oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2022-21-3-70-80oncotomsk-2165Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESКандидемия у онкологических больных: фенотипические и молекулярно-генетические характеристики резистентности к противогрибковым лекарственным средствам, гены факторов патогенности Candida spp.Candidemia in cancer patients: phenotypical and molecular-genetic characteristics of antifungal drug resistance, pathogenic factor genes of Candida spp.https://orcid.org/0000-0003-1405-3536БагироваН. С.BagirovaN. S.

Багирова Наталия Сергеевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории микробиологической

115522, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Nataliya S. Bagirova, MD, DSc, Leading Researcher of the Microbiological Laboratory

23, Kashirskoe shosse, 115478, Moscow

nbagirova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2374-3646ГоремыкинаЕ. А.GoremykinaE. A.

Горемыкина Евгения Андреевна, магистрант; стажер-исследователь лаборатории антимикробных препаратов

142290, г. Пущино, пр. Науки, 3; 142279, г. Серпухов, п. Оболенск, Территория «Квартал А», 24

Evgenia A. Goremykina, graduate student; Research Trainee, Antimicrobials Lab.

3, Nauki Ave., 142290, Pushchino; 24, Territory “Quarter A”, 142279, Obolensk, Serpukhov

https://orcid.org/0000-0002-4976-0145СлукинП. В.SlukinP. V.

Слукин Павел Владимирович, научный сотрудник лаборатории антимикробных препаратов

142279, г. Серпухов, п. Оболенск, Территория «Квартал А», 24

Pavel V. Slukin, Researcher, Antimicrobials Lab.

24, Territory “Quarter A”, 142279, Obolensk, Serpukhov

https://orcid.org/0000-0002-2829-5117ХохловаО. Е.KhokhlovaO. E.

Хохлова Ольга Евгеньевна, доктор биологических наук, профессор, факультет биологической безопасности; ведущий научный сотрудник лаборатории антимикробных препаратов

142279, г. Серпухов, п. Оболенск, Территория «Квартал А», 243

Olga E. Khokhlova, DSc, Professor; Leading Researcher, Antimicrobials Lab.

3, Nauki Ave., 142290, Pushchino; 24, Territory “Quarter A”, 142279, Obolensk, Serpukhov

https://orcid.org/0000-0001-6053-2621ФурсоваН. К.FursovaN. K.

Фурсова Надежда Константиновна, кандидат биологических наук, доцент, факультет биологической безопасности; ведущий научный сотрудник лаборатории антимикробных препаратов

Серпухов, п. Оболенск, Территория «Квартал А», 24

Nadezhda K. Fursova, PhD, Associate Professor; Leading Researcher, Antimicrobials Lab

3, Nauki Ave., 142290, Pushchino; 24, Territory “Quarter A”, 142279, Obolensk, Serpukhov

https://orcid.org/0000-0003-3077-0447ПетуховаИ. Н.PetukhovaI. N.

Петухова Ирина Николаевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории микробиологической

115522, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Irina N. Petukhova, MD, DSc, Leading Researcher of the Microbiological Laboratory

23, Kashirskoe shosse, 115478, Moscow

https://orcid.org/0000-0003-4294-1995ГригорьевскаяЗ. В.GrigorievskayaZ. V.

Григорьевская Злата Валерьевна, доктор медицинских наук, заведующая лабораторией микробиологической

115522, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Zlata V. Grigorievskaya, MD, DSc, Head of the Microbiological Laboratory

