Введение

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2022-21-2-45-54

oncotomsk-2083

Research Article

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

LABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIES

Гигантские макрофаги с пенистой цитоплазмой при прогрессирующем раке яичников

Giant foam-like macrophages in advanced ovarian cancer

https://orcid.org/0000-0001-8334-7445

Ракина

М. А.

Rakina

M. A.

магистрант, лаборант лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины

Researcher ID (WOS): AAH-6086-2021. Author ID (Scopus): 57208775013

Россия, 634050, г. Томск, ул. Ленина, 3

Masters Student, Laboratory of Translational Cellular and Molecular Biomedicine

Researcher ID (WOS): AAH-6086-2021. Author ID (Scopus): 57208775013

36, Lenina St., 634050, Tomsk, Russia

militsarakina@mail.ru

https://orcid.org/0000-0001-6637-4417

Казакова

Е. О.

Kazakova

E. O.

аспирант, младший научный сотрудник лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины

SPIN-код: 8593-4236. Researcher ID (WOS): AAU-7938-2021. Author ID (Scopus): 57217101102

Россия, 634050, г. Томск, ул. Ленина, 3

Postgraduate, Laboratory of Translational Cellular and Molecular Biomedicine

Researcher ID (WOS): AAU-7938-2021. Author ID (Scopus): 57217101102

36, Lenina St., 634050, Tomsk, Russia

Сударских

Т. С.

Sudaskikh

T. S.

магистр

Россия, 634050, г. Томск, ул. Ленина, 3

Masters Student

36, Lenina St., 634050, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4213-9345

Безгодова

Н. В.

Bezgodova

N. V.

врач-патологоанатом отделения общей и молекулярной патологии

SPIN-код: 6986-7752. Researcher ID (WOS): T-6268-2018. Author ID (Scopus): 57200544954

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

MD, Pathologist, Department of General and Molecular Pathology

Researcher ID (WOS): T-6268-2018. Author ID (Scopus): 57200544954

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0002-2773-1917

Виллерт

А. Б.

Villert

A. B.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения гинекологии

SPIN-код: 1975-0042. Researcher ID (WOS): J-3140-2017. Author ID (Scopus): 56626547700

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

MD, PhD, Senior Researcher, Department of Gynecologic Oncology

Researcher ID (WOS): J-3140-2017. Author ID (Scopus): 56626547700

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0002-6854-8940

Коломиец

Л. А.

Kolomiets

L. A.

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением гинекологии

SPIN-код: 6316-1146. Researcher ID (WOS): C-8573-2012. Author ID (Scopus): 7004921120

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

MD, DSc, Professor, Head of Department of Gynecologic Oncology

Researcher ID (WOS): C-8573-2012. Author ID (Scopus): 7004921120

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0001-5758-7330

Ларионова

И. В.

Larionova

I. V.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины; старший научный сотрудник

SPIN-код: 6272-8422. Researcher ID (WOS): R-2391-2017. Author ID (Scopus): 57201182530

Россия, 634050, г. Томск, ул. Ленина, 3

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

MD, PhD, Senior Researcher of Laboratory of Translational Cellular and Molecular Biomedicine; Senior Researcher

Researcher ID (WOS): R-2391-2017. Author ID (Scopus): 57201182530

36, Lenina St., 634050, Tomsk, Russia

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

larionova0903irina@mail.ru

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»РоссияNational Research Tomsk State UniversityRussian Federation

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»; Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияNational Research Tomsk State University; Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation

2022

05052022

2124554

2022

Ракина М.А., Казакова Е.О., Сударских Т.С., Безгодова Н.В., Виллерт А.Б., Коломиец Л.А., Ларионова И.В.

Rakina M.A., Kazakova E.O., Sudaskikh T.S., Bezgodova N.V., Villert A.B., Kolomiets L.A., Larionova I.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2083

Введение

Введение. Рак яичников (РЯ) занимает 3-е место среди гинекологических злокачественных новообразований и имеет наиболее неблагоприятный прогноз с самой высокой смертностью. Прогрессирование РЯ может сопровождаться активным вовлечением в опухолевую прогрессию компонентов опухолевого микроокружения, в том числе опухолеассоциированных макрофагов (ОАМ).

Цель исследования – проанализировать распределение и морфологический фенотип ОАМ в опухолевой ткани больных серозным раком яичников высокой степени злокачественности (HGSOC).

