oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2021-20-6-55-68oncotomsk-1985Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESВнутриопухолевая морфологическая и молекулярно-генетическая гетерогенность в астроцитомах разной степени злокачественности в материале от первой операцииIntratumor morphologic and molecular genetic heterogeneity in astrocytomas of different grade of malignancy in the material from the first operationМацкоД. Е.MatskoD. E.

 доктор медицинских наук, профессор 

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А

Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/92

Россия, 195271, г. Санкт-Петербург, Кондратьевский пр., 72А

Россия, 191014, г. Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 12

 MD, DSc, Professor 

68a, Leningradskaya Street, 197758, St. Petersburg, Pesochny, Russia

7/9, University Embankment, 199034, St. Petersburg, Russia

72а, Kondratyevsky Avenue, 195271, St. Petersburg, Russia

12, Mayakovskogo Street, 191014, St.Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0003-1564-0943МацкоМ. В.MatskoM. V.

 доктор медицинский наук, старший научный сотрудник

SPIN-код: 2014-2268. AuthorID (РИНЦ): 918790. Researcher ID (WOS): W-9626-2018

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А

Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/92

Россия, 195271, г. Санкт-Петербург, Кондратьевский пр., 72А

 MD, DSc, Senior Researcher

SPIN-код: 2014-2268. AuthorID (РИНЦ): 918790 Researcher ID (WOS): W-9626-2018 

68a, Leningradskaya Street, 197758, St. Petersburg, Pesochny, Russia

7/9, University Embankment, 199034, St. Petersburg, Russia

72а, Kondratyevsky Avenue, 195271, St. Petersburg, Russia

marinamatsko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9970-5841БакшееваА. О.BaksheevaA. O.

врач-нейрохирург

Россия, 191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., 8

 MD, Neurosurgeon

8, Ligovsky Avenue, 191036, St. Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4529-7891ИмянитовЕ. Н.ImyanitovE. N.

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, руководитель научного отдела биологии опухолевого роста

SPIN-код: 1909-7323. Author ID (Scopus): 7003644486 

Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

 MD, DSc, Professor, Corresponding Member of Russian Academy of Sciences, Department of Biology of Tumor Growth

Author ID (Scopus): 7003644486 

41, Kirochnaya Street, 191015, St. Petersburg, Russia

68, Leningradskaya Street, 197758, Pesochny, St. Petersburg, Russia

2, Litovskaya Street, 194100, St. Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0002-8343-4917УлитинА. Ю.UlitinA. Yu.

 доктор медицинских наук, профессор; профессор кафедры нейрохирургии им. проф. А.Л. Поленова  

Россия, 191014, г. Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 12 

Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

 MD, DSc, Professor; Professor of the Department of Neurosurgery named after Professor A.L Polenov 

12, Mayakovskogo Street, 191014, St.Petersburg, Russia

41, Kirochnaya Street, 191015, St. Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4807-7915МоисеенкоВ. М.MoiseenkoV. M.

доктор медицинских наук, профессор, директор

SPIN-код: 8184-2980. AuthorID (РИНЦ): 602994

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А

Россия, 195271, г. Санкт-Петербург, Кондратьевский пр., 72А

 MD, DSc, Professor, Director 

68a, Leningradskaya Street, 197758, St. Petersburg, Pesochny, Russia

72а, Kondratyevsky Avenue, 195271, St. Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0002-2113-0053ШелеховаК. В.ShelekhovaK. V.

доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии факультета дополнительного профессионального образования

Researcher ID (WOS): O-5495-2015

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А

Россия, 195271, г. Санкт-Петербург, Кондратьевский пр., 72А

MD, DSc, Professor of the Department of Pathological Anatomy of the Faculty of Additional Professional Education

Researcher ID (WOS): O-5495-2015 

68a, Leningradskaya Street, 197758, St. Petersburg, Pesochny, Russia

72а, Kondratyevsky Avenue, 195271, St. Petersburg, Russia

ВолковН. М.VolkovN. M.

 кандидат медицинских наук, начальник отделений химиотерапевтического и радиохирургического профиля

SPIN-код: 1605-0256. AuthorID (РИНЦ): 883973 

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А

Россия, 195271, г. Санкт-Петербург, Кондратьевский пр., 72А

 MD, PhD, Head of Chemotherapy and Radiosurgery Department 

68a, Leningradskaya Street, 197758, St. Petersburg, Pesochny, Russia

72а, Kondratyevsky Avenue, 195271, St. Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0001-5454-5186ИевлеваА. Г.IevlevaA. G.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела биологии опухолевого роста

Researcher ID (WOS): P-8305-2016. Author ID (Scopus): 6506417697 

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

 PhD, Senior Researcher, Department of Biology of Tumor Growth

Researcher ID (WOS): P-8305-2016. Author ID (Scopus): 6506417697 

68, Leningradskaya Street, 197758, Pesochny, St. Petersburg, Russia

2, Litovskaya Street, 194100, St. Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0002-0157-5952ТюринВ. И.TiurinV. I.

 лаборант-исследователь научной лаборатории молекулярной онкологии

Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 Laboratory Assistant – Researcher, Laboratory of Molecular Oncology 

68, Leningradskaya Street, 197758, Pesochny, St. Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0002-3284-9688СклярС. С.SklyarS. S.

 младший научный сотрудник  

Россия, 191014, г. Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 12 

 MD, Research Fellow, Neurosurgeon  

12, Mayakovskogo Street, 191014, St.Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0002-0307-7842ЗреловА. А.ZrelovA. A.

кандидат медицинских наук, научный сотрудник, врач-нейрохирург  

Россия, 191014, г. Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 12 

 MD, PhD, Researcher, Neurosurgeon  

12, Mayakovskogo Street, 191014, St.Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0002-1998-042XМорозоваА. С.MorozovaA. S.

