oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciencesoncotomsk-181Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSПРОГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРЕДИКТИВНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ДИНАМИКИ ИЗМЕНЕНИЯ ИНДЕКСА ПРОЛИФЕРАЦИИ KI67 В МОДЕЛИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫPROGNOSTIC AND PREDICTIVE SIGNIFICANCE OF KI67 DYNAMIC CHANGE DURING PREOPERATIVE ENDOCRINE THERAPY IN BREAST CNACER PATIENTSРодионоваМ. В.RodionovaM. V.

Родионова Мария Валерьевна, аспирант, хирургическое отделение опухолей молочных желез.

E-mail: miss.rodionova@gmail.com. SPIN-код: 8186-9358

Rodionova Maria Valerievna, postgraduate, Department of Breast Tumor Surgery.

E-mail: miss.rodionova@gmail.com. SPIN-code: 8186-9358

miss.rodionova@gmail.comВоротниковИ. К.VorotnikovI. K.

Воротников Игорь Константинович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий хирургическим отделением опухолей молочных желез.

E-mail: i.vorotnikov@mail.ru

Vorotnikov Igor Konstantinovich, MD, Professor, Head of Department of Breast Tumor Surgery.

E-mail: i.vorotnikov@mail.ru

i.vorotnikov@mail.ruРодионовВ. В.RodionovV. V.

Родионов Валерий Витальевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет»; заведующий хирургическим отделением № 2, Государственное учреждение здравоохранения «Областной клинический онкологический диспансер» (г. Ульяновск).

E-mail: dr.valery.rodionov@gmail.com

Rodionov Valery Vitalievich, Professor, Head of Surgical Department № 2.

E-mail: dr.valery.rodionov@gmail.com

dr.valery.rodionov@gmail.comДудкоЕ. А.DudkoE. A.

Дудко Евгений Александрович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория медицинской химии.

E-mail: e.a.dudko@gmail.com. SPIN-код: 3046-5833

Dudko Evgeny Alexandrovich, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Medical Chemistry.

E-mail: e.a.dudko@gmail.com. SPIN-code: 3046-5833

e.a.dudko@gmail.comЧхиквадзеН. В.ChkhivadzeN. V.

Чхиквадзе Нино Валерьяновна, кандидат медицинских наук, врач хирургического отделения опухолей молочных желез.

E-mail: nchkhi@gmail.com

Chkhvadze Nino Valerianovna, MD, PhD, Department of Breast Tumor Surgery.

E-mail: nchkhi@gmail.com

nchkhi@gmail.comКометоваВ. В.KometovaV. V.

Кометова Влада Владимировна, кандидат медицинских наук, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения, Государственное учреждение здравоохранения «Областной клинический онкологический диспансер» (г. Ульяновск). 

E-mail: vladastasiatema@mail.ru. SPIN-код: 2390-4253

Kometova Vlada Vladimirovna, MD, PhD, pathologist, Department of Anatomic Pathology.

E-mail: vladastasiatema@mail.ru. SPIN-code: 2390-4253

vladastasiatema@mail.ruРябчиковД. А.RyabchikovD. A.

Рябчиков Денис Анатольевич, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, хирургическое отделение опухолей молочных желез.

E-mail: dr.denisr@mail.ru

Ryabchikov Denis Anatolievich, MD, PhD, Senior Researcher, Department of Breast Tumor Surgery.

E-mail: dr.denisr@mail.ru

dr.denisr@mail.ruОшкинаЕ. В.OshkinaE. V.

Ошкина Елена Викторовна, младший научный сотрудник, отделение эпидемиологии и профилактики опухолей.

E-mail: elen.oshkina@yandex.ru

Oshkina Elena Viktorovna, Researcher, Department of Epidemiology and Cancer Prevention.

E-mail: elen.oshkina@yandex.ru

elen.oshkina@yandex.ruОжерельевА. С.OzherelyevA. S.

Ожерельев Александр Святославович, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник, хирургическое отделение № 2 (диагностики опухолей).

