oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2022-21-3-50-60oncotomsk-2163Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESСкрининг эффективности и антипролиферативного действия потенциальных ингибиторов DDIT4 на моделях рака молочной железыIn vitro screening of effectiveness and antiproliferative effects of potential DDIT4 inhibitors for breast cancer cell lineshttps://orcid.org/0000-0003-3318-9391ЖидковаЕ. М.ZhidkovaE. M.

Жидкова Екатерина Михайловна, младший научный сотрудник лаборатории механизмов химического канцерогенеза отделахимического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Ekaterina M. Zhidkova, Junior Reseacher, Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoye Shosse, 115522, Moscow

zhidkova_em@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2675-089XГригорьеваД. Д.GrigorevaD. D.

Григорьева Диана Дмитриевна, младший научный сотрудник группы природных канцерогенов отдела химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Diana D. Grigoreva, Junior Reseacher, Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoye Shosse, 115522, Moscow

https://orcid.org/0000-0001-6388-1624ЛыловаЕ. С.LylovaE. S.

Лылова Евгения Сергеевна, младший научный сотрудник лаборатории механизмов химического канцерогенеза отделахимического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Evgeniya S. Lylova, Junior Reseacher, Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoye Shosse, 115522, Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0896-2952МаксимоваВ. П.MaksimovaV. P.

Максимова Варвара Павловна, младший научный сотрудник лаборатории канцерогенных веществ отдела химическогоканцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Varvara P. Maksimova, Junior Reseacher, Laboratory of Chemical Carcinogens

24, Kashirskoye Shosse, 115522, Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3940-0661СагитоваГ. Р.SagitovaG. R.

Сагитова Гузель Рафилевна, студентка факультета Международная школа «Медицина будущего»

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

Guzel R. Sagitova, Student, International School “Medicine of the Future”

8-2, Trubetskaya St., 119991, Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5545-1157ХайриеваГ. И.KhayrievaG. I.

Хайриева Гузель Ирековна, студентка факультета «Институт клинической медицины»

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

Guzel I. Khayrieva, Student, Institute of Clinical Medicine

8-2, Trubetskaya St., 119991, Moscow

https://orcid.org/0000-0003-1274-4667ТрапезниковаЕ. С.TrapeznikovaE. S.

Трапезникова Екатерина Сергеевна, студентка факультета Международная школа «Медицина будущего»

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

Ekaterina S. Trapeznikova, Student, International School “Medicine of the Future”

8-2, Trubetskaya St., 119991, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8599-6833КирсановК. И.KirsanovK. I.

Кирсанов Кирилл Игоревич, доктор биологических наук, заведующий лабораторией канцерогенных веществ отдела химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24; 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Kirill I. Kirsanov, DSc, Head of Laboratory of Chemical Carcinogens; Assistant of the Department of General Medical Practice

24, Kashirskoye Shosse, 115522, Moscow; 6, Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198

https://orcid.org/0000-0002-9710-8178ЯкубовскаяМ. Г.YakubovskayaM. G.

Якубовская Марианна Геннадиевна, доктор медицинских наук, заведующая отделом химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Marianna G. Yakubovskaya, MD, DSc, Head of Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoye Shosse, 115522, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-1967-9637ЛесоваяЕ. А.LesovayaE. A.

Лесовая Екатерина Андреевна, доктор биологических наук, старший научный сотрудник группы природных канцерогенов отдела химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24; 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Ekaterina A. Lesovaya, DSc, Senior Researcher, Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoye Shosse, 115522, Moscow; 9, Vysokovoltnaya St., Ryazan, 390026

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»РоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the RussiaRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russia; RUDN UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»; ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russia; I.P. Pavlov Ryazan State Medical University of the Ministry of Health of the RussiaRussian Federation2022290620222135060Copyright © Жидкова Е.М., Григорьева Д.Д., Лылова Е.С., Максимова В.П., Сагитова Г.Р., Хайриева Г.И., Трапезникова Е.С., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А., 20222022Жидкова Е.М., Григорьева Д.Д., Лылова Е.С., Максимова В.П., Сагитова Г.Р., Хайриева Г.И., Трапезникова Е.С., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А.Zhidkova E.M., Grigoreva D.D., Lylova E.S., Maksimova V.P., Sagitova G.R., Khayrieva G.I., Trapeznikova E.S., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G., Lesovaya E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2163

Цель исследования – скрининг отобранных нами ранее ингибиторов DDIT4 по способности подавлять базальную и глюкокортикоид-индуцированную экспрессию данного гена в клетках рака молочной железы (РМЖ), а также оценка антипролиферативных и цитотоксических эффектов исследуемых комбинаций препаратов.