 студентка медицинского факультета 

Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/92

 student of the Medical Faculty 

7/9, University Embankment, 199034, St. Petersburg, Russia

ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ЧОУ ВО «Санкт-Петербургский медико-социальный институт»; «РНХИ им. проф. А.Л. Поленова» – филиал ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииРоссияSaint-Petersburg Clinical Scientific And Practical Center For Specialised Types Of Medical Care (Oncological); Saint-Petersburg State University; Sankt-Petersburg Medico-Social Institute; Polenov Russian Neurosurgical Institute – The Branch Of Almazov NMRCRussian FederationГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ЧОУ ВО «Санкт-Петербургский медико-социальный институт»РоссияSaint-Petersburg Clinical Scientific And Practical Center For Specialised Types Of Medical Care (Oncological); Saint-Petersburg State University; Sankt-Petersburg Medico-Social InstituteRussian FederationСПБ ГБУЗ «Детский городской многопрофильный центр высоких медицинских технологий им. К.А. Раухфуса»РоссияCommittee On Public Health Of The Government Of St. Petersburg Rauhfus Children's Clinical CenterRussian FederationГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияNorth-Western State Medical University Named After I.I. Mechnikov; N.N. Petrov National Medical Research Center Of Oncology; St. Petersburg State Pediatric Medical University Of Healthcare Of The Russian FederationRussian Federation«РНХИ им. проф. А.Л. Поленова» – филиал ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РоссииРоссияPolenov Russian Neurosurgical Institute – The Branch Of Almazov NMRC; North-Western State Medical University Named After I.I. MechnikovRussian FederationГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; ЧОУ ВО «Санкт-Петербургский медико-социальный институт»РоссияSaint-Petersburg Clinical Scientific And Practical Center For Specialised Types Of Medical Care (Oncological); Sankt-Petersburg Medico-Social InstituteRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center Of Oncology; St. Petersburg State Pediatric Medical University Of Healthcare Of The Russian FederationRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center Of OncologyRussian Federation«РНХИ им. проф. А.Л. Поленова» – филиал ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииРоссияPolenov Russian Neurosurgical Institute – The Branch Of Almazov NMRCRussian FederationФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияSaint-Petersburg State UniversityRussian Federation2021110120222065568Copyright © Мацко Д.Е., Мацко М.В., Бакшеева А.О., Имянитов Е.Н., Улитин А.Ю., Моисеенко В.М., Шелехова К.В., Волков Н.М., Иевлева А.Г., Тюрин В.И., Скляр С.С., Зрелов А.А., Морозова А.С., 20222022Мацко Д.Е., Мацко М.В., Бакшеева А.О., Имянитов Е.Н., Улитин А.Ю., Моисеенко В.М., Шелехова К.В., Волков Н.М., Иевлева А.Г., Тюрин В.И., Скляр С.С., Зрелов А.А., Морозова А.С.Matsko D.E., Matsko M.V., Baksheeva A.O., Imyanitov E.N., Ulitin A.Y., Moiseenko V.M., Shelekhova K.V., Volkov N.M., Ievleva A.G., Tiurin V.I., Sklyar S.S., Zrelov A.A., Morozova A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1985

Введение. Внутриопухолевая гетерогенность является одним из ключевых факторов неблагоприятного прогноза в лечении пациентов со всеми онкологическими заболеваниями. Астроцитарные новообразования неизбежно рецидивируют с приобретением резистентности к дальнейшей терапии. Одна из возможных причин – это гетерогенность опухоли. Цель исследования – определить наличие морфологической и молекулярно-генетической гетерогенности в первичной глиобластоме, анапластической астроцитоме и диффузной астроцитоме. Материал и методы. Проведено проспективное исследование с анализом морфологических (n=22) и молекулярно-генетических характеристик (n=8) впервые прооперированных пациентов с глиобластомой giV (ГБ), анапластической астроцитомой giii (АА) и диффузной астроцитомой gii (ДА) в возрасте от 18 лет и старше. Забор образцов опухолевой ткани производился из 5 равноудаленных точек одного опухолевого узла при субтотальном и близко к тотальному удалении. Были получены 110 фрагментов опухолевой ткани. Гистологический диагноз ставился в каждом образце опухоли согласно классификации ВОЗ опухолей ЦНС (2007/2016). Относительная экспрессия мРНК генов: MGMT, C-kit, TOP2α, PDGFR-α, ERCC1, VEGF и мутации в генах IDH1 и IDH2 определялись при помощи ПЦР-методик. Результаты. Морфологическая внутриопухолевая гетерогенность была выявлена в 72,7 % случаев (16/22). В первичной ГБ гетерогенность наблюдалась в 68,8 % (11/16), в АА – в 80 % (4/5) и в единственном случае ДА. В 50 % случаев опухоль была гетерогенна в 3 и более фрагментах из пяти. Морфологическая гетерогенность представляла собой сочетание в одном опухолевом узле морфологических признаков астроцитом разной степени злокачественности – от ДА до ГБ. Внутриопухолевая молекулярно-генетическая гетерогенность была изучена у 8 пациентов в 48 экспрессионных анализах генов MGMT, C-kit, TOP2α, PDGFR-α, ERCC1, VEGF и наблюдалась в 41,7 % (20/48) случаев. Заключение. Присутствие внутриопухолевой гетерогенности следует учитывать во время операции для предоставления оптимального числа фрагментов опухоли на гистологическое и молекулярно-генетическое исследование, что имеет решающее значение для адекватной оценки прогноза и планирования лечения.

Introduction. Intratumor heterogeneity is one of the key reasons for unfavourable prognosis in malignant tumors. Astrocytic tumors are known to develop therapy resistance inevitably during the course of disease. One of possible reason is tumor heterogeneity. Purpose. The aim of this work was to assess the intratumor morphologic and molecular heterogeneity in diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytomas and primary glioblastomas. Material and methods. We conducted morphologic (n=22) and molecular-genetic (n=8) analysis of surgical specimens obtained from primarily operated glioblastoma giv (gb), anaplastic astrocytomas giii (aa) and diffuse astrocytoma gii (da) patients aged 18 years and older in whom total or subtotal tumor resection was performed. Tissue sampling for the analysis was performed from 5 equidistant areas of each tumor. Morphologic diagnosis was established according to who classification of central nervous system tumors (2007/2016). Mgmt, c-kit, top2a, pdgfr-α, ercc1, vegf genes mrnaexpression was assessed by rt-pcr. Idh1 and idh2 mutational status was evaluated by allele-specific pcr. Results. Morphologic heterogeneity was evident in 72,7 % tumors (16/22) overall. Heterogeneity was observed in 68,8 % (11/16) of gb, 80 % (4/5) of aa and in the only case of da. In 50 % of cases at least 3 different morphologic variants were seen in different areas of the tumor. This morphologic heterogeneity presented as the combination of different grades of anaplasia (gii – giv) in one tumor. Molecular profile was assessed in 48 expression analysis of genes: mgmt, c-kit, top2a, pdgfr-α, ercc1, vegf from 8 patients. Intratumoral molecular heterogeneity was revealed in 41,7 % of cases (20/48). Conclusion. The presence of intratumoral heterogeneity should be taken into account during surgery for adequate tumor sampling for histologic and molecular analysis which is critical for proper assessment of prognosis and following treatment planning.

