РоссияUlyanovsk State UniversityRussian Federation

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»РоссияKazan Federal UniversityRussian Federation

ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет»; ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»РоссияUlyanovsk State University; Regional Clinical Oncology CenterRussian Federation

2021

04032021

2016273

2021

Генинг С.О., Ризванов А.А., Абакумова Т.В., Долгова Д.Р., Гафурбаева Д.У., Рахматуллина А.Р., Антонеева И.И., Генинг Т.П.

Gening S.O., Rizvanov A.A., Abakumova T.V., Dolgova D.R., Gafurbaeva D.U., Rakhmatullina A.R., Antoneeva I.I., Gening T.P.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1693

Введение

Введение. Сывороточные хемокины – медиаторы воспаления, роль которых доказана в возникновении и прогрессировании злокачественных опухолей ряда локализаций. Продуцируясь лейкоцитами, стволовыми, опухолевыми и эндотелиальными клетками, хемокины контролируют их движение и позиционирование. Хроническое воспаление лежит в основе прогрессирования рака яичников (РЯ), и это повышает вероятность стимулирования или блокирования хемокинами прогрессирования опухоли.

Целью исследования было изучение взаимосвязи уровней воспалительных цитокинов крови и числа циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) с ответом на стандартную химиотерапию у больных РЯ.

Материал и методы

Материал и методы. У пациенток с первичным РЯ до и после 2–4 курсов химиотерапии (ХТ) и пациенток с доброкачественными опухолями яичников (контроль) в сыворотке крови уровни ccl2, ccl3, ccl4, cXcl8 и cX3cl1 оценивали методом мультиплексного анализа xmap. Количество ЦОК (популяция cd45-/ epcam+/cK+) определяли на проточном цитометре. Пациентки с РЯ были разделены на 3 группы по критерию платиночувствительности согласно gcJg 4th, было определено время до прогрессирования (pFi).

Результаты

Результаты. Установлено, что уровень ccl2, ccl3, ccl4, cXcl8 и cX3cl1 при РЯ значимо не отличался от такового в контроле, отрицательно коррелировал с возрастом (за исключением уровня ccl2). Химиотерапия значимо повышала уровень ccl2 в группе рефрактерного РЯ; ccl3 – в группе чувствительного РЯ, ccl4 – в группах резистентного и чувствительного РЯ, cXcl8 – повышала в группах с резистентным и чувствительным РЯ и снижала в группе рефрактерного РЯ. Количество ЦОК у больных с РЯ значимо выше, чем в контроле. После ХТ снижение количества ЦОК достоверно коррелировало со снижением уровня cX3cl1 в группах рефрактерного и чувствительного РЯ. Максимальная продолжительность периода без прогрессирования отмечена при повышении уровней ccl3, cXcl8, снижении уровня ccl4 и неизменном уровне cX3cl1.

Выводы

Выводы. Уровни ccl2, ccl3, ccl4 и il-8 значимо не различаются у больных РЯ и группы контроля. Уровни изученных хемокинов и количество ЦОК изменялись в группах с различной чувствительностью опухоли к ХТ. При платиночувствительном РЯ наблюдаются значимые корреляции количества ЦОК и уровня cX3cl1 в сыворотке крови до лечения.

Introduction

Introduction. Serum chemokines are inflammatory mediators, which role is shown in the occurrence and progression of a number of malignant tumors. Produced by white blood cells, stem cells, tumor and endothelial cells, chemokines control their movement and positioning. Chronic inflammation underlies the progression of ovarian cancer (OC ). This increases the likelihood of chemokines stimulating or blocking tumor progression.

The aim of the study was to evaluate the relationship between the blood levels of inflammatory cytokines in blood and the number of circulating tumor cells (CTC s) with the response to standard chemotherapy (CT ) in patients with cancer.

Material and Methods

Material and Methods. In patients with primary OC before and after 2–4 courses of chemotherapy and in patients with benign ovarian tumors (as a control), serum levels of CCL 2, CCL 3, CCL 4, CXCL 8 and CX3CL 1 were evaluated by multiplex xMAP analysis. The amount of CTC s (population CD 45-/ Epcam+/CK+) was determined using a flow cytometer. Patients with ovarian cancer were divided into 3 groups according to the platinum sensitivity criterion of GC JG 4th, and progression-free interval (PFI) was determined.

