oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2022-21-3-42-49oncotomsk-2162Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESПротивоопухолевые свойства ядерных эритроидных клетокAntitumor properties of nuclear erythroid cellshttps://orcid.org/0000-0002-1756-1782КозловВ. А.KozlovV. A.

Козлов Владимир Александрович, академик РАН, научный руководитель

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Vladimir A. Kozlov, Member of the Russian Academy of Sciences

14, Yadrintsevskaya St., 630099, Novosibirs

https://orcid.org/0000-0001-8072-6255СеледцоваГ. В.SeledtsovaG. V.

Селедцова Галина Викторовна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Galina V. Seledtsova, MD, DSc, Chief Researcher

14, Yadrintsevskaya St., 630099, Novosibirs

galina-seledtsova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7109-4687ДоржиеваА. Б.DorzhievaA. B.

Доржиева Аяна Бояровна, аспирант

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Ayana B. Dorzhieva, Post-graduate

14, Yadrintsevskaya St., 630099, Novosibirs

https://orcid.org/0000-0003-1435-2616ИвановаИ. П.IvanovaI. P.

Иванова Ирина Петровна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Irina P. Ivanova, MD, PhD, Senior Researcher

14, Yadrintsevskaya St., 630099, Novosibirs

https://orcid.org/0000-0002-4746-8853СеледцовВ. И.SeledtsovV. I.

Селедцов Виктор Иванович, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник

117593, г. Москва, Литовский бульвар, 1А2

Viktor I. Seledtsov, MD, DSc, Chief Researcher

1A , Litovsky Blvd., 117593, Moscow

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian FederationФГБНУ «Центральная клиническая больница РАН»РоссияCentral Clinical Hospital of the Russian Academy of SciencesRussian Federation2022290620222134249Copyright © Козлов В.А., Селедцова Г.В., Доржиева А.Б., Иванова И.П., Селедцов В.И., 20222022Козлов В.А., Селедцова Г.В., Доржиева А.Б., Иванова И.П., Селедцов В.И.Kozlov V.A., Seledtsova G.V., Dorzhieva A.B., Ivanova I.P., Seledtsov V.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2162

Целью исследования явилось изучение супрессорной и/или цитотоксической активности ядерных эритроидных клеток (ЯЭК) в отношении опухолевых клеток различного происхождения.

Материал и методы

Материал и методы. В работе использованы мыши линии С57Bl/6, клетки опухолевых линий Р815, L1210, В16 и L929. «Фенилгидразиновые» ЯЭК получали от мышей с индуцированной гемолитической анемией. «Эритропоэтиновые» ЯЭК выделяли из «фенилгидразиновой селезенки» и далее культивировали в присутствии эритропоэтина. Еще одним источником ЯЭК были селезенки новорожденных мышей, клетки фетальной печени человека и мыши и клетки костного мозга мыши, прокультивированные с эритропоэтином. Цитостатический эффект ЯЭК или их супернатантов регистрировали по снижению пролиферации линий Р815, L1210, B16, LLC, L929

Результаты

Результаты. Обнаружено наличие выраженной прямой противоопухолевой активности как у ЯЭК, так и у продуктов их культивирования в отношении клеток различных опухолевых линий. Супрессорный эффект неспецифичен.

Заключение

Заключение. Учитывая цитостатическую активность ЯЭК, их существенное численное преобладание во время развития эмбриона над всеми другими ростками кроветворения, можно предположить возможность участия эритробластов в процессе создания противоопухолевой защиты плода в этот период жизни.

Purpose. To study suppressor and/or cytotoxic activity of the nuclear erythroid cells (NEC) against tumor cells of various origins. Material and Methods. C57Bl/6 mice and P815, L1210, B16 and L929 tumor cells were used. “Phenylhydrazine” NECs were obtained from mice with induced hemolytic anemia. “Erythropoietin” NECs were isolated from the “phenylhydrazine spleen” and further cultured in the presence of erythropoietin. Another source of NEC was neonatal mouse spleen, human and mouse fetal liver cells, and mouse bone marrow cells cultured with erythropoietin. The cytostatic effect of NEC or their supernatants was recorded by reducing proliferation of P815, L1210, B16, LLC, L929 lines. Results. The presence of pronounced direct antitumor activity was found in both NEC and their culturing products in relation to cells of various tumor lines. The suppressor effect was not specifc. Conclusion. We know about the signifcant numerical predominance of NEC during the embryo development over all other hematopoietic cells and their high suppressive potential. Therefore, it can be assumed that erythroblasts are involved in process of creating antitumor protection of a fetus during this period of life.