Материал и методы

Материал и методы. В исследовании использованы клетки РМЖ люминального, HER2- положительного и тройного негативного подтипов. Методами количественной ПЦР и Вестерн-блоттинга было оценено влияние препаратов (рапамицина, вортманнина, LY-294002, апигенина, ресвератрола, куркумина, CGP-60474 и эметина) на базальный и индуцированный глюкокортикоидами уровень экспрессии гена DDIT4 и его белкового продукта.

Результаты

Результаты. Наиболее эффективными ингибиторами DDIT4 оказались рвотное средство эметин, ингибитор протеинкиназы С CGP-60474 и модуляторы сигнального пути PI3K/Akt/mTOR рапамицин, вортманнин и LY-294002. В отношении клеточных линий РМЖ были продемонстрированы цитотоксические эффекты и антипролиферативная активность комбинаций глюкокортикоида дексаметазона с противорвотным соединением эметином, ингибитором протеинкиназы С CGP-60474, а также фитонутриентами ресвератролом и куркумином.

Заключение

Заключение. Выявлены новые ингибиторы как базального, так и глюкокортикоид-индуцированного уровня белка и мРНК гена DDIT4 в клеточных моделях РМЖ in vitro. По итогам работы эметин и CGP-60474 являются наиболее перспективными препаратами для дальнейших исследований.

Objective: screening of previously selected DDIT4 inhibitors by their ability to suppress basal and glucocorticoid-induced expression of this gene in breast cancer (BC) cells, as well as evaluation of antiproliferative and cytotoxic effects of the studied drug combinations the antiproliferative and proapoptotic effects of studied drug combinations. Material and Methods. Breast cancer cells of the luminal, HER2- positive and triple negative subtypes were used. The effects of drugs (rapamycin, wortmannin, LY-294002, apigenin, resveratrol, curcumin, CGP-60474, and emetine) on the basal and glucocorticoid-induced levels of expression of the DDIT4 gene and its protein product were evaluated by qPCR and Western blotting assays. Results. Emetine, rapamycin, wortmannin, LY-294002 and CGP-60474 demonstrated DDIT4-inhibition activity. Glucocorticoid dexamethasone showed cytotoxic effects and antiproliferative activity in combination with emetine, CGP-60474 (C protein kinase inhibitor), resveratrol and curcumin. Conclusion. Novel inhibitors of DDIT4 in breast cancer model cells in vitro were found. Emetine and CGP-60474 are the most promising drugs for further research.