Results

Results. It was found that the levels of CCL 2, CCL 3, CCL 4, CXCL 8, and CX3CL 1 in case of OC did not significantly differ from that in the control, strongly negatively correlated with age (except for the CCL 2 level). CT significantly increased the level of CCL 2 in the group of refractory OC ; of CCL 3 – in the group of sensitive OC , of CCL 4 – in the groups of resistant and sensitive OC , and C XCL 8 level increased in the groups with resistant and sensitive OC and decreased in the group of refractory OC . The number of CTC s in patients with OC was significantly higher than in the control. After CT , a decrease in the amount of CTC s strongly and significantly correlated with a decrease in the level of CX3CL 1 in the groups of refractory andsensitive OC . The maximum PFI occurred with an increase in serum levels of CCL 3, CXCL 8, a decrease in CCL 4 and a constant level of CX3CL 1.

Conclusion

Conclusion. Thus, no significant differences in the levels of CCL 2, CCL 3, CCL 4, and IL -8 between patients with OC and control groups were found. The levels of chemokines studied and the amount of CTC s differed in the groups divided by the tumor sensitivity to CT . We observed significant correlations between the amount of CTC s and the level of CX3CL 1 in the group of platinumsensitive OC .

рак яичниковциркулирующие опухолевые клеткихимиотерапияплатинорезистентностьccl2ccl3ccl4cXcl8cX3cl1

Ovarian cancercirculating tumor cellschemotherapyplatinum resistanceCCL2CCL3CCL4CXCL8CX3CL1

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ (19-315-50012 мол_нр). Работа выполнена в рамках программы повышения конкурентоспособности Казанского федерального университета и субсидии, выделенной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности

This work was supported by a grant from the Russian Foundation for Basic Research (19-315-50012 mol_nr). This work was carried out as part of the program to increase the competitiveness of the Kazan Federal University and the subsidy given to the Kazan Federal University to perform the state task in the field of scientific activity.

References1

Lund A.W., Medler T.R., Leachman S.A., Coussens L.M. Lymphatic Vessels, Inflammation, and Immunity in Skin Cancer. Cancer Discov. 2016; 6(1): 22–35. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0023.

Bonavita E., Galdiero M.R., Jaillon S., Mantovani A. Phagocytes as Corrupted Policemen in Cancer-Related Inflammation. Adv Cancer Res. 2015; 128: 141–71. doi: 10.1016/bs.acr.2015.04.013.

Singha B., Gatla H.R., Vancurova I. Transcriptional regulation of chemokine expression in ovarian cancer. Biomolecules. 2015 Mar 17; 5(1): 223–43. doi: 10.3390/biom5010223.

Wong J.L., Berk E., Edwards R.P., Kalinski P. IL-18-primed helper NK cells collaborate with dendritic cells to promote recruitment of effector CD8+ T cells to the tumor microenvironment. Cancer Res. 2013 Aug 1; 73(15): 4653–62. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4366.

Farmaki E., Kaza V., Papavassiliou A.G., Chatzistamou I., Kiaris H. Induction of the MCP chemokine cluster cascade in the periphery by cancer cell-derived Ccl3. Cancer Lett. 2017 Mar 28; 389: 49–58. doi: 10.1016/j.canlet.2016.12.028.

Aldinucci D., Colombatti A. The inflammatory chemokine CCL5 and cancer progression. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 292376. doi: 10.1155/2014/292376.

Mukaida N., Baba T. Chemokines in tumor development and progression. Exp Cell Res. 2012 Jan 15; 318(2): 95–102. doi: 10.1016/j.yexcr.2011.10.012.

Van den Steen P.E., Proost P., Wuyts A., Van Damme J., Opdenakker G. Neutrophil gelatinase B potentiates interleukin-8 tenfold by aminoterminal processing, whereas it degrades CTAP-III, PF-4, and GRO-alpha and leaves RANTES and MCP-2 intact. Blood. 2000 Oct 15; 96(8): 2673–81.