ядерные эритроидные клеткиэритробластыпротивоопухолевая активностьnuclear erythroid cellserythroblastsantitumor activityReferencesGao X., Xu C., Asada N., Frenette P.S. The hematopoietic stem cell niche: from embryo to adult. Development. 2018; 145(2). doi: 10.1242/ dev.139691.Gao X., Xu C., Asada N., Frenette P.S. The hematopoietic stem cell niche: from embryo to adult. Development. 2018; 145(2). doi: 10.1242/ dev.139691.Osmond D.G. The ontogeny and organization of the lymphoid system. J Invest Dermatol. 1985; 85(1): 2–9. doi: 10.1111/1523-1747. ep12275397.Osmond D.G. The ontogeny and organization of the lymphoid system. J Invest Dermatol. 1985; 85(1): 2–9. doi: 10.1111/1523-1747. ep12275397.Grzywa T.M., Justyniarska M., Nowis D., Golab J. Tumor Immune Evasion Induced by Dysregulation of Erythroid Progenitor Cells Development. Cancers (Basel). 2021; 13(4): 870. doi: 10.3390/cancers13040870.Grzywa T.M., Justyniarska M., Nowis D., Golab J. Tumor Immune Evasion Induced by Dysregulation of Erythroid Progenitor Cells Development. Cancers (Basel). 2021; 13(4): 870. doi: 10.3390/cancers13040870.Цырлова И.Г., Чеглякова В.В., Козлов В.А. Иммунодепрессивный эффект популяций клеток с различной эритропоэтической активностью у зародышей и новорожденных. Онтогенез 1985; 16(2): 143–51.Tsyrlova I.G., Cheglyakova V.V., Kozlov V.A. Immunosuppressive efect of cell populations with diferent erythropoietic activity in embryos and newborns. Ontogenesis 1985; 16 (2): 143–151. (in Russian).Grzywa T.M., Nowis D., Golab J. The role of CD71+ erythroid cells in the regulation of the immune response. Pharmacol Ther. 2021; 228: 107927. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107927.Grzywa T.M., Nowis D., Golab J. The role of CD71+ erythroid cells in the regulation of the immune response. Pharmacol Ther. 2021; 228: 107927. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107927.Sennikov S.V., Krysov S.V., Unjelevskaya T.V., Silkov A.N., Kozlov V.A. Production of cytokines by immature erythroid cells derived from human embryonic liver. Eur Cytokine Net. 2001; 12(2): 274–9.Sennikov S.V., Krysov S.V., Unjelevskaya T.V., Silkov A.N., Kozlov V.A. Production of cytokines by immature erythroid cells derived from human embryonic liver. Eur Cytokine Net. 2001; 12(2): 274–9.Samarin D.M., Seledtsova G.V., Seledtsov V.I., Taraban V.Ya., Kozlov V.A. Suppressive Efect of Immature Erythroid Cells on the B-Cell Proliferation. Bull Exp Biol Med. 1997; 123: 57.Samarin D.M., Seledtsova G.V., Seledtsov V.I., Taraban V.Ya., Kozlov V.A. Suppressive Efect of Immature Erythroid Cells on the B-Cell Proliferation. Bull Exp Biol Med. 1997; 123: 57.Seledtsov V.I., Seledtsova G.V., Samarin D.M., Senyukov V.V., Poveschenko O.V., Felde M.A., Kozlov V.A. Erythroid cells in suppressing leukemia cell growth. Leuk Lymphoma. 2005; 46(9): 1353–6. doi: 10.1080/10428190500160207.Seledtsov V.I., Seledtsova G.V., Samarin D.M., Senyukov V.V., Poveschenko O.V., Felde M.A., Kozlov V.A. Erythroid cells in suppressing leukemia cell growth. Leuk Lymphoma. 