глиобластомаанапластическая астроцитомавнутриопухолевая гетерогенностьморфологическая гетерогенностьмолекулярно-генетическая гетерогенностьэкспрессия геновмутации в генах IDH1 и IDH2glioblastomaastrocytomaintratumor heterogeneitymorphologic heterogeneitymoleculargenetic heterogeneitygene expressionIDH1 and IDH2 mutationsРабота выполнена при поддержке гранта РФФИ 18-315-00437ReferencesVirchow R. Cellular pathology. As based upon physiological and pathological histology. Lecture XVI--Atheromatous affection of arteries. 1858. Nutr Rev. 1989 Jan; 47(1): 23–5. doi: 10.1111/j.1753-4887.1989.tb02747.x.Virchow R. Cellular pathology. As based upon physiological and pathological histology. Lecture XVI--Atheromatous affection of arteries. 1858. Nutr Rev. 1989 Jan; 47(1): 23–5. doi: 10.1111/j.1753-4887.1989.tb02747.x.Strauss Y., Globus J. Spongioblastoma with unusually rapid growth following decompression. Neurol. Bull. 1918; 1: 273–279.Strauss Y., Globus J. Spongioblastoma with unusually rapid growth following decompression. Neurol. Bull. 1918; 1: 273–279.Земская А.Г. Мультиформные глиобластомы головного мозга. Л., 1976. 178 с.Zemskaja A.G. Multiforme Glioblastoma of the Brain. Leningrad, 1976. 178 p. (in Russian).Смирнов Л.И. Морфология нервной системы, общая нормальная и патологическая гистология. М., 1935. 256 с.Smirnov L.I. Morphology of the nervous system, general normal and pathological histology. Мoscow, 1935. 256 p. (in Russian).Гейманович А.И., Смирнова Л.И. Опухоли центральной нервной системы. Гос. мед. издат. УССР, 1936; С. 401–421.Geymanovich A.I., Smirnova L.I. Tumors of the central nervous system. State honey. published. 1936. P. 401–421. (in Russian).Васкин И.С., Васильев А.А. Патогистологическая характеристика опухолей центральной нервной системы. Современная хирургия. 1934; 6: 506–526.Vaskin I.S., Vasil’ev A.A. Pathohistological characteristics of tumors of the central nervous system. Modern Surgery. 1934; 6: 506–526. (in Russian).Савенко С.Н. Мультиформная спонгиобластома. Опухоли центральной нервной системы. 1936; С. 424–443.Savenko S.N. Multiforme Spongioblastoma. Tumors of the Central Nervous System. 1936. P. 424–443. (in Russian).Scherer H., Gliomstudien. I.I. Uber die Grenzen der Zelldiagnostik der Gehirngeschwulsten, gargestellt am Beispiel des «Glioblastoma multiforme ganglioides. Virchow s, Arch. 1935; 294: 795–822.Scherer H., Gliomstudien. I.I. Uber die Grenzen der Zelldiagnostik der Gehirngeschwulsten, gargestellt am Beispiel des «Glioblastoma multiforme ganglioides. Virchow s, Arch. 1935; 294: 795–822.Scherer H. The forms of growth in gliomas and their practical significance. Brain. 1940; 63: 11–35.Scherer H. The forms of growth in gliomas and their practical significance. Brain. 1940; 63: 11–35.Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T., Hamou M.F., de Tribolet N., Weller M., Kros J.M., Hainfellner J.A., Mason W., Mariani L., Bromberg J.E., Hau P., Mirimanoff R.O., Cairncross J.G., Janzer R.C., Stupp R. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10; 352(10): 997–1003. doi: 10.1056/NEJMoa043331.Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T., Hamou M.F., de Tribolet N., Weller M., Kros J.M., Hainfellner J.A., Mason W., Mariani L., Bromberg J.E., Hau P., Mirimanoff R.O., Cairncross J.G., Janzer R.C., Stupp R. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10; 352(10): 997–1003. doi: 10.1056/NEJMoa043331.Chinot O.L., Barrié M., Fuentes S., Eudes N., Lancelot S., Metellus P., Muracciole X., Braguer D., Ouafik L., Martin P.M., Dufour H., Figarella-Branger D. Correlation between O6-methylguanine-DNA methyltransferase and survival in inoperable newly diagnosed glioblastoma patients treated with neoadjuvant temozolomide. J Clin Oncol. 2007 Apr 20; 25(12): 1470–5. doi: 10.1200/JCO.2006.07.4807.Chinot O.L., Barrié M., Fuentes S., Eudes N., Lancelot S., Metellus P., Muracciole X., Braguer D., Ouafik L., Martin P.M., Dufour H., Figarella-Branger D. Correlation between O6-methylguanine-DNA methyltransferase and survival in inoperable newly diagnosed glioblastoma patients treated with neoadjuvant temozolomide. J Clin Oncol. 2007 Apr 20; 25(12): 1470–5. doi: 10.1200/JCO.2006.07.4807.Watanabe T., Nobusawa S., Kleihues P., Ohgaki H. IDH1 mutations are early events in the development of astrocytomas and oligodendrogliomas. Am J Pathol. 2009 Apr; 174(4): 1149–53. doi: 10.2353/ajpath.2009.080958.Watanabe T., Nobusawa S., Kleihues P., Ohgaki H. IDH1 mutations are early events in the development of astrocytomas and oligodendrogliomas. Am J Pathol. 2009 Apr; 174(4): 1149–53. doi: 10.2353/ajpath.2009.080958.Kim Y.H., Nobusawa S., Mittelbronn M., Paulus W., Brokinkel B., Keyvani K., Sure U., Wrede K., Nakazato Y., Tanaka Y., Vital A., Mariani L., Stawski R., Watanabe T., De Girolami U., Kleihues P., Ohgaki H. Molecular classification of low-grade diffuse gliomas. Am J Pathol. 