Schmidt T., Carmeliet P. Blood-vessel formation: Bridges that guide and unite. Nature. 2010 Jun 10; 465(7299): 697–9. doi: 10.1038/465697a

Marchesi F., Locatelli M., Solinas G., Erreni M., Allavena P., Mantovani A. Role of CX3CR1/CX3CL1 axis in primary and secondary involvement of the nervous system by cancer. J Neuroimmunol. 2010; 224(1–2): 39–44. doi: 10.1016/j.jneuroim.2010.05.007.

Sanguinete M.M.M., Oliveira P.H., Martins-Filho A., Micheli D.C., Tavares-Murta B.M., Murta E.F.C., Nomelini R.S. Serum IL-6 and IL-8 Correlate with Prognostic Factors in Ovarian Cancer.Immunol Invest. 2017 Oct; 46(7): 677–688. doi: 10.1080/08820139.2017.1360342.

Blassl C., Kuhlmann J.D., Webers A., Wimberger P., Fehm T., Neubauer H. Gene expression profiling of single circulating tumor cells in ovarian cancer - Establishment of a multi-marker gene panel. Mol Oncol. 2016; 10(7): 1030–42. doi: 10.1016/j.molonc.2016.04.002

Alix-Panabières C., Brouillet J.P., Fabbro M., Yssel H., Rousset T., Maudelonde T., Choquet-Kastylevsky G., Vendrell J.P. Characterization and enumeration of cells secreting tumor markers in the peripheral blood of breast cancer patients. J Immunol Methods. 2005 Apr; 299(1–2): 177–88. doi: 10.1016/j.jim.2005.02.007.

Hu Y., Fan L., Zheng J., Cui R., Liu W., He Y., Li X., Huang S. Detection of circulating tumor cells in breast cancer patients utilizing multiparameter flow cytometry and assessment of the prognosis of patients in different CTCs levels. Cytometry. 2010; 77(3): 213–9. doi: 10.1002/cyto.a.20838. PMID: 20169594.

Poveda A., Kaye S.B., McCormack R., Wang S., Parekh T., Ricci D., Lebedinsky C.A., Tercero J.C., Zintl P., Monk B.J. Circulating tumor cells predict progression free survival and overall survival in patients with relapsed/recurrent advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011 Sep; 122(3): 567–72. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.05.028.

Свитич О.А., Филина А.Б., Давыдова Н.В., Ганковская Л.В., Зверев В.В. Роль факторов врожденного иммунитета в процессе опухолеобразования. Медицинская иммунология. 2018; 20(2): 151–162.

Svitich O.A., Filina A.B., Davydova N.V., Gankovskaja L.V., Zverev V.V. The role of innate immunity factors in tumorigenesis process. Medical Immunology. 2018; 20(2): 151–162. (in Russian).

Balkwill F.R. The chemokine system and cancer. J Pathol. 2012; 226(2): 148–57. doi: 10.1002/path.3029.

Singha B., Gatla H.R., Manna S., Chang T.P., Sanacora S., Poltoratsky V., Vancura A., Vancurova I. Proteasome inhibition increases recruitment of IκB kinase β (IKKβ), S536P-p65, and transcription factor EGR1 to interleukin-8 (IL-8) promoter, resulting in increased IL-8 production in ovarian cancer cells. J Biol Chem. 2014 Jan 31; 289(5): 2687–700. doi: 10.1074/jbc.M113.502641.

Wojnarowicz P., Gambaro K., de Ladurantaye M., Quinn M.C., Provencher D., Mes-Masson A.M., Tonin P.N. Overexpressing the CCL2 chemokine in an epithelial ovarian cancer cell line results in latency of in vivo tumourigenicity. Oncogenesis. 2012 Sep 10; 1: e27. doi: 10.1038/oncsis.2012.25.

Moisan F., Francisco E.B., Brozovic A., Duran G.E., Wang Y.C., Chaturvedi S., Seetharam S., Snyder L.A., Doshi P., Sikic B.I. Enhancement of paclitaxel and carboplatin therapies by CCL2 blockade in ovarian cancers. Mol Oncol. 2014 Oct; 8(7): 1231–9. doi: 10.1016/j.molonc.2014.03.016.