Материал и методы

Материал и методы. Парафиновые срезы опухолевой ткани получены после операций по поводу рака яичников. С помощью иммуногистохимического окрашивания в опухолевой ткани анализировали белковую экспрессию общего маркера макрофагов CD68 и М2-подобных маркеров CD206, CD163 и стабилина-1, принадлежащих к скавенджер-рецепторам. Гистологическая оценка распределения ОАМ проводилась патологоанатомом. Иммунофлуоресцентный анализ/конфокальную микроскопию применяли для установления коэкспрессии cd68 с основными скавенджер-рецепторами макрофагов.

Результаты

Результаты. В ткани опухоли яичника мы обнаружили гигантские cd68-позитивные макрофаги с пенистой цитоплазмой. Накопление этих ОАМ было характерно для пациенток с распространенным опухолевым процессом (IIIC и IV стадии). Наличие ОАМ с пенистой цитоплазмой на уровне статистической значимости ассоциировалось с прогрессированием рака яичников, включая метастазирование и рецидивирование. Распределение стабилин-1-позитивных макрофагов практически во всех случаях соответствовало экспрессии CD68, что было показано методом ИГХ. Конфокальная микроскопия подтвердила, что стабилин-1 экспрессируется по крайней мере в 50 % гигантских ОАМ. Иммунофлуоресцентное окрашивание образцов опухоли также продемонстрировало ко-экспрессию других скавенджер-рецепторов, CD163 и CD36, в клетках с пенистой цитоплазмой. По данным ИГХ-исследования и конфокальной микроскопии экспрессия CD206 в ОАМ с пенистой цитоплазмой в большинстве образцов практически отсутствовала.

Выводы

Выводы. Впервые продемонстрировано накопление гигантских макрофагов с рыхлой пенистой цитоплазмой в опухолевой ткани больных раком яичников IIIC и IV стадии. Такие макрофаги экспрессируют разнообразные скавенджер-рецепторы (стабилин-1, CD163, CD36), что указывает на высокую клиренсную активность гигантских ОАМ.

Introduction

Introduction. Ovarian cancer (OC) is the third most common gynecological cancer with the worst prognosis and highest mortality rate. The progression of OC can be accompanied by the detrimental functions of the components of the tumor microenvironment, including tumor-associated macrophages (TAMs).

The purpose of the study to analyze distribution and morphological phenotype of TAMs in tumor tissue of patients with high-grade serous ovarian cancer (HGSOC).

Material and methods

Material and methods. Formalin fixed paraffin embedded tissue sections were obtained from ovarian cancer patients after tumor resection. The protein expression of general macrophage marker CD68 and M2-like markers CD206, CD163 and stabilin-1, belonging to scavenger receptors, was analysed by immunohistochemical staining in tumor tissue. Histological assessment of TAM distribution was performed by pathologist. Immunofluorescent analysis/confocal microscopy was applied to establish the co-expression of CD68 with the main macrophage scavenger receptors.

Results

Results. We were able to find giant CD 68-positive macrophages with foamy cytoplasm in ovarian tumor tissue. The accumulation of these tams was specific only for patients with advanced stage (IIIC and IV stages). The presence of foamlike tams had a statistical tendency to be associated with ovarian cancer progression, including metastasis and recurrence. The distribution of stabilin-1-positive macrophages was matched to CD68 expression in almost all cases, as was shown by IHC. Confocal microscopy confirmed that stabilin-1 was expressed in at least 50 % of giant tams. If analysis of tumor samples also demonstrated co-expression of other scavenger receptors, CD163 and CD36, in foam-like cells. Similar to IHC, in most samples the expression of CD206 in tams of foam-like morphology was limited.

Conclusion

Conclusion. For the first time we demonstrated the accumulation of giant macrophages with fluffy foam cytoplasm in the tumor tissue of treated patients with advanced ovarian cancer. Such macrophages express diverse scavenger receptors (stabilin-1, CD163, CD 36), thus indicating a high clearance activity of giant TAMs.

рак яичниковопухолеассоциированные макрофагиклетки с пенистой цитоплазмойскавенджер-рецепторы

ovarian neoplasmstumor-associated macrophagesfoam-like cellsreceptorsscavenger

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ в рамках научного проекта № 21-75-10021 на базе лаборатории трансляционной молекулярной и клеточной биомедицины ТГУ и НИИ онкологии Томского НИМЦ.