2010 Dec; 177(6): 2708–14. doi: 10.2353/ajpath.2010.100680.Kim Y.H., Nobusawa S., Mittelbronn M., Paulus W., Brokinkel B., Keyvani K., Sure U., Wrede K., Nakazato Y., Tanaka Y., Vital A., Mariani L., Stawski R., Watanabe T., De Girolami U., Kleihues P., Ohgaki H. Molecular classification of low-grade diffuse gliomas. Am J Pathol. 2010 Dec; 177(6): 2708–14. doi: 10.2353/ajpath.2010.100680.Labussière M., Idbaih A., Wang X.W., Marie Y., Boisselier B., Falet C., Paris S., Laffaire J., Carpentier C., Crinière E., Ducray F., El Hallani S., Mokhtari K., Hoang-Xuan K., Delattre J.Y., Sanson M. All the 1p19q codeleted gliomas are mutated on IDH1 or IDH2. Neurology. 2010; 74(23): 1886–90. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181e1cf3a.Labussière M., Idbaih A., Wang X.W., Marie Y., Boisselier B., Falet C., Paris S., Laffaire J., Carpentier C., Crinière E., Ducray F., El Hallani S., Mokhtari K., Hoang-Xuan K., Delattre J.Y., Sanson M. All the 1p19q codeleted gliomas are mutated on IDH1 or IDH2. Neurology. 2010; 74(23): 1886–90. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181e1cf3a.Kim Y.H., Nobusawa S., Mittelbronn M., Paulus W., Brokinkel B. Keyvani K., Sure U., Wrede K., Nakazato Y., Tanaka Y., Vital A., Mariani L., Stawski R., Watanabe T., De Girolami U., Kleihues P., Ohgaki H. Molecular classification of low-grade diffuse gliomas. Am J Pathol. 2010 Dec; 177(6): 2708–14. doi: 10.2353/ajpath.2010.100680.Kim Y.H., Nobusawa S., Mittelbronn M., Paulus W., Brokinkel B. Keyvani K., Sure U., Wrede K., Nakazato Y., Tanaka Y., Vital A., Mariani L., Stawski R., Watanabe T., De Girolami U., Kleihues P., Ohgaki H. Molecular classification of low-grade diffuse gliomas. Am J Pathol. 2010 Dec; 177(6): 2708–14. doi: 10.2353/ajpath.2010.100680.Hartmann C., Hentschel B., Tatagiba M., Schramm J., Schnell O., Seidel C., Stein R., Reifenberger G., Pietsch T., von Deimling A., Loeffler M., Weller M. Molecular markers in low-grade gliomas: predictive or prognostic? Clin Cancer Res. 2011; 17(13): 4588–99. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-3194.Hartmann C., Hentschel B., Tatagiba M., Schramm J., Schnell O., Seidel C., Stein R., Reifenberger G., Pietsch T., von Deimling A., Loeffler M., Weller M. Molecular markers in low-grade gliomas: predictive or prognostic? Clin Cancer Res. 2011; 17(13): 4588–99. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-3194.Meyer M., Reimand J., Lan X., Head R., Zhu X., Kushida M., Bayani J., Pressey J.C., Lionel A.C., Clarke I.D., Cusimano M., Squire J.A., Scherer S.W., Bernstein M., Woodin M.A., Bader G.D., Dirks P.B. Single cell-derived clonal analysis of human glioblastoma links functional and genomic heterogeneity. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112(3): 851–6. doi: 10.1073/pnas.1320611111.Meyer M., Reimand J., Lan X., Head R., Zhu X., Kushida M., Bayani J., Pressey J.C., Lionel A.C., Clarke I.D., Cusimano M., Squire J.A., Scherer S.W., Bernstein M., Woodin M.A., Bader G.D., Dirks P.B. Single cell-derived clonal analysis of human glioblastoma links functional and genomic heterogeneity. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112(3): 851–6. doi: 10.1073/pnas.1320611111.Parker N.R., Hudson A.L., Khong P., Parkinson J.F., Dwight T., Ikin R.J., Zhu Y., Cheng Z.J., Vafaee F., Chen J., Wheeler H.R., Howell V.M. Intratumoral heterogeneity identified at the epigenetic, genetic and transcriptional level in glioblastoma. Sci Rep. 2016 Mar 4; 6: 22477. doi: 10.1038/srep22477.Parker N.R., Hudson A.L., Khong P., Parkinson J.F., Dwight T., Ikin R.J., Zhu Y., Cheng Z.J., Vafaee F., Chen J., Wheeler H.R., Howell V.M. Intratumoral heterogeneity identified at the epigenetic, genetic and transcriptional level in glioblastoma. Sci Rep. 2016 Mar 4; 6: 22477. doi: 10.1038/srep22477.Qazi M.A., Vora P., Venugopal C., Sidhu S.S., Moffat J., Swanton C., Singh S.K. Intratumoral heterogeneity: pathways to treatment resistance and relapse in human glioblastoma. Ann Oncol. 2017 Jul 1; 28(7): 1448–56. doi: 10.1093/annonc/mdx169.Qazi M.A., Vora P., Venugopal C., Sidhu S.S., Moffat J., Swanton C., Singh S.K. Intratumoral heterogeneity: pathways to treatment resistance and relapse in human glioblastoma. Ann Oncol. 2017 Jul 1; 28(7): 1448–56. doi: 10.1093/annonc/mdx169.Juillerat-Jeanneret L., Bernasconi C.C., Bricod C., Gros S., Trepey S., Benhattar J., Janzer R.C. Heterogeneity of human glioblastoma: glutathione-S-transferase and methylguanine-methyltransferase. Cancer Invest. 2008 Jul; 26(6): 597–609. doi: 10.1080/07357900802072913.Juillerat-Jeanneret L., Bernasconi C.C., Bricod C., Gros S., Trepey S., Benhattar J., Janzer R.C. Heterogeneity of human glioblastoma: glutathione-S-transferase and methylguanine-methyltransferase. Cancer Invest. 2008 Jul; 26(6): 597–609. doi: 10.1080/07357900802072913.Hamilton M.G., Roldán G., Magliocco A., McIntyre J.B., Parney I., Easaw J.C. Determination of the methylation status of MGMT in different regions within glioblastoma multiforme. J Neurooncol. 