Kitamura T., Qian B.Z., Soong D., Cassetta L., Noy R., Sugano G., Kato Y., Li J., Pollard J.W. CCL2-induced chemokine cascade promotes breast cancer metastasis by enhancing retention of metastasis-associated macrophages. J Exp Med. 2015 Jun 29; 212(7): 1043–59. doi: 10.1084/jem.20141836.

Brana I., Calles A., LoRusso P.M., Yee L.K., Puchalski T.A., Seetharam S., Zhong B., de Boer C.J., Tabernero J., Calvo E. Carlumab, an anti-C-C chemokine ligand 2 monoclonal antibody, in combination with four chemotherapy regimens for the treatment of patients with solid tumors: an open-label, multicenter phase 1b study. Target Oncol. 2015 Mar; 10(1): 111–23. doi: 10.1007/s11523-014-0320-2.

Conti I., Rollins B.J. CCL2 (monocyte chemoattractant protein-1) and cancer. Semin Cancer Biol. 2004; 14(3): 149–54. doi: 10.1016/j.semcancer.2003.10.009

Roussou M., Tasidou A., Dimopoulos M.A., Kastritis E., Migkou M., Christoulas D., Gavriatopoulou M., Zagouri F., Matsouka C., Anagnostou D., Terpos E. Increased expression of macrophage inflammatory protein-1alpha on trephine biopsies correlates with extensive bone disease, increased angiogenesis and advanced stage in newly diagnosed patients with multiple myeloma. Leukemia. 2009 Nov; 23(11): 2177–81. doi: 10.1038/leu.2009.130

Milliken D., Scotton C., Raju S., Balkwill F., Wilson J. Analysis of chemokines and chemokine receptor expression in ovarian cancer ascites. Clin Cancer Res. 2002 Apr; 8(4): 1108–14.

Fridlender Z.G., Kapoor V., Buchlis G., Cheng G., Sun J., Wang L.C., Singhal S., Snyder L.A., Albelda S.M. Monocyte chemoattractant protein-1 blockade inhibits lung cancer tumor growth by altering macrophage phenotype and activating CD8+ cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44(2): 230–7. doi: 10.1165/rcmb.2010-0080OC.

Eruslanov E.B., Bhojnagarwala P.S., Quatromoni J.G., Stephen T.L., Ranganathan A., Deshpande C., Akimova T., Vachani A., Litzky L., Hancock W.W., Conejo-Garcia J.R., Feldman M., Albelda S.M., Singhal S. Tumor-associated neutrophils stimulate T cell responses in early-stage human lung cancer. J Clin Invest. 2014 Dec; 124(12): 5466–80. doi: 10.1172/JCI77053.

Nishikawa G., Kawada K., Nakagawa J., Toda K., Ogawa R., Inamoto S., Mizuno R., Itatani Y., Sakai Y. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote colorectal cancer progression via CCR5. Cell Death Dis. 2019 Mar 19; 10(4): 264. doi: 10.1038/s41419-019-1508-2.

Falcão-Júnior J.O., Teixeira-Carvalho A., Cândido E.B., Lages E.L., Ferreira Freitas G.G., Lamaita R.M., Freire Bonfim L.P., Borges Salera R., Traiman P.P, da Silva-Filho A.L. Assessment of chemokine serum levels in epithelial ovarian cancer patients. Tumori. 2013; 99(4): 540–4. Doi: 10.1700/1361.15108.

Huh S.J., Liang S., Sharma A., Dong C., Robertson G.P. Transiently entrapped circulating tumor cells interact with neutrophils to facilitate lung metastasis development. Cancer Res. 2010; 70(14): 6071–82. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4442.

Yin J., Zeng F., Wu N., Kang K., Yang Z., Yang H. Interleukin-8 promotes human ovarian cancer cell migration by epithelial-mesenchymal transition induction in vitro. Clin Transl Oncol. 2015; 17(5): 365–70. doi: 10.1007/s12094-014-1240-4.

