oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2021-20-6-78-87oncotomsk-1989Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESОценка противоопухолевой активности локальной внутрибрюшинной гипертермии на модели распространенной high-grade карциномы яичника у крысEvaluation of the antitumour activity of local intraperitoneal hyperthermia in a model of advanced high-grade ovarian carcinoma in ratshttps://orcid.org/0000-0002-6573-3112МуразовЯ. Г.MurazovYa. G.

кандидат биологических наук, научный сотрудник научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии

SPIN-код (РИНЦ): 2770-5375. Author ID (Scopus): 53863794000

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 PhD, Laboratory of Cancer Chemoprevention and Pharmacology

SPIN-code: 2770-5375. Author ID (Scopus): 53863794000 

68, Leningradskaya Str., 197758, Saint-Petersburg, Russia

yaroslav84@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5190-0629СеменовА. Л.SemenovA. L.

 кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории канцерогенеза и старения

SPIN-код (РИНЦ): 4301-8679. Researcher ID (WOS): S-1484-2016. Author ID (Scopus): 16307589600

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 MD, PhD, Senior Researcher, Carcinogenesis Laboratory

SPIN-код (РИНЦ): 4301-8679. Researcher ID (WOS): S-1484-2016. Author ID (Scopus): 16307589600 

68, Leningradskaya Str., 197758, Saint-Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0002-1341-2085СенчикК. Ю.SenchikK. Yu.

 доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения опухолей мягких тканей и костей

SPIN-код: 4851-5894. Author ID (Scopus): 55458924100

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 MD, DSc, Leading Researcher, Department of Soft Tissues and Bones

SPIN-код: 4851-5894. Author ID (Scopus): 55458924100 

68, Leningradskaya Str., 197758, Saint-Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0003-2685-5093НюганенА. О.NyuganenA. O.

 врач-патологоанатом патологоанатомического отделения

SPIN-код (РИНЦ): 2357-6059 

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 MD, Pathologist, Pathology Department

SPIN-код (РИНЦ): 2357-6059 

68, Leningradskaya Str., 197758, Saint-Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0002-2948-397XАртемьеваА. С.ArtemyevaA. S.

 кандидат медицинских наук, заведующая патологоанатомическим отделением, руководитель научной лаборатории морфологии опухолей

SPIN-код (РИНЦ): 5760-5463. Author ID (Scopus): 46760987700

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 MD, PhD, Head of Pathology Department, Head of Tumor Morphology Department

SPIN-код (РИНЦ): 5760-5463. Author ID (Scopus): 46760987700 

68, Leningradskaya Str., 197758, Saint-Petersburg, Russia

https://orcid.org/0000-0001-5580-4821БеляевА. М.BelyaevA. M.

 доктор медицинских наук, директор

SPIN-код (РИНЦ): 9445-9473. Researcher ID (WOS): K-1954-2017. Author ID (Scopus): 54995489300 

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 MD, DSc, Director

SPINкод (РИНЦ): 9445-9473. Researcher ID (WOS): K-1954-2017. Author ID (Scopus): 54995489300 

68, Leningradskaya Str., 197758, Saint-Petersburg, Russia

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of OncologyRussian Federation2021120120222067887Copyright © Муразов Я.Г., Семенов А.Л., Сенчик К.Ю., Нюганен А.О., Артемьева А.С., Беляев А.М., 20222022Муразов Я.Г., Семенов А.Л., Сенчик К.Ю., Нюганен А.О., Артемьева А.С., Беляев А.М.Murazov Y.G., Semenov A.L., Senchik K.Y., Nyuganen A.O., Artemyeva A.S., Belyaev A.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/1989