The study was supported by the Russian Science Foundation under research project №21-75-10021 at the Laboratory of Translational Molecular and Cellular Biomedicine of the Tomsk State University and the Oncology Research Institute of the Tomsk National Medical Research Center

References1

Momenimovahed Z., Tiznobaik A., Taheri S., Salehiniya H. Ovarian cancer in the world: epidemiology and risk factors. Int J Womens Health. 2019; 11: 287–99. doi: 10.2147/IJWH.S197604.

Виллерт А.Б., Коломиец Л.А., Юнусова Н.В., Иванова А.А. Асцит как предмет исследований при раке яичников. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18(1): 116–23. doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-1-116-123.

Villert A.B., Kolomiets L.A., Yunusova N.V., Ivanova A.A. Ascites as a subject of studies in ovarian cancer. Siberian Journal of Oncology. 2019; 18(1): 116–23. (in Russian). doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-1-116-123.

Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209–49. doi: 10.3322/caac.21660.

Спиридонова Н.В., Демура А.А., Щукин В.Ю. Оценка сопутствующей гинекологической патологии в группе пациенток репродуктивного возраста с опухолями и опухолевидными образованиями яичников. Медицинский алфавит. 2020; 16: 10–4. doi: 10.33667/2078-5631-2020-16-10-14.

Spiridonova N.V., Demura A.A., Schukin V.Yu. Evaluation of concomitant gynecological pathology in group of patients of reproductive age with tumors and tumor formations. Medical Alphabet. 2020; 16: 10–4. (in Russian). doi: 10.33667/2078-5631-2020-16-10-14.

Вяткина Н.В., Фролова И.Г., Коломиец Л.А., Молчанов С.В., Виллерт А.Б. Возможности комплексного ультразвукового исследования в дооперационном стадировании диссеминированного рака яичников. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(4): 26–32. doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-4-26-32.

Vyatkina N.V., Frolova I.G., Kolomiets L.A., Molchanov S.V., Villert A.B. Diagnostic value of ultrasound examination in preoperative staging of disseminated ovarian cancer. Siberian Journal of Oncology. 2016; 15(4): 26–32. (in Russian). doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-4-26-32.

Yin M., Shen J., Yu S., Fei J., Zhu X., Zhao J., Zhai L., Sadhukhan A., Zhou J. Tumor-Associated Macrophages (TAMs): A Critical Activator In Ovarian Cancer Metastasis. Onco Targets Ther. 2019; 12: 8687–99. doi: 10.2147/OTT.S216355.

Cortez A.J., Tudrej P., Kujawa K.A., Lisowska K.M. Advances in ovarian cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2018; 81(1): 17–38. doi: 10.1007/s00280-017-3501-8.

Ефимова О.А., Сафонова М.А. Эпидемиология рака яичников на ранних стадиях. Acta Medica Eurasica. 2018; 4: 9–18.

Efimova O.A., Safonova M.A. Epidemiology of ovarian cancer in early stages. Acta Medica Eurasica. 2018; 4: 9–18. (in Russian).

Brand A.H., DiSilvestro P.A., Sehouli J., Berek J.S. Cytoreductive surgery for ovarian cancer: quality assessment. Ann Oncol. 2017; 28(8): 25–9. doi: 10.1093/annonc/mdx448.

Henderson J.T., Webber E.M., Sawaya G.F. Screening for Ovarian Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2018; 319(6): 595–606. doi: 10.1001/jama.2017.21421.

Larionova I., Tuguzbaeva G., Ponomaryova A., Stakheyeva M., Cherdyntseva N., Pavlov V., Choinzonov E., Kzhyshkowska J. Tumor-Associated Macrophages in Human Breast, Colorectal, Lung, Ovarian and Prostate Cancers. Front Oncol. 2020; 10. doi: 10.3389/fonc.2020.566511.

Zhang M., He Y., Sun X., Li Q., Wang W., Zhao A., Di W. A high M1/M2 ratio of tumor-associated macrophages is associated with extended survival in ovarian cancer patients. J Ovarian Res. 2014; 7: 19. doi: 10.1186/1757-2215-7-19.

Yuan X., Zhang J., Li D., Mao Y., Mo F., Du W., Ma X. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in ovarian cancer: A meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017; 147(1): 181–7. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.007.