E-mail: labmedchem@mail.ru

Ozherelyev Alexandr Svyatoslavovich, Professor, Principal Researcher, Surgery Department.

E-mail: labmedchem@mail.ru

labmedchem@mail.ruБогушТ. А.BogushT. А.

Богуш Татьяна Анатольевна, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией медицинской химии.

Bogush Tatiana Anatolievna, Professor, Head of Medical Chemistry Laboratory.

E-mail: bogush@orc.ru. SPIN-code: 4050-0061

bogush@orc.ruРоссийский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, МоскваРоссияN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, MoscowRussian FederationУльяновский государственный университетРоссияUlyanovsk State UniversityRussian Federation20151902201615102109Copyright © Родионова М.В., Воротников И.К., Родионов В.В., Дудко Е.А., Чхиквадзе Н.В., Кометова В.В., Рябчиков Д.А., Ошкина Е.В., Ожерельев А.С., Богуш Т.А., 20162016Родионова М.В., Воротников И.К., Родионов В.В., Дудко Е.А., Чхиквадзе Н.В., Кометова В.В., Рябчиков Д.А., Ошкина Е.В., Ожерельев А.С., Богуш Т.А.Rodionova M.V., Vorotnikov I.K., Rodionov V.V., Dudko E.A., Chkhivadze N.V., Kometova V.V., Ryabchikov D.A., Oshkina E.V., Ozherelyev A.S., Bogush T.А.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/181

В современном здравоохранении прослеживается четкая тенденция в сторону улучшения ранней диагностики рака молочной железы, что позволяет выявлять пациентов с крайне низким риском рецидива заболевания, которым обоснованно можно не проводить адъювантную химиотерапию. В связи с этим возникла необходимость проведения исследований, направленных на поиск биологических маркеров неблагоприятного прогноза в группе больных гормонозависимым раком молочной железы. Для широкого внедрения в клиническую практику данные маркеры должны быть валидированы в хорошо спланированных клинических исследованиях, предоставлять дополнительную предиктивную информацию и быть легко воспроизводимыми. В качестве таких маркеров могут выступать стандартные иммуногистохимические показатели: рецепторы эстрогенов и прогестерона, индекс пролиферации Ki67. Однако для индивидуализации гормонотерапии имеет большее значение не исходный уровень их экспрессии в опухоли, а динамика изменения в процессе тестовой гормонотерапии.

Currently, there is a marked tendency towards improvement of early detection of breast cancer that allows patients at extremely low risk for developing recurrent disease to be identified. Therefore, it is necessary to search for biological markers of unfavorable prognosis for patients with hormone-dependent breast cancer. In order to introduce these markers into routine clinical practice, they should be validated in welldesigned clinical studies, provide additional predictive information and be easily reproducible. The standard immunohistochemical parameters (estrogen and progesterone receptors and Ki67 cell proliferation index) can be served as these markers. However, the dynamic changes in these parameters during hormone therapyrather than their initial expression levels in the tumor are of great significance for the individualized hormone therapy. 