Проведены разведочная оценка противоопухолевой активности гипертермической интраперитонеальной перфузии (ГИПП) с 0,9 % раствором натрия хлорида и сравнение ее с эффектами однократного нормотермического внутрибрюшинного (в/б) введения цисплатина в максимально переносимой дозе (МПД). Тридцать шесть половозрелых крыс-самок Wistar с трансплантированной в/б сингенной карциномой яичника были рандомизированы в три группы: контрольная (в/б инъекция 2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида при комнатной температуре, n=12); группа цисплатина (в/б инъекция цисплатина 4 мг/кг при комнатной температуре, n=12); группа ГИПП (открытая в/б перфузия с 0,9 % раствором натрия хлорида при температуре 40,5–41,5 °c в течение 45 мин, n=12). Первичной конечной точкой была оценка общей выживаемости (ОВ) животных в каждой из трех групп. На аутопсии павших животных оценивали общий индекс перитонеального канцероматоза (ИПК), массу и степень геморрагии асцита. Медиана ОВ в контрольной группе, ГИПП и цисплатина составила 19, 39 и 40 дней соответственно (логранговый тест p<0,0001). В сравнении с контрольной группой различия были статистически значимы как для цисплатина (ОР=0,22; 95 % ДИ 0,08–0,62; логранговый тест p<0,0001), так и для ГИПП (ОР=0,32; 95 % ДИ 0,13–0,82; логранговый тест p=0,0013). Различий ОВ между группами цисплатина и ОВ не было (логранговый тест p=0,4853). Процедура ГИПП была ассоциирована с достоверным снижением общего ИПК, тенденцией к уменьшению массы асцита и более высокой степенью выраженности геморрагии. По показателю ОВ противоопухолевая активность ГИПП без цитостатика была сопоставима с однократным нормотермическим в/б введением цисплатина в МПД и превосходила эффекты последнего в отношении развития перитонеального канцероматоза.

In our study we carried out an exploratory assessment of the antitumor activity of hyperthermic intraperitoneal perfusion (Hipep) with 0.9 % sodium chloride solution and compared it with the effect of a single normothermic intraperitoneal (i.p.) Administration of cisplatin in the maximum tolerated dose (mtd). Thirty-six mature female Wistar rats with transplanted i.p. Syngeneic ovarian carcinoma were randomized into three groups: control group (2 ml of 0.9 % sodium chloride i.p. At room temperature, n=12); cisplatin group (cisplatin 4 mg/kg i.p. At room temperature, n=12); Hipep group (open i.p. Perfusion with 0.9 % sodium chloride solution at a temperature of 40,5–41,5 °c for 45 minutes, n=12). The primary endpoint was the overall survival (os) of the animals in each of the three groups. The total peritoneal cancer index (pci), weight and degree of ascites haemorrhagia were assessed at autopsy. The median os in the control group, Hipep, and cisplatin was 19, 39, and 40 days, respectively (log-rank test р<0.0001). In comparison to the control group, the differences were statistically significant for both cisplatin (HR=0.22; 95 % ci: 0.08–0.62; log-rank test р<0.0001) and Hipep (HR=0.32; 95 % ci 0.13–0.82; log-rank test р=0.0013). There were no differences in os between the cisplatin and Hipep groups (log-rank test р=0.4853). The Hipep procedure was associated with a significant decrease in total pci, a tendency towards a decrease in the ascites weight and a higher severity of haemorrhagia. In terms of os, local hyperthermia, provided by Hipep without a cytostatic drug, was comparable with single normothermic i.p. Administration of cisplatin in mtd and exceeded the effects of the latter in relation to the development of peritoneal carcinomatosis.