Allavena P., Mantovani A. Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumour-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumour microenvironment. Clin Exp Immunol. 2012; 167(2): 195–205. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04515.x.

Cassetta L., Fragkogianni S., Sims A.H., Swierczak A., Forrester L.M., Zhang H., Soong D.Y.H., Cotechini T., Anur P., Lin E.Y., Fidanza A., Lopez-Yrigoyen M., Millar M.R., Urman A., Ai Z., Spellman P.T., Hwang E.S., Dixon J.M., Wiechmann L., Coussens L.M., Smith H.O., Pollard J.W. Human Tumor-Associated Macrophage and Monocyte Transcriptional Landscapes Reveal Cancer-Specific Reprogramming, Biomarkers, and Therapeutic Targets. Cancer Cell. 2019; 35(4): 588–602. doi: 10.1016/j.ccell.2019.02.009.

Malfitano A.M., Pisanti S., Napolitano F., Di Somma S., Martinelli R., Portella G. Tumor-Associated Macrophage Status in Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2020; 12(7): 1987. doi: 10.3390/cancers12071987.

Eisinger S., Sarhan D., Boura V.F., Ibarlucea-Benitez I., Tyystjärvi S., Oliynyk G., Arsenian-Henriksson M., Lane D., Wikström S.L., Kiessling R., Virgilio T., Gonzalez S.F., Kaczynska D., Kanatani S., Daskalaki E., Wheelock C.E., Sedimbi S., Chambers B.J., Ravetch J.V., Karlsson M.C.I. Targeting a scavenger receptor on tumor-associated macrophages activates tumor cell killing by natural killer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117(50): 32005–16. doi: 10.1073/pnas.2015343117.

Guerrini V., Gennaro M.L. Foam Cells: One Size Doesn’t Fit All. Trends Immunol. 2019; 40(12): 1163–79. doi: 10.1016/j.it.2019.10.002.

Lee-Rueckert M., Lappalainen J., Kovanen P.T., Escola-Gil J.C. Lipid-Laden Macrophages and Inflammation in Atherosclerosis and Cancer: An Integrative View. Front Cardiovasc Med. 2022; 9. doi: 10.3389/fcvm.2022.777822.

Donadon M., Torzilli G., Cortese N., Soldani C., Di Tommaso L., Franceschini B., Carriero R., Barbagallo M., Rigamonti A., Anselmo A., Colombo F.S., Maggi G., Lleo A., Cibella J., Peano C., Kunderfranco P., Roncalli M., Mantovani A., Marchesi F. Macrophage morphology correlates with single-cell diversity and prognosis in colorectal liver metastasis. J Exp Med. 2020; 217(11). doi: 10.1084/jem.20191847.

Krawczyk K.M., Nilsson H., Allaoui R., Lindgren D., Arvidsson M., Leandersson K., Johansson M.E. Papillary renal cell carcinoma-derived chemerin, IL-8, and CXCL16 promote monocyte recruitment and differentiation into foam-cell macrophages. Lab Invest. 2017; 97(11): 1296–305. doi: 10.1038/labinvest.2017.78.

Ouimet M., Koster S., Sakowski E., Ramkhelawon B., van Solingen C., Oldebeken S., Karunakaran D., Portal-Celhay C., Sheedy F.J., Ray T.D., Cecchini K., Zamore P.D., Rayner K.J., Marcel Y.L., Philips J.A., Moore K.J. Mycobacterium tuberculosis induces the miR-33 locus to reprogram au tophagy and host lipid metabolism. Nat Immunol. 2016; 17(6): 677–86. doi: 10.1038/ni.3434.

Nolan S.J., Romano J.D., Coppens I. Host lipid droplets: An important source of lipids salvaged by the intracellular parasite Toxoplasma gondii. PLoS Pathog. 2017; 13(6). doi: 10.1371/journal.ppat.1006362.

Politz O., Gratchev A., McCourt P.A., Schledzewski K., Guillot P., Johansson S., Svineng G., Franke P., Kannicht C., Kzhyshkowska J., Longati P., Velten F.W., Johansson S., Goerdt S. Stabilin-1 and -2 constitute a novel family of fasciclin-like hyaluronan receptor homologues. Biochem J. 2002; 362(1): 155–64. doi: 10.1042/0264-6021:3620155.