2005; 46(9): 1353–6. doi: 10.1080/10428190500160207.Lee J., Jung M.K., Park H.J., Kim K.E., Cho D. Erdr1 Suppresses Murine Melanoma Growth via Regulation of Apoptosis. Int J Mol Sci. 2016; 17(1): 107. doi: 10.3390/ijms17010107.Lee J., Jung M.K., Park H.J., Kim K.E., Cho D. Erdr1 Suppresses Murine Melanoma Growth via Regulation of Apoptosis. Int J Mol Sci. 2016; 17(1): 107. doi: 10.3390/ijms17010107.Jung M.K., Park Y., Song S.B., Cheon S.Y., Park S., Houh Y., Ha S., Kim H.J., Park J.M., Kim T.S., Lee W.J., Cho B.J., Bang S.I., Park H., Cho D. Erythroid diferentiation regulator 1, an interleukin 18-regulated gene, acts as a metastasis suppressor in melanoma. J Invest Dermatol. 2011; 131(10): 2096–104. doi: 10.1038/jid.2011.170.Jung M.K., Park Y., Song S.B., Cheon S.Y., Park S., Houh Y., Ha S., Kim H.J., Park J.M., Kim T.S., Lee W.J., Cho B.J., Bang S.I., Park H., Cho D. Erythroid diferentiation regulator 1, an interleukin 18-regulated gene, acts as a metastasis suppressor in melanoma. J Invest Dermatol. 2011; 131(10): 2096–104. doi: 10.1038/jid.2011.170.Mercogliano M.F., Bruni S., Mauro F., Elizalde P.V., Schillaci R. Harnessing Tumor Necrosis Factor Alpha to Achieve Efective Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2021; 13(3): 564. doi: 10.3390/cancers13030564.Mercogliano M.F., Bruni S., Mauro F., Elizalde P.V., Schillaci R. Harnessing Tumor Necrosis Factor Alpha to Achieve Efective Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2021; 13(3): 564. doi: 10.3390/cancers13030564.Marchal-Bras-Goncalves R., Rouas-Freiss N., Connan F., Choppin J., Dausset J., Carosella E.D., Kirszenbaum M., Guillet J. A soluble HLA-G protein that inhibits natural killer cell-mediated cytotoxicity. Transplant Proc. 2001; 33(3): 2355–9. doi: 10.1016/s0041-1345(01)02020-6.Marchal-Bras-Goncalves R., Rouas-Freiss N., Connan F., Choppin J., Dausset J., Carosella E.D., Kirszenbaum M., Guillet J. A soluble HLA-G protein that inhibits natural killer cell-mediated cytotoxicity. Transplant Proc. 2001; 33(3): 2355–9. doi: 10.1016/s0041-1345(01)02020-6.Riteau B., Rouas-Freiss N., Menier C., Paul P., Dausset J., Carosella E.D. HLA-G2, -G3, and -G4 isoforms expressed as nonmature cell surface glycoproteins inhibit NK and antigen-specifc CTL cytolysis. J Immunol. 2001; 166(8): 5018–26. doi: 10.4049/jimmunol.166.8.5018.Riteau B., Rouas-Freiss N., Menier C., Paul P., Dausset J., Carosella E.D. HLA-G2, -G3, and -G4 isoforms expressed as nonmature cell surface glycoproteins inhibit NK and antigen-specifc CTL cytolysis. J Immunol. 2001; 166(8): 5018–26. doi: 10.4049/jimmunol.166.8.5018.Lila N., Rouas-Freiss N., Dausset J., Carpentier A., Carosella E.D. Soluble HLA-G protein secreted by allo-specifc CD4+ T cells suppresses the allo-proliferative response: a CD4+ T cell regulatory mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98(21): 12150–5. doi: 10.1073/ pnas.201407398.Lila N., Rouas-Freiss N., Dausset J., Carpentier A., Carosella E.D. Soluble HLA-G protein secreted by allo-specifc CD4+ T cells suppresses the allo-proliferative response: a CD4+ T cell regulatory mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98(21): 12150–5. doi: 10.1073/ pnas.201407398.Grzywa T.M., Sosnowska A., Rydzynska Z., Lazniewski M., Plewczynski D., Klicka K., Malecka-Gieldowska M., Rodziewicz-Lurzynska A., Ciepiela O., Justyniarska M., Pomper P., Grzybowski M.M., Blaszczyk R., Wegrzynowicz M., Tomaszewska A., Basak G., Golab J., Nowis D. Potent but transient immunosuppression