2011 Apr; 102(2): 255–60. doi: 10.1007/s11060-010-0307-5.Hamilton M.G., Roldán G., Magliocco A., McIntyre J.B., Parney I., Easaw J.C. Determination of the methylation status of MGMT in different regions within glioblastoma multiforme. J Neurooncol. 2011 Apr; 102(2): 255–60. doi: 10.1007/s11060-010-0307-5.Mitiushkina N.V., Iyevleva A.G., Poltoratskiy A.N., Ivantsov A.O., Togo A.V., Polyakov I.S., Orlov S.V., Matsko D.E., Novik V.I., Imyanitov E.N. Detection of EGFR mutations and EML4-ALK rearrangements in lung adenocarcinomas using archived cytological slides. Cancer Cytopathol. 2013 Jul; 121(7): 370–6. doi: 10.1002/cncy.21281.Mitiushkina N.V., Iyevleva A.G., Poltoratskiy A.N., Ivantsov A.O., Togo A.V., Polyakov I.S., Orlov S.V., Matsko D.E., Novik V.I., Imyanitov E.N. Detection of EGFR mutations and EML4-ALK rearrangements in lung adenocarcinomas using archived cytological slides. Cancer Cytopathol. 2013 Jul; 121(7): 370–6. doi: 10.1002/cncy.21281.Журид И.С. К учению о спонгиобластомах. Сборник, посвященный 30-летию деятельности С.Н. Давиденкова. 1936; С. 193–194.Zhurid I.S. Towards the doctrine of spongioblastomas. In the collection dedicated to the 30th anniversary of S.N. Davidenkov, 1936; P. 193–194. (in Russian).Маньковский Б.Н., Савенко С.Н. О корреляции клиники и структуры глиом. Советская психоневрология. 1937; 8: 43–49.Man'kovskii B.N., Savenko S.N. On the correlation between the clinical and the structure of gliomas. Soviet Psychoneurology. 1937; 8: 43–49. (in Russian).Ротенберг С.И. К характеристике мультиформных спонгиобластом. Труды II Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. T. IV. 1937; 331–355.Rotenberg S.I. Characterization of multiforme spongioblastomas. II Soviet Union Congress of Neuropathologists and Psychiatrists. Vol. IV. 1937; 331–355. (in Russian).Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature. 2008 Oct 23; 455(7216): 1061–8. doi: 10.1038/nature07385.Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature. 2008 Oct 23; 455(7216): 1061–8. doi: 10.1038/nature07385.Johnson B.E., Mazor T., Hong C., Barnes M., Aihara K., McLean C.Y., Fouse S.D., Yamamoto S., Ueda H., Tatsuno K., Asthana S., Jalbert L.E., Nelson S.J., Bollen A.W., Gustafson W.C., Charron E., Weiss W.A., Smirnov I.V., Song J.S., Olshen A.B., Cha S., Zhao Y., Moore R.A., Mungall A.J., Jones S.J.M., Hirst M., Marra M.A., Saito N., Aburatani H., Mukasa A., Berger M.S., Chang S.M., Taylor B.S., Costello J.F. Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma. Science. 2014 Jan 10; 343(6167): 189–193. doi: 10.1126/science.1239947.Johnson B.E., Mazor T., Hong C., Barnes M., Aihara K., McLean C.Y., Fouse S.D., Yamamoto S., Ueda H., Tatsuno K., Asthana S., Jalbert L.E., Nelson S.J., Bollen A.W., Gustafson W.C., Charron E., Weiss W.A., Smirnov I.V., Song J.S., Olshen A.B., Cha S., Zhao Y., Moore R.A., Mungall A.J., Jones S.J.M., Hirst M., Marra M.A., Saito N., Aburatani H., Mukasa A., Berger M.S., Chang S.M., Taylor B.S., Costello J.F. Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma. Science. 2014 Jan 10; 343(6167): 189–193. doi: 10.1126/science.1239947.Yip S., Miao J., Cahill D.P., Iafrate A.J., Aldape K., Nutt C.L., Louis D.N. MSH6 mutations arise in glioblastomas during temozolomide therapy and mediate temozolomide resistance. Clin Cancer Res. 2009 Jul 15; 15(14): 4622–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3012.Yip S., Miao J., Cahill D.P., Iafrate A.J., Aldape K., Nutt C.L., Louis D.N. MSH6 mutations arise in glioblastomas during temozolomide therapy and mediate temozolomide resistance. Clin Cancer Res. 2009 Jul 15; 15(14): 4622–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3012.Little S.E., Popov S., Jury A., Bax D.A., Doey L., Al-Sarraj S., Jurgensmeier J.M., Jones C. Receptor tyrosine kinase genes amplified in glioblastoma exhibit a mutual exclusivity in variable proportions reflective of individual tumor heterogeneity. Cancer Res. 2012 Apr 1; 72(7): 1614–20. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-4069.Little S.E., Popov S., Jury A., Bax D.A., Doey L., Al-Sarraj S., Jurgensmeier J.M., Jones C. Receptor tyrosine kinase genes amplified in glioblastoma exhibit a mutual exclusivity in variable proportions reflective of individual tumor heterogeneity. Cancer Res. 2012 Apr 1; 72(7): 1614–20. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-4069.Sottoriva A., Spiteri I., Piccirillo S.G., Touloumis A., Collins V.P., Marioni J.C., Curtis C., Watts C., Tavaré S. Intratumor heterogeneity in human glioblastoma reflects cancer evolutionary dynamics. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Mar 5; 110(10): 4009–14. doi: 10.1073/pnas.1219747110.Sottoriva A., Spiteri I., Piccirillo S.G., Touloumis A., Collins V.P., Marioni J.C., Curtis C., Watts C., Tavaré S. Intratumor heterogeneity in human glioblastoma reflects cancer evolutionary dynamics. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Mar 5; 110(10): 4009–14. doi: 10.1073/pnas.1219747110.Soeda A., Hara A., Kunisada T., Yoshimura S., Iwama T., Park D.M. The evidence of glioblastoma heterogeneity. Sci Rep. 2015 Jan 27; 5: 7979. doi: 10.1038/srep07979.Soeda A., Hara A., Kunisada T., Yoshimura S., Iwama T., Park D.M. The evidence of glioblastoma heterogeneity. Sci Rep. 2015 Jan 27; 5: 7979. doi: 10.1038/srep07979.Reinartz R., Wang S., Kebir S., Silver D.J., Wieland A., Zheng T., Küpper M., Rauschenbach L., Fimmers R., Shepherd T.M., Trageser D., Till A., Schäfer N., Glas M., Hillmer A.M., Cichon S., Smith A.A., Pietsch T., Liu Y., Reynolds B.A., Yachnis A., Pincus D.W., Simon M., Brüstle O., Steindler D.A., Scheffler B. Functional Subclone Profiling for Prediction of Treatment-Induced Intratumor Population Shifts and Discovery of Rational Drug Combinations in Human Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2017 Jan 15; 23(2): 562–574. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2089.Reinartz R., Wang S., Kebir S., Silver D.J., Wieland A., Zheng T., Küpper M., Rauschenbach L., Fimmers R., Shepherd T.M., Trageser D., Till A., Schäfer N., Glas M., Hillmer A.M., Cichon S., Smith A.A., Pietsch T., Liu Y., Reynolds B.A., Yachnis A., Pincus D.W., Simon M., Brüstle O., Steindler D.A., Scheffler B. Functional Subclone Profiling for Prediction of Treatment-Induced Intratumor Population Shifts and Discovery of Rational Drug Combinations in Human Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2017 Jan 15; 23(2): 562–574. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2089.Yan H., Parsons D.W., Jin G., McLendon R., Rasheed B.A., Yuan W., Kos I., Batinic-Haberle I., Jones S., Riggins G.J., Friedman H., Friedman A., Reardon D., Herndon J., Kinzler K.W., Velculescu V.E., Vogelstein B., Bigner D.D. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009 Feb 19; 360(8): 765–73. doi: 10.1056/NEJMoa0808710.Yan H., Parsons D.W., Jin G., McLendon R., Rasheed B.A., Yuan W., Kos I., Batinic-Haberle I., Jones S., Riggins G.J., Friedman H., Friedman A., Reardon D., Herndon J., Kinzler K.W., Velculescu V.E., Vogelstein B., Bigner D.D. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009 Feb 19; 360(8): 765–73. doi: 10.1056/NEJMoa0808710.Parkinson J.F., Wheeler H.R., Clarkson A., McKenzie C.A., Biggs M.T., Little N.S., Cook R.J., Messina M., Robinson B.G., McDonald K.L. Variation of O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation in serial samples in glioblastoma. J Neurooncol. 2008 Mar; 87(1): 71–8. doi: 10.1007/s11060-007-9486-0.Parkinson J.F., Wheeler H.R., Clarkson A., McKenzie C.A., Biggs M.T., Little N.S., Cook R.J., Messina M., Robinson B.G., McDonald K.L. Variation of O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation in serial samples in glioblastoma. J Neurooncol. 2008 Mar; 87(1): 71–8. doi: 10.1007/s11060-007-9486-0.Cao V.T., Jung T.Y., Jung S., Jin S.G., Moon K.S., Kim I.Y., Kang S.S., Park C.S., Lee K.H., Chae H.J. The correlation and prognostic significance of MGMT promoter methylation and MGMT protein in glioblastomas. Neurosurgery. 2009 Nov; 65(5): 866–75; discussion 875. doi: 10.1227/01.NEU.0000357325.90347.A1.Cao V.T., Jung T.Y., Jung S., Jin S.G., Moon K.S., Kim I.Y., Kang S.S., Park C.S., Lee K.H., Chae H.J. The correlation and prognostic significance of MGMT promoter methylation and MGMT protein in glioblastomas. Neurosurgery. 2009 Nov; 65(5): 866–75; discussion 875. doi: 10.1227/01.NEU.0000357325.90347.A1.Akgül S., Patch A.M., D’Souza R.C.J., Mukhopadhyay P., Nones K., Kempe S., Kazakoff S.H., Jeffree R.L., Stringer B.W., Pearson J.V., Waddell N., Day B.W. Intratumoural Heterogeneity Underlies Distinct Therapy Responses and Treatment Resistance in Glioblastoma. Cancers (Basel). 2019; 11(2): 190. doi: 10.3390/cancers11020190.Akgül S., Patch A.M., D’Souza R.C.J., Mukhopadhyay P., Nones K., Kempe S., Kazakoff S.H., Jeffree R.L., Stringer B.W., Pearson J.V., Waddell N., Day B.W. Intratumoural Heterogeneity Underlies Distinct Therapy Responses and Treatment Resistance in Glioblastoma. Cancers (Basel). 2019; 11(2): 190. doi: 10.3390/cancers11020190.Lemée J.M., Clavreul A., Menei P. Intratumoral heterogeneity in glioblastoma: don’t forget the peritumoral brain zone. Neuro Oncol. 2015 Oct; 17(10): 1322–32. doi: 10.1093/neuonc/nov119.Lemée J.M., Clavreul A., Menei P. Intratumoral heterogeneity in glioblastoma: don’t forget the peritumoral brain zone. Neuro Oncol. 2015 Oct; 17(10): 1322–32. doi: 10.1093/neuonc/nov119.Parker N.R., Khong P., Parkinson J.F., Howell V.M., Wheeler H.R. Molecular heterogeneity in glioblastoma: potential clinical implications. Front Oncol. 2015 Mar 3; 5: 55. doi: 10.3389/fonc.2015.00055.Parker N.R., Khong P., Parkinson J.F., Howell V.M., Wheeler H.R. Molecular heterogeneity in glioblastoma: potential clinical implications. Front Oncol. 