карцинома яичникаперитонеальный канцероматозвнутрибрюшинная химиотерапияHipecцисплатиндоклинические исследованияovarian cancerperitoneal carcinomatosisintraperitoneal chemotherapyHipeccisplatinpreclinical trialsReferencesBray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2020 Jul; 70(4): 313]. CA Cancer J Clin. 2018; 68(6): 394–424. doi:10.3322/caac.21492.Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2020 Jul; 70(4): 313]. CA Cancer J Clin. 2018; 68(6): 394–424. doi:10.3322/caac.21492.Momenimovahed Z., Tiznobaik A., Taheri S., Salehiniya H. Ovarian cancer in the world: epidemiology and risk factors. Int J Womens Health. 2019 Apr; 11: 287–99. doi: 10.2147/IJWH.S197604.Momenimovahed Z., Tiznobaik A., Taheri S., Salehiniya H. Ovarian cancer in the world: epidemiology and risk factors. Int J Womens Health. 2019 Apr; 11: 287–99. doi: 10.2147/IJWH.S197604.van Baal J.O.A.M., van Noorden C.J.F., Nieuwland R., Van de Vijver K.K., Sturk A., van Driel W.J., Kenter G.G., Lok C.A.R. Development of Peritoneal Carcinomatosis in Epithelial Ovarian Cancer: A Review. J Histochem Cytochem. 2018 Feb; 66(2): 67–83. doi: 10.1369/0022155417742897.van Baal J.O.A.M., van Noorden C.J.F., Nieuwland R., Van de Vijver K.K., Sturk A., van Driel W.J., Kenter G.G., Lok C.A.R. Development of Peritoneal Carcinomatosis in Epithelial Ovarian Cancer: A Review. J Histochem Cytochem. 2018 Feb; 66(2): 67–83. doi: 10.1369/0022155417742897.Helderman R.F.C.P.A., Löke D.R., Kok H.P., Oei A.L., Tanis P.J., Franken N.A.P.K., Crezee J. Variation in Clinical Application of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy: A Review. Cancers (Basel). 2019 Jan; 11(1): 78. doi: 10.3390/cancers11010078.Helderman R.F.C.P.A., Löke D.R., Kok H.P., Oei A.L., Tanis P.J., Franken N.A.P.K., Crezee J. Variation in Clinical Application of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy: A Review. Cancers (Basel). 2019 Jan; 11(1): 78. doi: 10.3390/cancers11010078.van Driel W.J., Koole S.N., Sikorska K., Schagen van Leeuwen J.H., Schreuder H.W.R., Hermans R.H.M., de Hingh I.H.J.T., van der Velden J., Arts H.J., Massuger L.F.A.G., Aalbers A.G.J., Verwaal V.J., Kieffer J.M., Van de Vijver K.K., van Tinteren H., Aaronson N.K., Sonke G.S. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan; 378(3): 230–40. doi: 10.1056/NEJMoa1708618.van Driel W.J., Koole S.N., Sikorska K., Schagen van Leeuwen J.H., Schreuder H.W.R., Hermans R.H.M., de Hingh I.H.J.T., van der Velden J., Arts H.J., Massuger L.F.A.G., Aalbers A.G.J., Verwaal V.J., Kieffer J.M., Van de Vijver K.K., van Tinteren H., Aaronson N.K., Sonke G.S. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan; 378(3): 230–40. doi: 10.1056/NEJMoa1708618.Sticca R.P., Dach B.W. Rationale for hyperthermia with intraoperative intraperitoneal chemotherapy agents. Surg Oncol Clin N Am. 2003 Jul; 12(3): 689–701. doi: 10.1016/s1055-3207(03)00029-2.Sticca R.P., Dach B.W. Rationale for hyperthermia with intraoperative intraperitoneal chemotherapy agents. Surg Oncol Clin N Am. 2003 Jul; 12(3): 689–701. doi: 10.1016/s1055-3207(03)00029-2.Погосянц Е.Е., Пригожина Е.Л., Еголина Н.А. Перевиваемая асцитная опухоль яичника крысы (штамм ОЯ). Вопросы онкологии. 1962; 8(11): 29–36.Pogosiants E.E., Prigozhina E.L., Egolina N.A. Transplantable ascitic ovary tumour of the rat. Problems in Oncology. 1962; 8: 29–36. (in Russian).Klaver Y.L., Hendriks T., Lomme R.M., Rutten H.J., Bleichrodt R.P., de Hingh I.H. Intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis in an experimental model. Br J Surg. 2010 Dec; 97(12): 1874–80. doi: 10.1002/bjs.7249.Klaver Y.L., Hendriks T., Lomme R.M., Rutten H.J., Bleichrodt R.P., de Hingh I.H. Intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis in an experimental model. Br J Surg. 2010 Dec; 97(12): 1874–80. doi: 10.1002/bjs.7249.Schoenfeld D.A., Richter J.R. Nomograms for calculating the number of patients needed for a clinical trial with survival as an endpoint. Biometrics. 