рак молочной железыгормонотерапияKi67гормоночувствительностьbreast cancerhormone therapyKi67hormone sensitivityReferencesArimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group, Forbes J.F., Cuzick J., Buzdar A., Howell A., Tobias J.S., Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial // Lancet Oncol. 2008. Vol. 9 (1). P. 45–53.Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group, Forbes J.F., Cuzick J., Buzdar A., Howell A., Tobias J.S., Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial // Lancet Oncol. 2008. Vol. 9 (1). P. 45–53.Bullwinkel J., Baron-Lühr B., Lüdemann A., Wohlenberg C., Gerdes J., Scholzen T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells // J. Cell Physiol. 2006. Vol. 206 (3). P. 624–635.Bullwinkel J., Baron-Lühr B., Lüdemann A., Wohlenberg C., Gerdes J., Scholzen T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells // J. Cell Physiol. 2006. Vol. 206 (3). P. 624–635.Chang J., Powles T.J., Allred D.C., Ashley S.E., Makris A., Gregory R.K., Osborne C.K., Dowsett M. Prediction of clinical outcome from primary tamoxifen by expression of biologic markers in breast cancer patients // Clin. Cancer Res. 2000. Vol. 6 (2). P. 616–621.Chang J., Powles T.J., Allred D.C., Ashley S.E., Makris A., Gregory R.K., Osborne C.K., Dowsett M. Prediction of clinical outcome from primary tamoxifen by expression of biologic markers in breast cancer patients // Clin. Cancer Res. 2000. Vol. 6 (2). P. 616–621.Cuzick J., Dowsett M., Pineda S., Wale C., Salter J., Quinn E., Zabaglo L., Mallon E., Green A.R., Ellis I.O., Howell A., Buzdar A.U., Forbes J.F. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemical score and comparison with the Genomic Health recurrence score in early breast cancer // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29 (32). P. 4273–4278. doi: 10.1200/JCO.2010.31.2835.Cuzick J., Dowsett M., Pineda S., Wale C., Salter J., Quinn E., Zabaglo L., Mallon E., Green A.R., Ellis I.O., Howell A., Buzdar A.U., Forbes J.F. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemical score and comparison with the Genomic Health recurrence score in early breast cancer // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29 (32). P. 4273–4278. doi: 10.1200/JCO.2010.31.2835.Dowsett M., Smith I., Robertson J., Robison L., Pinhel I., Johnson L., Salter J., Dunbier A., Anderson H., Ghazoui Z., Skene T., Evans A., A’Hern R., Iskender A., Wilcox M., Bliss J. Endocrine Therapy, New Biologicals, and New Study Designs for Presurgical Studies in Breast Cancer // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2011. Vol. 2011 (43). P. 120–123. doi: 10.1093/jncimonographs/lgr034.Dowsett M., Smith I., Robertson J., Robison L., Pinhel I., Johnson L., Salter J., Dunbier A., Anderson H., Ghazoui Z., Skene T., Evans A., A’Hern R., Iskender A., Wilcox M., Bliss J. Endocrine Therapy, New Biologicals, and New Study Designs for Presurgical Studies in Breast Cancer // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2011. Vol. 2011 (43). P. 120–123. doi: 10.1093/jncimonographs/lgr034.Dowsett M., Smith I.E., Ebbs S.R., Dixon J.M., Skene A., Griffith C., Boeddinghaus I., Salter J., Detre S., Hills M., Ashley S., Francis S., Walsh G.; IMPACT Trialists. Short-term changes in Ki-67 during neoadjuvant treatment of primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen alone or combined correlate with recurrence-free survival // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11 (2 Pt 2). 951s–958s.Dowsett M., Smith I.E., Ebbs S.R., Dixon J.M., Skene A., Griffith C., Boeddinghaus I., Salter J., Detre S., Hills M., Ashley S., Francis S., Walsh G.; IMPACT Trialists. Short-term changes in Ki-67 during neoadjuvant treatment of primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen alone or combined correlate with recurrence-free survival // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11 (2 Pt 2). 951s–958s.Eiermann W., Paepke S., Appfelstaedt J., Llombart-Cussac A., Eremin J., Vinholes J., Mauriac L., Ellis M., Lassus M., Chaudri-Ross H.A., Dugan M., Borgs M.; Letrozole Neo-Adjuvant Breast Cancer Study Group. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12 (11). P. 1527–1532.Eiermann W., Paepke S., Appfelstaedt J., Llombart-Cussac A., Eremin J., Vinholes J., Mauriac L., Ellis M., Lassus M., Chaudri-Ross H.A., Dugan M., Borgs M.; Letrozole Neo-Adjuvant Breast Cancer Study Group. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12 (11). P. 1527–1532.Ellis M.J., Coop A., Singh B., Mauriac L., Llombert-Cussac A., Jänicke F., Miller W.R., Evans D.B., Dugan M., Brady C., Quebe-Fehling E., Borgs M. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine chemotherapy than tamoxifen for ErbB-1and/or ErbB-2-positive, estrogen receptorpositive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19 (18). P. 3808–3816.Ellis M.J., Coop A., Singh B., Mauriac L., Llombert-Cussac A., Jänicke F., Miller W.R., Evans D.B., Dugan M., Brady C., Quebe-Fehling E., Borgs M. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine chemotherapy than tamoxifen for ErbB-1and/or ErbB-2-positive, estrogen receptorpositive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19 (18). P. 3808–3816.Ellis M.J., Tao Y., Luo J., A’Hern R., Evans D.B., Bhatnagar A.S., Chaudri Ross H.A., von Kameke A., Miller W.R., Smith I., Eiermann W., Dowsett M. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics // J. Natl. Cancer Inst. 2008. Vol. 100 (19). P. 1380–1388. doi: 10.1093/ jnci/djn309.Ellis M.J., Tao Y., Luo J., A’Hern R., Evans D.B., Bhatnagar A.S., Chaudri Ross H.A., von Kameke A., Miller W.R., Smith I., Eiermann W., Dowsett M. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics // J. Natl. Cancer Inst. 2008. Vol. 100 (19). P. 1380–1388. doi: 10.1093/jnci/djn309.Fayanju O.M., Nwaogu I., Jeffe D.B., Margenthaler J.A. Pathological complete response in breast cancer patients following neoadjuvant chemotherapy at a Comprehensive Cancer Center: The natural history of elusive prognosticator // Mol. Clin. Oncol. 2015. Vol. 3. P. 775–780.Fayanju O.M., Nwaogu I., Jeffe D.B., Margenthaler J.A. Pathological complete response in breast cancer patients following neoadjuvant chemotherapy at a Comprehensive Cancer Center: The natural history of elusive prognosticator // Mol. Clin. Oncol. 2015. Vol. 3. P. 775–780.Gil M.J., Barnadas A., Cirera L., Tusquets I., Muñoz M., Arcusa A., Prieto L., Moreno A., Graupera J., Margeli M. Primary hormonal therapy with exemestane in patients with breast tumors >3 cm in diameter: Results of a Spanish multicenter phase II trial // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22 (14S). P. 603.Gil M.J., Barnadas A., Cirera L., Tusquets I., Muñoz M., Arcusa A., Prieto L., Moreno A., Graupera J., Margeli M. Primary hormonal therapy with exemestane in patients with breast tumors >3 cm in diameter: Results of a Spanish multicenter phase II trial // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22 (14S). P. 603.Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., Gelber R.D., PiccartGebhart M., Thürlimann B., Senn H.J.; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 // Ann. Oncol. 2013. Vol. 24 9. P. 2206–2223. doi: 10.1093/annonc/mdt303.Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., Gelber R.D., PiccartGebhart M., Thürlimann B., Senn H.J.; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 // Ann. Oncol. 2013. Vol. 24 9. P. 2206–2223. doi: 10.1093/annonc/mdt303.Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144 (5). P. 646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144 (5). P. 646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.Howell A., Harland R.N., Barnes D.M., Baildam A.D., Wilkinson M.J., Hayward E., Swindell R., Sellwood R.A. Endocrine therapy for advanced carcinoma of the breast: relationship between the effect of tamoxifen upon concentrations of progesterone receptor and subsequent response to treatment // Cancer Res. 1987. Vol. 47 (1). P. 300–304.Howell A., Harland R.N., Barnes D.M., Baildam A.D., Wilkinson M.J., Hayward E., Swindell R., Sellwood R.A. Endocrine therapy for advanced carcinoma of the breast: relationship between the effect of tamoxifen upon concentrations of progesterone receptor and subsequent response to treatment // Cancer Res. 1987. Vol. 47 (1). P. 300–304.Makris A., Powles T., Allred D.C., Ashley S., Ormerod M.G., Titley J.C., Dowsett M. Changes in hormone receptors and proliferation markers in tamoxifen treated breast cancer patients and the relationship with response // Breast Cancer Res. Treat. 