2015 Mar 3; 5: 55. doi: 10.3389/fonc.2015.00055.Hemmati H.D., Nakano I., Lazareff J.A., Masterman-Smith M., Geschwind D.H., Bronner-Fraser M., Kornblum H.I. Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Dec 9; 100(25): 15178–83. doi: 10.1073/pnas.2036535100.Hemmati H.D., Nakano I., Lazareff J.A., Masterman-Smith M., Geschwind D.H., Bronner-Fraser M., Kornblum H.I. Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Dec 9; 100(25): 15178–83. doi: 10.1073/pnas.2036535100.Singh S.K., Clarke I.D., Terasaki M., Bonn V.E., Hawkins C., Squire J., Dirks P.B. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res. 2003 Sep 15; 63(18): 5821–8.Singh S.K., Clarke I.D., Terasaki M., Bonn V.E., Hawkins C., Squire J., Dirks P.B. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res. 2003 Sep 15; 63(18): 5821–8.Ding Y., Hubert C.G., Herman J., Corrin P., Toledo C.M., SkuttKakaria K., Vazquez J., Basom R., Zhang B., Risler J.K., Pollard S.M., Nam D.H., Delrow J.J., Zhu J., Lee J., DeLuca J., Olson J.M., Paddison P.J. Cancer-Specific requirement for BUB1B/BUBR1 in human brain tumor isolates and genetically transformed cells. Cancer Discov. 2013 Feb; 3(2): 198–211. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0353.Ding Y., Hubert C.G., Herman J., Corrin P., Toledo C.M., SkuttKakaria K., Vazquez J., Basom R., Zhang B., Risler J.K., Pollard S.M., Nam D.H., Delrow J.J., Zhu J., Lee J., DeLuca J., Olson J.M., Paddison P.J. Cancer-Specific requirement for BUB1B/BUBR1 in human brain tumor isolates and genetically transformed cells. Cancer Discov. 2013 Feb; 3(2): 198–211. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0353.Herman J.A., Toledo C.M., Olson J.M., DeLuca J.G., Paddison P.J. Molecular pathways: regulation and targeting of kinetochore-microtubule attachment in cancer. Clin Cancer Res. 2015 Jan 15; 21(2): 233–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0645.Herman J.A., Toledo C.M., Olson J.M., DeLuca J.G., Paddison P.J. Molecular pathways: regulation and targeting of kinetochore-microtubule attachment in cancer. Clin Cancer Res. 2015 Jan 15; 21(2): 233–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0645.Lee E., Pain M., Wang H., Herman J.A., Toledo C.M., DeLuca J.G., Yong R.L., Paddison P., Zhu J. Sensitivity to BUB1B Inhibition Defines an Alternative Classification of Glioblastoma. Cancer Res. 2017; 77(20): 5518–5529. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0736.Lee E., Pain M., Wang H., Herman J.A., Toledo C.M., DeLuca J.G., Yong R.L., Paddison P., Zhu J. Sensitivity to BUB1B Inhibition Defines an Alternative Classification of Glioblastoma. Cancer Res. 2017; 77(20): 5518–5529. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0736.Berghoff A.S., Kiesel B., Widhalm G., Rajky O., Ricken G., Wöhrer A., Dieckmann K., Filipits M., Brandstetter A., Weller M., Kurscheid S., Hegi M.E., Zielinski C.C., Marosi C., Hainfellner J.A., Preusser M., Wick W. Programmed death ligand 1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Neuro Oncol. 2015 Aug; 17(8): 1064–75. doi: 10.1093/neuonc/nou307.Berghoff A.S., Kiesel B., Widhalm G., Rajky O., Ricken G., Wöhrer A., Dieckmann K., Filipits M., Brandstetter A., Weller M., Kurscheid S., Hegi M.E., Zielinski C.C., Marosi C., Hainfellner J.A., Preusser M., Wick W. Programmed death ligand 1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Neuro Oncol. 2015 Aug; 17(8): 1064–75. doi: 10.1093/neuonc/nou307.Yang I., Tihan T., Han S.J., Wrensch M.R., Wiencke J., Sughrue M.E., Parsa A.T. CD8+ T-cell infiltrate in newly diagnosed glioblastoma is associated with long-term survival. J Clin Neurosci. 2010 Nov; 17(11): 1381–5. doi: 10.1016/j.jocn.2010.03.031.Yang I., Tihan T., Han S.J., Wrensch M.R., Wiencke J., Sughrue M.E., Parsa A.T. CD8+ T-cell infiltrate in newly diagnosed glioblastoma is associated with long-term survival. J Clin Neurosci. 2010 Nov; 17(11): 1381–5. doi: 10.1016/j.jocn.2010.03.031.Hussain S.F., Yang D., Suki D., Aldape K., Grimm E., Heimberger A.B. The role of human glioma-infiltrating microglia/macrophages in mediating antitumor immune responses. Neuro Oncol. 2006 Jul; 8(3): 261–79. doi: 10.1215/15228517-2006-008.Hussain S.F., Yang D., Suki D., Aldape K., Grimm E., Heimberger A.B. The role of human glioma-infiltrating microglia/macrophages in mediating antitumor immune responses. Neuro Oncol. 2006 Jul; 8(3): 261–79. doi: 10.1215/15228517-2006-008.Donson A.M., Birks D.K., Schittone S.A., KleinschmidtDeMasters B.K., Sun D.Y., Hemenway M.F., Handler M.H., Waziri A.E., Wang M., Foreman N.K. Increased immune gene expression and immune cell infiltration in high-grade astrocytoma distinguish long-term from short-term survivors. J Immunol. 2012 Aug 15; 189(4): 1920–7. doi: 10.4049/jimmunol.1103373.Donson A.M., Birks D.K., Schittone S.A., KleinschmidtDeMasters B.K., Sun D.Y., Hemenway M.F., Handler M.H., Waziri A.E., Wang M., Foreman N.K. Increased immune gene expression and immune cell infiltration in high-grade astrocytoma distinguish long-term from short-term survivors. J Immunol. 