1982 Mar; 38(1): 163–70.Schoenfeld D.A., Richter J.R. Nomograms for calculating the number of patients needed for a clinical trial with survival as an endpoint. Biometrics. 1982 Mar; 38(1): 163–70.Goodman M.D., McPartland S., Detelich D., Saif M.W. Chemotherapy for intraperitoneal use: a review of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy and early post-operative intraperitoneal chemotherapy. J Gastrointest Oncol. 2016 Feb; 7(1): 45–57. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2015.111.Goodman M.D., McPartland S., Detelich D., Saif M.W. Chemotherapy for intraperitoneal use: a review of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy and early post-operative intraperitoneal chemotherapy. J Gastrointest Oncol. 2016 Feb; 7(1): 45–57. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2015.111.Sugarbaker P.H., Graves T., DeBruijn E.A., Cunliffe W.J., Mullins R.E., Hull W.E., Oliff L., Schlag P. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharmacological studies. Cancer Res. 1990 Sep; 50(18): 5790–4.Sugarbaker P.H., Graves T., DeBruijn E.A., Cunliffe W.J., Mullins R.E., Hull W.E., Oliff L., Schlag P. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharmacological studies. Cancer Res. 1990 Sep; 50(18): 5790–4.González-Moreno S., González-Bayón L.A., Ortega-Pérez G. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: Rationale and technique. World J Gastrointest Oncol. 2010 Feb; 2(2): 68–75. doi: 10.4251/wjgo.v2.i2.68.González-Moreno S., González-Bayón L.A., Ortega-Pérez G. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: Rationale and technique. World J Gastrointest Oncol. 2010 Feb; 2(2): 68–75. doi: 10.4251/wjgo.v2.i2.68.McCabe-Lankford E., Peterson M., McCarthy B., Brown A.J., Terry B., Galarza-Paez L., Levi-Polyachenko N. Murine Models of Intraperitoneal Perfusion for Disseminated Colorectal Cancer. J Surg Res. 2019 Jan; 233: 310-322. doi: 10.1016/j.jss.2018.07.063.McCabe-Lankford E., Peterson M., McCarthy B., Brown A.J., Terry B., Galarza-Paez L., Levi-Polyachenko N. Murine Models of Intraperitoneal Perfusion for Disseminated Colorectal Cancer. J Surg Res. 2019 Jan; 233: 310-322. doi: 10.1016/j.jss.2018.07.063.Harris S.J., Brown J., Lopez J., Yap T.A. Immuno-oncology combinations: raising the tail of the survival curve. Cancer Biol Med. 2016 Jun; 13(2): 171–93. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0015.Harris S.J., Brown J., Lopez J., Yap T.A. Immuno-oncology combinations: raising the tail of the survival curve. Cancer Biol Med. 2016 Jun; 13(2): 171–93. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0015.Zunino B., Rubio-Patiño C., Villa E., Meynet O., Proics E., Cornille A., Pommier S., Mondragón L., Chiche J., Bereder J.M., Carles M., Ricci J.E. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy leads to an anticancer immune response via exposure of cell surface heat shock protein 90. Oncogene. 2016 Jan; 35(2): 261–8. doi: 10.1038/onc.2015.82.Zunino B., Rubio-Patiño C., Villa E., Meynet O., Proics E., Cornille A., Pommier S., Mondragón L., Chiche J., Bereder J.M., Carles M., Ricci J.E. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy leads to an anticancer immune response via exposure of cell surface heat shock protein 90. Oncogene. 2016 Jan; 35(2): 261–8. doi: 10.1038/onc.2015.82.Skitzki J.J., Repasky E.A., Evans S.S. Hyperthermia as an immunotherapy strategy for cancer. Curr Opin Investig Drugs. 2009 Jun; 10(6): 550–8.Skitzki J.J., Repasky E.A., Evans S.S. Hyperthermia as an immunotherapy strategy for cancer. Curr Opin Investig Drugs. 2009 Jun; 10(6): 550–8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.