23, Kashirskoe shosse, 115478, Moscow

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the RussiaRussian FederationФГБОУ ВО «Пущинский государственный естественно-научный институт»; ФБУН «Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии» РоспотребнадзораРоссияPushchino State Institute of Natural Sciences; State Research Center for Applied Microbiology and Biotechnology of RospotrebnadzorRussian FederationФБУН «Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии» РоспотребнадзораРоссияState Research Center for Applied Microbiology and Biotechnology of RospotrebnadzorRussian Federation2022290620222137080Copyright © Багирова Н.С., Горемыкина Е.А., Слукин П.В., Хохлова О.Е., Фурсова Н.К., Петухова И.Н., Григорьевская З.В., 20222022Багирова Н.С., Горемыкина Е.А., Слукин П.В., Хохлова О.Е., Фурсова Н.К., Петухова И.Н., Григорьевская З.В.Bagirova N.S., Goremykina E.A., Slukin P.V., Khokhlova O.E., Fursova N.K., Petukhova I.N., Grigorievskaya Z.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2165Актуальность

Актуальность. Мировая тенденция стремительного увеличения уровня резистентности к противогрибковым препаратам, которая связана со многими факторами, диктует необходимость постоянного мониторинга таксономической структуры нозокомиальных возбудителей инвазивных грибковых инфекций и их чувствительности к антифунгальным лекарственным средствам с целью постоянной коррекции наиболее оптимальной тактики профилактики и лечения инвазивных грибковых инфекций.

Цель исследования – определение чувствительности к антифунгальным препаратам основных возбудителей при кандидемии у онкологических больных, а также определение генов резистентности и факторов патогенности.

Материал и методы

Материал и методы. Проанализировано 82 штамма Candida spp., выделенных из крови онкологических больных в течение 2015–21 гг. Определение минимальных ингибирующих концентраций флуконазола, вориконазола, позаконазола, анидулафунгина и микафунгина выполняли градиентным методом (Е-тест, BioMerieux, France). Для оценки значений МИК использовали критерии EUCAST и CLSI. Определены гены, ассоциированные с факторами патогенности и резистентности к противогрибковым лекарственным средствам.

Результаты

Результаты. По результатам нашего исследования (критерии EUCAST) в качестве эмпирической терапии инвазивного кандидоза (в т. ч. кандидемии) наименее эффективными препаратами являются триазолы, особенно флуконазол, к которому статистически значимо чаще штаммы Candida spp. резистентны по сравнению с вориконазолом (47,2 % против 23,2 %, p<0,01) и позаконазолом (47,2 % против 30,4 %, p><0,05). Наибольшая активность in vitro отмечается у препаратов группы эхинокандинов, причем анидулафунгин в 2 раза активнее микафунгина (4,1 % резистентных штаммов против 11,4 %), но статистически значимой разницы при этом не выявлено. Гены ERG11 и FKS1, ассоциированные с резистентностью к противогрибковым препаратам, были выявлены у 28,6 % штаммов Candida spp.. Ген ERG11 детектирован в 8,6 % случаев, причем только у штаммов Candida albicans. Ген FKS1 определен у 20,0 % штаммов (85,7 % – C. parapsilosis, по 7,1 % – C. tropicalis и C. glabrata). Гены факторов патогенности определены у 78,6 % штаммов C. albicans и у 79,1 % изолятов C. parapsilosis. Заключение. Молекулярно-генетические методы выявления штаммов Candida spp., несущих гены резистентности к антифунгальным препаратам, определение факторов патогенности –><  0,01) и позаконазолом (47,2 % против 30,4 %, p<0,05). Наибольшая активность in vitro отмечается у препаратов группы эхинокандинов, причем анидулафунгин в 2 раза активнее микафунгина (4,1 % резистентных штаммов против 11,4 %), но статистически значимой разницы при этом не выявлено. Гены ERG11 и FKS1, ассоциированные с резистентностью к противогрибковым препаратам, были выявлены у 28,6 % штаммов Candida spp.. Ген ERG11 детектирован в 8,6 % случаев, причем только у штаммов Candida albicans. Ген FKS1 определен у 20,0 % штаммов (85,7 % – C. parapsilosis, по 7,1 % – C. tropicalis и C. glabrata). Гены факторов патогенности определены у 78,6 % штаммов C. albicans и у 79,1 % изолятов C. parapsilosis. Заключение. Молекулярно-генетические методы выявления штаммов Candida spp., несущих гены резистентности к антифунгальным препаратам, определение факторов патогенности –>< 0,05). Наибольшая активность in vitro отмечается у препаратов группы эхинокандинов, причем анидулафунгин в 2 раза активнее микафунгина (4,1 % резистентных штаммов против 11,4 %), но статистически значимой разницы при этом не выявлено. Гены ERG11 и FKS1, ассоциированные с резистентностью к противогрибковым препаратам, были выявлены у 28,6 % штаммов Candida spp.. Ген ERG11 детектирован в 8,6 % случаев, причем только у штаммов Candida albicans. Ген FKS1 определен у 20,0 % штаммов (85,7 % – C. parapsilosis, по 7,1 % – C. tropicalis и C. glabrata). Гены факторов патогенности определены у 78,6 % штаммов C. albicans и у 79,1 % изолятов C. parapsilosis.