1998. Vol. 48 (1). P. 11–20.Makris A., Powles T., Allred D.C., Ashley S., Ormerod M.G., Titley J.C., Dowsett M. Changes in hormone receptors and proliferation markers in tamoxifen treated breast cancer patients and the relationship with response // Breast Cancer Res. Treat. 1998. Vol. 48 (1). P. 11–20.Romero Q., Bendahl P.-O., Ferno M., Grabau D., Borgquist S. A novel model for Ki67 assessment in breast cancer // Diagnostic pathology. 2014. Vol. 9. P. 118. doi: 10.1186/1746-1596-9-118.Romero Q., Bendahl P.-O., Ferno M., Grabau D., Borgquist S. A novel model for Ki67 assessment in breast cancer // Diagnostic pathology. 2014. Vol. 9. P. 118. doi: 10.1186/1746-1596-9-118.Rossi L., Stevens D., Pierga J., Lerebours F., Reyal F., Robain M., Asselain B., Rouzier R. Impact of Adjuvant Chemotherapy on Breast Cancer Survival: A Real-World Population // PloS. One. 2015. Vol. 10 (7): e0132853. doi: 10.1371/journal.pone.0132853.Rossi L., Stevens D., Pierga J., Lerebours F., Reyal F., Robain M., Asselain B., Rouzier R. Impact of Adjuvant Chemotherapy on Breast Cancer Survival: A Real-World Population // PloS. One. 2015. Vol. 10 (7): e0132853. doi: 10.1371/journal.pone.0132853.Sachelarie I., Grossbard M.L., Chadha M., Feldman S., Ghesani M., Blum R.H. Primary Systemic Therapy of Breast Cancer // The Oncologist. 2006. Vol. 11 (6). P. 574–589.Sachelarie I., Grossbard M.L., Chadha M., Feldman S., Ghesani M., Blum R.H. Primary Systemic Therapy of Breast Cancer // The Oncologist. 2006. Vol. 11 (6). P. 574–589.Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G., Bozhok A., Ziltzova E.K., Paltuev R.M., Dashian G.A., Kletzel A., Topuzov E.E., Berstein L. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22 (14S). P. 519.Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G., Bozhok A., Ziltzova E.K., Paltuev R.M., Dashian G.A., Kletzel A., Topuzov E.E., Berstein L. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22 (14S). P. 519.Von Minckwitz G., Untch M., Blohmer J.U., Costa S.D., Eidtmann H., Fasching P.A., Gerber B., Eiermann W., Hilfrich J., Huober J., Jackisch C., Kaufmann M., Konecny G.E., Denkert C., Nekljudova V., Mehta K., Loibl S. Definition and Impact of Pathologic Complete Response on Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy in Various Intrinsic Breast Cancer Subtypes // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30 (15). P. 1796–1804. doi: 10.1200/JCO.2011.38.8595.Von Minckwitz G., Untch M., Blohmer J.U., Costa S.D., Eidtmann H., Fasching P.A., Gerber B., Eiermann W., Hilfrich J., Huober J., Jackisch C., Kaufmann M., Konecny G.E., Denkert C., Nekljudova V., Mehta K., Loibl S. Definition and Impact of Pathologic Complete Response on Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy in Various Intrinsic Breast Cancer Subtypes // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30 (15). P. 1796–1804. doi: 10.1200/JCO.2011.38.8595.Witteveen A., Vliegen I.M., Sonke G.S., Klaase J.M., IJzerman M.J., Siesling S. Personalisation of breast cancer follow-up: a time-dependent prognostic nomogram for the estimation of annual risk of locoregional recurrence in early breast cancer patients // Breast Cancer Res. Treat. 2015. Vol. 152 (3). P. 627–636. doi: 10.1007/s10549-015-3490-4.Witteveen A., Vliegen I.M., Sonke G.S., Klaase J.M., IJzerman M.J., Siesling S. Personalisation of breast cancer follow-up: a time-dependent prognostic nomogram for the estimation of annual risk of locoregional recurrence in early breast cancer patients // Breast Cancer Res. Treat. 2015. Vol. 152 (3). P. 627–636. doi: 10.1007/s10549-015-3490-4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.