Olsen R.S., Nijm J., Andersson R.E., Dimberg J., Wågsäter D. Circulating inflammatory factors associated with worse long-term prognosis in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2017; 23(34): 6212–19. doi: 10.3748/wjg.v23.i34.6212

Erreni M., Siddiqui I., Marelli G., Grizzi F., Bianchi P., Morone D., Marchesi F., Celesti G., Pesce S., Doni A., Rumio C., Roncalli M.G., Laghi L., Mantovani A., Allavena P. The Fractalkine-Receptor Axis Improves Human Colorectal Cancer Prognosis by Limiting Tumor Metastatic Dissemination. J Immunol. 2016 Jan 15; 196(2): 902–14. doi: 10.4049/jimmunol.1501335.

Singh S.K., Mishra M.K., Singh R. Hypoxia-inducible factor-1α induces CX3CR1 expression and promotes the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in ovarian cancer cells. J Ovarian Res. 2019; 12(1): 42. doi: 10.1186/s13048-019-0517-1.

Gürler H., Podhajsky E., Özen D., Leiding C, Bollwein H., Meinecke-Tillmann S. Suitability of the hemi-zona assay for the evaluation of the effect of the length of the equilibration period before cryopreservation. Theriogenology. 2018 Jan; 106: 157–163. doi: 10.1016/j.theriogenology.2017.10.021.

Gaudin F., Nasreddine S., Donnadieu A.C., Emilie D., Combadière C., Prévot S., Machelon V., Balabanian K. Identification of the chemokine CX3CL1 as a new regulator of malignant cell proliferation in epithelial ovarian cancer. PLoS One. 2011; 6(7): e21546. doi: 10.1371/journal.pone.0021546.

Zahalka A.H., Frenette P.S. Nerves in cancer. Nat Rev Cancer. 2020; 20: 143–157. doi: 10.1038/s41568-019-0237-2.

Agalliu I., Xue X., Cushman M., Cornell E., Hsing A.W., Kaplan R.C., Anastos K., Rajpathak S., Ho G.Y. Detectability and reproducibility of plasma levels of chemokines and soluble receptors. Results Immunol. 2013 Aug; 3: 79–84. doi: 10.1016/j.rinim.2013.07.001.

Divella R., Daniele A., Savino E., Palma F., Bellizzi A., Giotta F., Simone G., Lioce M., Quaranta M., Paradiso A., Mazzocca A. Circulating levels of transforming growth factor- βeta (TGF-β) and chemokine (C-X-C motif) ligand-1 (CXCL1) as predictors of distant seeding of circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer. Anticancer Res. 2013 Apr; 33(4): 1491–7.

Divella R., Daniele A., Abbate I., Bellizzi A., Savino E., Simone G., Giannone G., Giuliani F., Fazio V., Gadaleta-Caldarola G., Gadaleta C.D., Lolli I., Sabbà C., Mazzocca A. The presence of clustered circulating tumor cells (CTCs) and circulating cytokines define an aggressive phenotype in metastatic colorectal cancer. Cancer Causes Control. 2014 Nov; 25(11): 1531–41. doi: 10.1007/s10552-014-0457-4.

König A., Vilsmaier T., Rack B., Friese K., Janni W., Jeschke U., Andergassen U., Trapp E., Jückstock J., Jäger B., Alunni-Fabbroni M., Friedl T., Weissenbacher T.; SUCCESS STUDY GROUP. Determination of Interleukin-4, -5, -6, -8 and -13 in Serum of Patients with Breast Cancer Before Treatment and its Correlation to Circulating Tumor Cells. Anticancer Res. 2016 Jun; 36(6): 3123–30.

Lohmann A.E., Dowling R.J.O., Ennis M., Amir E., Elser C., Brezden-Masley C., Vandenberg T., Lee E., Fazaee K., Stambolic V., Goodwin P.J., Chang M.C. Association of Metabolic, Inflammatory, and Tumor Markers With Circulating Tumor Cells in Metastatic Breast Cancer. JNCI Cancer Spectr. 2018 Apr; 2(2): pky028. doi: 10.1093/jncics/pky028.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.