Taban Q., Mumtaz P.T., Masoodi K.Z., Haq E., Ahmad S.M. Scavenger receptors in host defense: from functional aspects to mode of action. Cell Commun Signal. 2022; 20(1): 2. doi: 10.1186/s12964-021-00812-0.

Madsen D.H., Jürgensen H.J., Siersbæk M.S., Kuczek D.E., Grey Cloud L., Liu S., Behrendt N., Grøntved L., Weigert R., Bugge T.H. Tumor-Associated Macrophages Derived from Circulating Inflammatory Monocytes Degrade Collagen through Cellular Uptake. Cell Rep. 2017; 21(13): 3662–71. doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.011.

Corn K.C., Windham M.A., Rafat M. Lipids in the tumor microenvironment: From cancer progression to treatment. Prog Lipid Res. 2020; 80. doi: 10.1016/j.plipres.2020.101055.

Wu H., Han Y., Rodriguez Sillke Y., Deng H., Siddiqui S., Treese C., Schmidt F., Friedrich M., Keye J., Wan J., Qin Y., Kühl A.A., Qin Z., Siegmund B., Glauben R. Lipid droplet-dependent fatty acid metabolism controls the immune suppressive phenotype of tumor-associated macrophages. EMBO Mol Med. 2019; 11(11). doi: 10.15252/emmm.201910698.

Shimizu R., Tanaka K., Oikawa Y., Tomioka H., Kayamori K., Ikeda T., Yoshioka T., Ebihara A., Harada H. Epithelioid cell granuloma with caseating necrosis possibly caused by periapical periodontitis: a case report. J Med Case Rep. 2018; 12(1): 365. doi: 10.1186/s13256-018-1891-9.

Gordon S. Phagocytosis: An Immunobiologic Process. Immunity. 2016; 44(3): 463–75. doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.026.

Huff M.W., Daugherty A., Lu H. Chapter 18 – Atherosclerosis. Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes (Sixth Edition). Elsevier. 2016. P. 519–48. doi: 10.1016/B978-0-444-63438-2.00018-3.

Zhang L., Han L., He J., Lv J., Pan R., Lv T. A high serum-free fatty acid level is associated with cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2020; 146(3): 705–10. doi: 10.1007/s00432-019-03095-8.

Su P., Wang Q., Bi E., Ma X., Liu L., Yang M., Qian J., Yi Q. Enhanced Lipid Accumulation and Metabolism Are Required for the Differentiation and Activation of Tumor-Associated Macrophages. Cancer Res. 2020; 80(7): 1438–50. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2994.

Liu-Jarin X., Stoopler M.B., Raftopoulos H., Ginsburg M., Gorenstein L., Borczuk A.C. Histologic assessment of non-small cell lung carcinoma after neoadjuvant therapy. Mod Pathol. 2003; 16(11): 1102–8. doi: 10.1097/01.MP.0000096041.13859.AB.

Lo Russo G., Moro M., Sommariva M., Cancila V., Boeri M., Centonze G., Ferro S., Ganzinelli M., Gasparini P., Huber V., Milione M., Porcu L., Proto C., Pruneri G., Signorelli D., Sangaletti S., Sfondrini L., Storti C., Tassi E., Bardelli A., Marsoni S., Torri V., Tripodo C., Colombo M.P., Anichini A., Rivoltini L., Balsari A., Sozzi G., Garassino M.C. Antibody-Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non-small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade. Clin Cancer Res. 2019; 25(3): 989–99. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1390.

Feinberg H., Jégouzo S.A.F., Lasanajak Y., Smith D.F., Drickamer K., Weis W.I., Taylor M.E. Structural analysis of carbohydrate binding by the macrophage mannose receptor CD206. J Biol Chem. 2021; 296. doi: 10.1016/j.jbc.2021.100368.

PrabhuDas M.R., Baldwin C.L., Bollyky P.L., Bowdish D.M.E., Drickamer K., Febbraio M., Herz J., Kobzik L., Krieger M., Loike J., McVicker B., Means T.K., Moestrup S.K., Post S.R., Sawamura T., Silverstein S., Speth R.C., Telfer J.C., Thiele G.M., Wang X.Y., Wright S.D., El Khoury J. A Consensus Definitive Classification of Scavenger Receptors and Their Roles in Health and Disease. J Immunol. 2017; 198(10): 3775–89. doi: 10.4049/jimmunol.1700373.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.