глюкокортикоидыглюкокортикоидный рецепторрак молочной железыDDIT4комбинированная химиотерапияэкспрессия геновglucocorticoidglucocorticoid receptorbreast cancerDDIT4combination therapygene expressionReferencesVandewalle J., Luypaert A., De Bosscher K., Libert C. Therapeutic Mechanisms of Glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab. 2018; 29(1): 42–54. doi: 10.1016/j.tem.2017.10.010.Vandewalle J., Luypaert A., De Bosscher K., Libert C. Therapeutic Mechanisms of Glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab. 2018; 29(1): 42–54. doi: 10.1016/j.tem.2017.10.010.Kadmiel M., Cidlowski J.A. Glucocorticoid receptor signaling in health and disease. Trends Pharmacol Sci. 2013; 34(9): 518–30. doi: 10.1016/j.tips.2013.07.003.Kadmiel M., Cidlowski J.A. Glucocorticoid receptor signaling in health and disease. Trends Pharmacol Sci. 2013; 34(9): 518–30. doi: 10.1016/j.tips.2013.07.003.Oray M., Abu Samra K., Ebrahimiadib N., Meese H., Foster C.S. Long-term side efects of glucocorticoids. Expert Opin Drug Saf. 2016; 15(4): 457–65. doi: 10.1517/14740338.2016.1140743.Oray M., Abu Samra K., Ebrahimiadib N., Meese H., Foster C.S. Long-term side efects of glucocorticoids. Expert Opin Drug Saf. 2016; 15(4): 457–65. doi: 10.1517/14740338.2016.1140743.Noureddine L.M., Trédan O., Hussein N., Badran B., Le Romancer M., Poulard C. Glucocorticoid Receptor: A Multifaceted Actor in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2021; 22(9): 4446. doi: 10.3390/ijms22094446.Noureddine L.M., Trédan O., Hussein N., Badran B., Le Romancer M., Poulard C. Glucocorticoid Receptor: A Multifaceted Actor in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2021; 22(9): 4446. doi: 10.3390/ijms22094446.Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Lesovaya E., Yakubovskaya M., Yuen K., Guo S., Lavker R.M., Readhead B., Dudley J.T., Budunova I. REDD1 functions at the crossroads between the therapeutic and adverse efects of topical glucocorticoids. EMBO Mol Med. 2015; 7(1): 42–58. doi: 10.15252/emmm.201404601.Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Lesovaya E., Yakubovskaya M., Yuen K., Guo S., Lavker R.M., Readhead B., Dudley J.T., Budunova I. REDD1 functions at the crossroads between the therapeutic and adverse efects of topical glucocorticoids. EMBO Mol Med. 2015; 7(1): 42–58. doi: 10.15252/emmm.201404601.Wang H., Kubica N., Ellisen L.W., Jefferson L.S., Kimball S.R. Dexamethasone represses signaling through the mammalian target of rapamycin in muscle cells by enhancing expression of REDD1. J Biol Chem. 2006; 281(51): 39128–34. doi: 10.1074/jbc.M610023200.Wang H., Kubica N., Ellisen L.W., Jefferson L.S., Kimball S.R. Dexamethasone represses signaling through the mammalian target of rapamycin in muscle cells by enhancing expression of REDD1. J Biol Chem. 2006; 281(51): 39128–34. doi: 10.1074/jbc.M610023200.Pinto J.A., Rolfo C., Raez L.E, Prado A., Araujo J.M., Bravo L., Fajardo W., Morante Z.D., Aguilar A., Neciosup S.P., Mas L.A., Bretel D., Balko J.M., Gomez H.L. In silico evaluation of DNA Damage Inducible Transcript 4 gene (DDIT4) as prognostic biomarker in several malignancies. Sci Rep. 2017; 7(1): 1526. doi: 10.1038/s41598-017-01207-3.Pinto J.A., Rolfo C., Raez L.E, Prado A., Araujo J.M., Bravo L., Fajardo W., Morante Z.D., Aguilar A., Neciosup S.P., Mas L.A., Bretel D., Balko J.M., Gomez H.L. In silico evaluation of DNA Damage Inducible Transcript 4 gene (DDIT4) as prognostic biomarker in several malignancies. Sci Rep. 2017; 7(1): 1526. doi: 10.1038/s41598-017-01207-3.Savukaitytė A., Gudoitytė G., Bartnykaitė A., Ugenskienė