Заключение

Заключение. Молекулярно-генетические методы выявления штаммов Candida spp., несущих гены резистентности к антифунгальным препаратам, определение факторов патогенности – это перспективные направления для поиска биомаркеров, облегчающих сложную задачу трактовки результатов микробиологического исследования по оценке способности штаммов Candida spp. к развитию инвазивных микозов.

Relevance

Relevance. The global trend of rapid increase in resistance to antifungal drugs due to multiple factors, dictates the need for continuous monitoring of taxonomic structure and susceptibility of nosocomial pathogens, causing invasive fungal infections, for permanent correction of the optimal prevention and treatment strategies.

Purpose

Purpose: to determine antifungal susceptibility of the main yeast pathogens in candidemia in cancer patients, as well as to determine resistance genes and pathogenic factor genes.

Material and Methods

Material and Methods. Eighty-two strains of Candida spp. isolated from blood of cancer patients from 2015 to 2021 were analyzed. Minimum inhibitory concentrations of fuconazole, voriconazole, posaconazole, anidulafungin and micafungin were determined by a gradient method (E-test, BioMerieux, France). The EUCAST and CLSI criteria were used for MIC value assessment. The genes, associated with pathogenicity factors, and resistance to antifungal drugs were identifed.

Results

Results. Our study results based on EUCAST 2020, v.10.0 criteria showed that triazoles, especially fuconazole, were the least effective drugs in empirical therapy for invasive candidiasis (including candidemia). Resistance of Candida spp. fuconazole was superior to that of voriconazole (47.2 % vs 23.2 %, respectively, p<0.01) and posaconazole (47.2 % vs 30.4 %, respectively, p><0.05). The highest in vitro activity was observed in echinocandins, and anidulafungin was 2 times more active than micafungin (4.1 % of resistant strains vs 11.4 %, respectively), with no statistically signifcant difference (p>0.05). The ERG11 and FKS1 genes associated with resistance to antifungal drugs were detected in 28.6 % of Candida spp. strains. The ERG11 gene was detected in 8.6 % of cases, exclusively in Candida albicans strains. The FKS1 gene was identifed in 20.0 % of strains (85.7 % of them were C. parapsilosis, 7.1 % each were C. tropicalis and C. glabrata). Pathogenic factor genes were identifed in 78.6 % of C. albicans and in 79.1 % of C. parapsilosis strains.

Conclusion

Conclusion. Molecular genetic methods for the detection of Candida spp strains carrying resistance genes to antifungal drugs, and the determination of pathogenicity factors are promising trends in searching for biomarkers. They facilitate interpretation of results of microbiological study to assess the ability of Candida spp. strains to develop invasive mycoses.