of T-cells is a general feature of CD71+ erythroid cells. Commun Biol. 2021; 4(1): 1384. doi: 10.1038/s42003- 021-02914-4.Grzywa T.M., Sosnowska A., Rydzynska Z., Lazniewski M., Plewczynski D., Klicka K., Malecka-Gieldowska M., Rodziewicz-Lurzynska A., Ciepiela O., Justyniarska M., Pomper P., Grzybowski M.M., Blaszczyk R., Wegrzynowicz M., Tomaszewska A., Basak G., Golab J., Nowis D. Potent but transient immunosuppression of T-cells is a general feature of CD71+ erythroid cells. Commun Biol. 2021; 4(1): 1384. doi: 10.1038/s42003- 021-02914-4.Elahi S., Vega-López M.A., Herman-Miguel V., RamírezEstudillo C., Mancilla-Ramírez J., Motyka B., West L., Oyegbami O. CD71+ Erythroid Cells in Human Neonates Exhibit Immunosuppressive Properties and Compromise Immune Response Against Systemic Infection in Neonatal Mice. Front Immunol. 2020; 11: 597433. doi: 10.3389/ fmmu.2020.597433.Elahi S., Vega-López M.A., Herman-Miguel V., RamírezEstudillo C., Mancilla-Ramírez J., Motyka B., West L., Oyegbami O. CD71+ Erythroid Cells in Human Neonates Exhibit Immunosuppressive Properties and Compromise Immune Response Against Systemic Infection in Neonatal Mice. Front Immunol. 2020; 11: 597433. doi: 10.3389/ fmmu.2020.597433.Fultang L., Vardon A., De Santo C., Mussai F. Molecular basis and current strategies of therapeutic arginine depletion for cancer. Int J Cancer. 2016; 139(3): 501–9. doi: 10.1002/ijc.30051.Fultang L., Vardon A., De Santo C., Mussai F. Molecular basis and current strategies of therapeutic arginine depletion for cancer. Int J Cancer. 2016; 139(3): 501–9. doi: 10.1002/ijc.30051.Zou S., Wang X., Liu P., Ke C., Xu S. Arginine metabolism and deprivation in cancer therapy. Biomed Pharmacother. 2019 Oct;118:109210. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109210.Zou S., Wang X., Liu P., Ke C., Xu S. Arginine metabolism and deprivation in cancer therapy. Biomed Pharmacother. 2019 Oct;118:109210. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109210.Chernukhin I.V., Khaldoyanidi S.K., Gaidul K.V. Endogenous retroviral envelope peptide expression in involved in a regulation of lymphocyte and hematopoietic precursor activity. Biomed Pharmacother, 1995; 49(2): 145–51. doi: 10.1016/0753-3322(96)82608-4.Chernukhin I.V., Khaldoyanidi S.K., Gaidul K.V. Endogenous retroviral envelope peptide expression in involved in a regulation of lymphocyte and hematopoietic precursor activity. Biomed Pharmacother, 1995; 49(2): 145–51. doi: 10.1016/0753-3322(96)82608-4.Elahi S. New insight into an old concept: role of immature erythroid cells in immune pathogenesis of neonatal infection. Front Immunol. 2014; 5: 376. doi: 10.3389/fmmu.2014.00376.Elahi S. New insight into an old concept: role of immature erythroid cells in immune pathogenesis of neonatal infection. Front Immunol. 2014; 5: 376. doi: 10.3389/fmmu.2014.00376.Michaëlsson J., Mold J.E., McCune J.M., Nixon D.F. Regulation of T cell responses in the developing human fetus. J Immunol. 2006; 176(10): 5741–8. doi: 10.4049/jimmunol.176.10.5741.Michaëlsson J., Mold J.E., McCune J.M., Nixon D.F. Regulation of T cell responses in the developing human fetus. J Immunol. 2006; 176(10): 5741–8. doi: 10.4049/jimmunol.176.10.5741.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.