R., Juozaitytė E. siRNA Knockdown of REDD1 Facilitates Aspirin-Mediated Dephosphorylation of mTORC1 Target 4E-BP1 in MDA-MB-468 Human Breast Cancer Cell Line. Cancer Manag Res. 2021; 13: 1123–33. doi: 10.2147/CMAR.S264414.Savukaitytė A., Gudoitytė G., Bartnykaitė A., Ugenskienė R., Juozaitytė E. siRNA Knockdown of REDD1 Facilitates Aspirin-Mediated Dephosphorylation of mTORC1 Target 4E-BP1 in MDA-MB-468 Human Breast Cancer Cell Line. Cancer Manag Res. 2021; 13: 1123–33. doi: 10.2147/CMAR.S264414.Horak P., Crawford A.R., Vadysirisack D.D., Nash Z.M., DeYoung M.P., Sgroi D., Ellisen L.W. Negative feedback control of HIF-1 through REDD1-regulated ROS suppresses tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(10): 4675–80. doi: 10.1073/pnas.0907705107.Horak P., Crawford A.R., Vadysirisack D.D., Nash Z.M., DeYoung M.P., Sgroi D., Ellisen L.W. Negative feedback control of HIF-1 through REDD1-regulated ROS suppresses tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(10): 4675–80. doi: 10.1073/pnas.0907705107.Koo J.S., Jung W. Alteration of REDD1-mediated mammalian target of rapamycin pathway and hypoxia-inducible factor-1α regulation in human breast cancer. Pathobiology. 2010; 77(6): 289–300. doi: 10.1159/000320936.Koo J.S., Jung W. Alteration of REDD1-mediated mammalian target of rapamycin pathway and hypoxia-inducible factor-1α regulation in human breast cancer. Pathobiology. 2010; 77(6): 289–300. doi: 10.1159/000320936.Lesovaya E., Agarwal S., Readhead B., Vinokour E., Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Yakubovskaya M., Platanias L.C, Dudley J.T., Budunova I. Rapamycin Modulates Glucocorticoid Receptor Function, Blocks Atrophogene REDD1, and Protects Skin from Steroid Atrophy. J Invest Dermatol. 2018; 138(9): 1935–44. doi: 10.1016/j.jid.2018.02.045.Lesovaya E., Agarwal S., Readhead B., Vinokour E., Baida G., Bhalla P., Kirsanov K., Yakubovskaya M., Platanias L.C, Dudley J.T., Budunova I. Rapamycin Modulates Glucocorticoid Receptor Function, Blocks Atrophogene REDD1, and Protects Skin from Steroid Atrophy. J Invest Dermatol. 2018; 138(9): 1935–44. doi: 10.1016/j.jid.2018.02.045.Савинкова А.В., Жидкова Е.М., Тилова Л.Р., Лаврова М.Д., Лылова Е.С., Кузин К.А., Портянникова А.Ю., Максимова В.П., Холодова А.В., Власова О.А., Фетисов Т.И., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Варианты и перспективы перепрофилирования лекарственных препаратов для использования в терапии онкологических заболеваний. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17(3): 77–87.Savinkova A.V., Zhidkova E.M., Tilova L.R., Lavrova M.D., Lylova E.S., Kuzin K.A., Portyannikova A.Yu., Maximova V.P., Kholodova A.V., Vlasova O.A., Fetisov T.I., Kirsanov K.I., Belitskiy G.A., Yakubovskaya M.G., Lesovaya E.A. Variants and perspectives of drug repurposing for cancer treatment. Siberian Journal of Oncology. 2018; 17(3): 77–87. (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-77-87.Лылова Е.С., Савинкова А.В., Жидкова Е.М., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Будунова И.В., Лесовая Е.А. Ингибирование экспрессии гена REDD1 для снижения побочных эффектов глюкокортикоидов. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(6): 73–81.Lylova E.S., Savinkova A.V., Zhidkova E.M., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G., Budunova I.V., Lesovaya E.A. Inhibition of REDD1 expression for the reduction of glucocorticoid-induced side effects. Siberian Journal of Oncology. 