2012 Aug 15; 189(4): 1920–7. doi: 10.4049/jimmunol.1103373.Li B., Severson E., Pignon J.C., Zhao H., Li T., Novak J., Jiang P., Shen H., Aster J.C., Rodig S., Signoretti S., Liu J.S., Liu X.S. Comprehensive analyses of tumor immunity: implications for cancer immunotherapy. Genome Biol. 2016 Aug 22; 17(1): 174. doi: 10.1186/s13059-016-1028-7.Li B., Severson E., Pignon J.C., Zhao H., Li T., Novak J., Jiang P., Shen H., Aster J.C., Rodig S., Signoretti S., Liu J.S., Liu X.S. Comprehensive analyses of tumor immunity: implications for cancer immunotherapy. Genome Biol. 2016 Aug 22; 17(1): 174. doi: 10.1186/s13059-016-1028-7.Huang B., Zhang H., Gu L., Ye B., Jian Z., Stary C., Xiong X. Advances in Immunotherapy for Glioblastoma Multiforme. J Immunol Res. 2017; 2017: 3597613. doi: 10.1155/2017/3597613.Huang B., Zhang H., Gu L., Ye B., Jian Z., Stary C., Xiong X. Advances in Immunotherapy for Glioblastoma Multiforme. J Immunol Res. 2017; 2017: 3597613. doi: 10.1155/2017/3597613.Daniel P.M., Filiz G., Tymms M.J., Ramsay R.G., Kaye A.H., Stylli S.S., Mantamadiotis T. Intratumor MAPK and PI3K signaling pathway heterogeneity in glioblastoma tissue correlates with CREB signaling and distinct target gene signatures. Exp Mol Pathol. 2018 Aug; 105(1): 23–31. doi: 10.1016/j.yexmp.2018.05.009.Daniel P.M., Filiz G., Tymms M.J., Ramsay R.G., Kaye A.H., Stylli S.S., Mantamadiotis T. Intratumor MAPK and PI3K signaling pathway heterogeneity in glioblastoma tissue correlates with CREB signaling and distinct target gene signatures. Exp Mol Pathol. 2018 Aug; 105(1): 23–31. doi: 10.1016/j.yexmp.2018.05.009.Neftel C., Laffy J., Filbin M.G., Hara T., Shore M.E., Rahme G.J., Richman A.R., Silverbush D., Shaw M.L., Hebert C.M., Dewitt J., Gritsch S., Perez E.M., Gonzalez Castro L.N., Lan X., Druck N., Rodman C., Dionne D., Kaplan A., Bertalan M.S., Small J., Pelton K., Becker S., Bonal D., Nguyen Q.D., Servis R.L., Fung J.M., Mylvaganam R., Mayr L., Gojo J., Haberler C., Geyeregger R., Czech T., Slavc I., Nahed B.V., Curry W.T., Carter B.S., Wakimoto H., Brastianos P.K., Batchelor T.T., StemmerRachamimov A., Martinez-Lage M., Frosch M.P., Stamenkovic I., Riggi N., Rheinbay E., Monje M., Rozenblatt-Rosen O., Cahill D.P., Patel A.P., Hunter T., Verma I.M., Ligon K.L., Louis D.N., Regev A., Bernstein B.E., Tirosh I., Suvà M.L. An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma. Cell. 2019 Aug 8; 178(4): 835–849.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.024.Neftel C., Laffy J., Filbin M.G., Hara T., Shore M.E., Rahme G.J., Richman A.R., Silverbush D., Shaw M.L., Hebert C.M., Dewitt J., Gritsch S., Perez E.M., Gonzalez Castro L.N., Lan X., Druck N., Rodman C., Dionne D., Kaplan A., Bertalan M.S., Small J., Pelton K., Becker S., Bonal D., Nguyen Q.D., Servis R.L., Fung J.M., Mylvaganam R., Mayr L., Gojo J., Haberler C., Geyeregger R., Czech T., Slavc I., Nahed B.V., Curry W.T., Carter B.S., Wakimoto H., Brastianos P.K., Batchelor T.T., StemmerRachamimov A., Martinez-Lage M., Frosch M.P., Stamenkovic I., Riggi N., Rheinbay E., Monje M., Rozenblatt-Rosen O., Cahill D.P., Patel A.P., Hunter T., Verma I.M., Ligon K.L., Louis D.N., Regev A., Bernstein B.E., Tirosh I., Suvà M.L. An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma. Cell. 2019 Aug 8; 178(4): 835–849.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.024.Wenger A., Ferreyra Vega S., Kling T., Bontell T.O., Jakola A.S., Carén H. Intratumor DNA methylation heterogeneity in glioblastoma: implications for DNA methylation-based classification. Neuro Oncol. 2019 May 6; 21(5): 616–627. doi: 10.1093/neuonc/noz011.Wenger A., Ferreyra Vega S., Kling T., Bontell T.O., Jakola A.S., Carén H. Intratumor DNA methylation heterogeneity in glioblastoma: implications for DNA methylation-based classification. Neuro Oncol. 2019 May 6; 21(5): 616–627. doi: 10.1093/neuonc/noz011.Pang L., Hu J., Li F., Yuan H., Yan M., Liao G., Xu L., Pang B., Ping Y., Xiao Y., Li X. Discovering Rare Genes Contributing to Cancer Stemness and Invasive Potential by GBM Single-Cell Transcriptional Analysis. Cancers (Basel). 2019 Dec 16; 11(12): 2025. doi: 10.3390/cancers11122025.Pang L., Hu J., Li F., Yuan H., Yan M., Liao G., Xu L., Pang B., Ping Y., Xiao Y., Li X. Discovering Rare Genes Contributing to Cancer Stemness and Invasive Potential by GBM Single-Cell Transcriptional Analysis. Cancers (Basel). 2019 Dec 16; 11(12): 2025. doi: 10.3390/cancers11122025.Lee E., Yong R.L., Paddison P., Zhu J. Comparison of glioblastoma (GBM) molecular classification methods. Semin Cancer Biol. 2018 Dec; 53: 201–211. doi: 10.1016/j.semcancer.2018.07.006.Lee E., Yong R.L., Paddison P., Zhu J. Comparison of glioblastoma (GBM) molecular classification methods. Semin Cancer Biol. 2018 Dec; 53: 201–211. doi: 10.1016/j.semcancer.2018.07.006.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.