2020; 19(6): 73–81. (in Russian). doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-6-73-81.Hostetler G.L., Ralston R.A., Schwartz S.J. Flavones: Food Sources, Bioavailability, Metabolism, and Bioactivity. Adv Nutr. 2017; 8(3): 423–35. doi: 10.3945/an.116.012948.Hostetler G.L., Ralston R.A., Schwartz S.J. Flavones: Food Sources, Bioavailability, Metabolism, and Bioactivity. Adv Nutr. 2017; 8(3): 423–35. doi: 10.3945/an.116.012948.Montenegro-Landívar M.F., Tapia-Quirós P., Vecino X., Reig M., Valderrama C., Granados M., Cortina J.L., Saurina J. Polyphenols and their potential role to fght viral diseases: An overview. Sci Total Environ. 2021; 801: 149719. doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.149719.Montenegro-Landívar M.F., Tapia-Quirós P., Vecino X., Reig M., Valderrama C., Granados M., Cortina J.L., Saurina J. Polyphenols and their potential role to fght viral diseases: An overview. Sci Total Environ. 2021; 801: 149719. doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.149719.Yu C., Yang B., Najaf M. Targeting of cancer cell death mechanisms by curcumin: Implications to cancer therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021; 129(6): 397–415. doi: 10.1111/bcpt.13648.Yu C., Yang B., Najaf M. Targeting of cancer cell death mechanisms by curcumin: Implications to cancer therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021; 129(6): 397–415. doi: 10.1111/bcpt.13648.Fu X., Li M., Tang C., Huang Z., Najaf M. Targeting of cancer cell death mechanisms by resveratrol: a review. Apoptosis. 2021; 26(11–12): 561–73. doi: 10.1007/s10495-021-01689-7.Fu X., Li M., Tang C., Huang Z., Najaf M. Targeting of cancer cell death mechanisms by resveratrol: a review. Apoptosis. 2021; 26(11–12): 561–73. doi: 10.1007/s10495-021-01689-7.Hazafa A., Iqbal M.O., Javaid U., Tareen M.B.K., Amna D., Ramzan A., Piracha S., Naeem M. Inhibitory efect of polyphenols (phenolic acids, lignans, and stilbenes) on cancer by regulating signal transduction pathways: a review. Clin Transl Oncol. 2022; 24(3): 432–45. doi: 10.1007/ s12094-021-02709-3.Hazafa A., Iqbal M.O., Javaid U., Tareen M.B.K., Amna D., Ramzan A., Piracha S., Naeem M. Inhibitory efect of polyphenols (phenolic acids, lignans, and stilbenes) on cancer by regulating signal transduction pathways: a review. Clin Transl Oncol. 2022; 24(3): 432–45. doi: 10.1007/ s12094-021-02709-3.Nozhat Z., Heydarzadeh S., Memariani Z., Ahmadi A. Chemoprotective and chemosensitizing efects of apigenin on cancer therapy. Cancer Cell Int. 2021; 21(1): 574. doi: 10.1186/s12935-021-02282-3.Nozhat Z., Heydarzadeh S., Memariani Z., Ahmadi A. Chemoprotective and chemosensitizing efects of apigenin on cancer therapy. Cancer Cell Int. 2021; 21(1): 574. doi: 10.1186/s12935-021-02282-3.Javed Z., Sadia H., Iqbal M.J., Shamas S., Malik K., Ahmed R., Raza S., Butnariu M., Cruz-Martins N., Sharif-Rad J. Apigenin role as cell-signaling pathways modulator: implications in cancer prevention and treatment. Cancer Cell Int. 2021; 21(1): 189. doi: 10.1186/s12935- 021-01888-x.Javed Z., Sadia H., Iqbal M.J., Shamas S., Malik K., Ahmed R., Raza S., Butnariu M., Cruz-Martins N., Sharif-Rad J. Apigenin role as cell-signaling pathways modulator: implications in cancer prevention and treatment. Cancer Cell Int. 2021; 21(1): 189. doi: 10.1186/s12935- 021-01888-x.Shukla S., Gupta S. Apigenin: a promising molecule for cancer prevention. Pharm Res. 2010; 27(6): 962–78. doi: 10.1007/s11095-010- 0089-7.Shukla S., Gupta S. Apigenin: a promising molecule for cancer prevention. Pharm Res. 2010; 27(6): 962–78. doi: 10.1007/s11095-010- 0089-7.Aggarwal B.B., Bhardwaj A., Aggarwal R.S., Seeram N.P., Shishodia S., Takada Y. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. Anticancer Res. 2004; 24(5A): 2783–840.Aggarwal B.B., Bhardwaj A., Aggarwal R.S., Seeram N.P., Shishodia S., Takada Y. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. Anticancer Res. 2004; 24(5A): 2783–840.Arena A., Romeo M.A., Benedetti R., Masuelli L., Bei R., Gilardini Montani M.S., Cirone M. New Insights into Curcumin- and ResveratrolMediated Anti-Cancer Efects. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14(11): 1068. doi: 10.3390/ph14111068.Arena A., Romeo M.A., Benedetti R., Masuelli L., Bei R., Gilardini Montani M.S., Cirone M. New Insights into Curcumin- and ResveratrolMediated Anti-Cancer Efects. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14(11): 1068. doi: 10.3390/ph14111068.Власова О.А., Борунова А.А., Сафина А., Сметанина И.В., Лесовая Е.А., Белицкий Г.А., Заботина Т.Н., Гурова К., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г. Активация сигнального пути интерферона-альфа ресвератролом, генистеином и кверцетином. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18(1): 50–5.Vlasova O.A., Borunova A.A., Safna A., Smetanina I.V., Lesovaya E.A., Belitsky G.A., Zabotina T.N., Gurova K., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G. Activation of interferon-α signaling by resveratrol, genistein and quercetin. Siberian Journal of Oncology. 2019; 18(1): 50–5. (in Russian). doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-1-50-55.Miller S.C., Huang R., Sakamuru S., Shukla S.J., Attene-Ramos M.S., Shinn P., Van Leer D., Leister W., Austin C.P., Xia M. Identifcation of known drugs that act as inhibitors of NF-kappaB signaling and their mechanism of action. Biochem Pharmacol. 2010; 79(9): 1272–80. doi: 10.1016/j.bcp.2009.12.021.Miller S.C., Huang R., Sakamuru S., Shukla S.J., Attene-Ramos M.S., Shinn P., Van Leer D., Leister W., Austin C.P., Xia M. Identifcation of known drugs that act as inhibitors of NF-kappaB signaling and their mechanism of action. Biochem Pharmacol. 2010; 79(9): 1272–80. doi: 10.1016/j.bcp.2009.12.021.Sun Q., Yogosawa S., Iizumi Y., Sakai T., Sowa Y. The alkaloid emetine sensitizes ovarian carcinoma cells to cisplatin through downregulation of bcl-xL. Int J Oncol. 2015; 46(1): 389–94. doi: 10.3892/ ijo.2014.2703.Sun Q., Yogosawa S., Iizumi Y., Sakai T., Sowa Y. The alkaloid emetine sensitizes ovarian carcinoma cells to cisplatin through downregulation of bcl-xL. Int J Oncol. 2015; 46(1): 389–94. doi: 10.3892/ ijo.2014.2703.Sun Q., Fu Q., Li S., Li J., Liu S., Wang Z., Su Z., Song J., Lu D. Emetine exhibits anticancer activity in breast cancer cells as an antagonist of Wnt/β catenin signaling. Oncol Rep. 2019; 42(5): 1735–44. doi: 10.3892/or.2019.7290.Sun Q., Fu Q., Li S., Li J., Liu S., Wang Z., Su Z., Song J., Lu D. Emetine exhibits anticancer activity in breast cancer cells as an antagonist of Wnt/β catenin signaling. Oncol Rep. 2019; 42(5): 1735–44. doi: 10.3892/or.2019.7290.Meyuhas O. Ribosomal Protein S6 Phosphorylation: Four Decades of Research. Int Rev Cell Mol Biol. 2015; 320: 41–73. doi: 10.1016/ bs.ircmb.2015.07.006.Meyuhas O. Ribosomal Protein S6 Phosphorylation: Four Decades of Research. Int Rev Cell Mol Biol. 2015; 320: 41–73. doi: 10.1016/ bs.ircmb.2015.07.006.Григорьева Д.Д., Жидкова Е.М., Лылова Е.С., Демина Д.В., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Ингибирование глюкокортикоидиндуцированной экспрессии REDD1 рапамицином в клетках рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2022; 9(1): 42–7.Grigorieva D.D., Zhidkova E.M., Lylova E.S., Demina D.V., Kirsanov K.I., Belitsky G.A., Yakubovskaya M.G., Lesovaya E.A. Inhibition of glucocorticoid-induced expression of REDD1 by rapamycin in breast cancer cells. Advances in Molecular Oncology. 2022; 9(1): 42–7. (in Russian).Жидкова Е.М., Кузин К.А., Тилова Л.Р., Савинкова А.В., Борисова О.И., Лаврова М.Д., Максимова В.П., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Сравнительный анализ биологических эффектов селективного агониста глюкокортикоидного рецептора cpda на клеточные линии рака молочной железы различных молекулярных подтипов. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(6): 41–46.Zhidkova E.M., Kuzin K.A., Tilova L.R., Savinkova A.V., Borisova O.I., Lavrova M.D., Maximova V.P., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G., Lesovaya E.A. Comparative analysis of biological efects of selective activator of the glucocorticoid receptor cpda on diferent subtypes of breast cancer cell lines. Siberian Journal of Oncology. 2017; 16(6): 41–46. (in Russian). doi: 10.21294/1814-4861-2017-16-6-41-46.Kach J., Conzen S.D., Szmulewitz R.Z. Targeting the glucocorticoid receptor in breast and prostate cancers. Sci Transl Med. 2015; 7(305). doi: 10.1126/scitranslmed.aac7531.Kach J., Conzen S.D., Szmulewitz R.Z. Targeting the glucocorticoid receptor in breast and prostate cancers. Sci Transl Med. 2015; 7(305). doi: 10.1126/scitranslmed.aac7531.Vilasco M., Communal L., Mourra N., Courtin A., Forgez P., Gompel A. Glucocorticoid receptor and breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011; 130(1): 1–10. doi: 10.1007/s10549-011-1689-6.Vilasco M., Communal L., Mourra N., Courtin A., Forgez P., Gompel A. Glucocorticoid receptor and breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011; 130(1): 1–10. doi: 10.1007/s10549-011-1689-6.Zhang C., Wenger T., Mattern J., Ilea S., Frey C., Gutwein P., Altevogt P., Bodenmüller W., Gassler N., Schnabel P.A., Dienemann H., Marmé A., Hohenfellner M., Haferkamp A., Pftzenmaier J., Gröne H.J., Kolb A., Büchler P., Büchler M., Friess H., Rittgen W., Edler L., Debatin K.M., Krammer P.H., Rutz H.P., Herr I. Clinical and mechanistic aspects of glucocorticoid-induced chemotherapy resistance in the majority of solid tumors. Cancer Biol Ther. 2007; 6(2): 278–87. doi: 10.4161/ cbt.6.2.3652.Zhang C., Wenger T., Mattern J., Ilea S., Frey C., Gutwein P., Altevogt P., Bodenmüller W., Gassler N., Schnabel P.A., Dienemann H., Marmé A., Hohenfellner M., Haferkamp A., Pftzenmaier J., Gröne H.J., Kolb A., Büchler P., Büchler M., Friess H., Rittgen W., Edler L., Debatin K.M., Krammer P.H., Rutz H.P., Herr I. Clinical and mechanistic aspects of glucocorticoid-induced chemotherapy resistance in the majority of solid tumors. Cancer Biol Ther. 2007; 6(2): 278–87. doi: 10.4161/ cbt.6.2.3652.Mikosz C.A., Brickley D.R., Sharkey M.S., Moran T.W., Conzen S.D. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001; 276(20): 16649–54. doi: 10.1074/jbc.M010842200.Mikosz C.A., Brickley D.R., Sharkey M.S., Moran T.W., Conzen S.D. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001; 276(20): 16649–54. doi: 10.1074/jbc.M010842200.Obradović M.M.S., Hamelin B., Manevski N., Couto J.P., Sethi A., Coissieux M.M., Münst S., Okamoto R., Kohler H., Schmidt A., BentiresAlj M. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. Nature. 2019; 567(7749): 540–4. doi: 10.1038/s41586-019-1019-4.Obradović M.M.S., Hamelin B., Manevski N., Couto J.P., Sethi A., Coissieux M.M., Münst S., Okamoto R., Kohler H., Schmidt A., BentiresAlj M. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. Nature. 2019; 567(7749): 540–4. doi: 10.1038/s41586-019-1019-4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.