Candida spp.кандидемиярезистентностьфлуконазолвориконазолпозаконазоланидулафунгинмикафунгинERG11FKS1факторы патогенностиCandida spp.candidemiaresistancefluconazolevoriconazoleposaconazoleanidulafunginmicafunginERG11FKS1pathogenic factorsReferencesAlves J., Palma P., Azevedo D., Rello J. Candidemia in the patient with malignancy. Hosp Pract (1995). 2018; 46(5): 246–52. doi: 10.1080/21548331.2018.1508290.Alves J., Palma P., Azevedo D., Rello J. Candidemia in the patient with malignancy. Hosp Pract (1995). 2018; 46(5): 246–52. doi: 10.1080/21548331.2018.1508290.McCarthy M.W., Walsh T.J. Candidemia in the cancer patient: diagnosis, treatment, and future directions. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018; 16(11): 849–54. doi: 10.1080/14787210.2018.1536546.McCarthy M.W., Walsh T.J. Candidemia in the cancer patient: diagnosis, treatment, and future directions. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018; 16(11): 849–54. doi: 10.1080/14787210.2018.1536546.Colombo A.L., Agnelli C., Kontoyiannis D.P. Knowledge gaps in candidaemia/invasive candidiasis in haematological cancer patients. J Antimicrob Chemother. 2021; 76(3): 543–6. doi: 10.1093/jac/dkaa446.Colombo A.L., Agnelli C., Kontoyiannis D.P. Knowledge gaps in candidaemia/invasive candidiasis in haematological cancer patients. J Antimicrob Chemother. 2021; 76(3): 543–6. doi: 10.1093/jac/dkaa446.Togano T., Suzuki Y., Nakamura F., Tse W., Kume H. Epidemiology of visceral mycoses in patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome: Analyzing the national autopsy database in Japan. Med Mycol. 2021; 59(1): 50–7. doi: 10.1093/mmy/myaa029.Togano T., Suzuki Y., Nakamura F., Tse W., Kume H. Epidemiology of visceral mycoses in patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome: Analyzing the national autopsy database in Japan. Med Mycol. 2021; 59(1): 50–7. doi: 10.1093/mmy/myaa029.Kotey F., Dayie N., Tetteh-Uarcoo P.B., Donkor E.S. Candida Bloodstream Infections: Changes in Epidemiology and Increase in Drug Resistance. Infect Dis (Auckl). 2021; 14: 1–5. doi: 10.1177/11786337211026927.Kotey F., Dayie N., Tetteh-Uarcoo P.B., Donkor E.S. Candida Bloodstream Infections: Changes in Epidemiology and Increase in Drug Resistance. Infect Dis (Auckl). 2021; 14: 1–5. doi: 10.1177/11786337211026927.Risum M., Astvad K., Johansen H.K., Schønheyder H.C., Rosenvinge F., Knudsen J.D., Hare R.K., Datcu R., Røder B.L., Antsupova V.S., Kristensen L., Gertsen J.B., Møller J.K., Dzajic E., Søndergaard T.S., Arendrup M.C. Update 2016-2018 of the Nationwide Danish Fungaemia Surveillance Study: Epidemiologic Changes in a 15-Year Perspective. J Fungi (Basel). 2021; 7(6): 491. doi: 10.3390/jof7060491.Risum M., Astvad K., Johansen H.K., Schønheyder H.C., Rosenvinge F., Knudsen J.D., Hare R.K., Datcu R., Røder B.L., Antsupova V.S., Kristensen L., Gertsen J.B., Møller J.K., Dzajic E., Søndergaard T.S., Arendrup M.C. Update 2016-2018 of the Nationwide Danish Fungaemia Surveillance Study: Epidemiologic Changes in a 15-Year Perspective. J Fungi (Basel). 2021; 7(6): 491. doi: 10.3390/jof7060491.Schroeder M., Weber T., Denker T., Winterland S., Wichmann D., Rohde H., Ozga A.K., Fischer M., Kluge S. Epidemiology, clinical characteristics, and outcome of candidemia in critically ill patients in Germany: a single-center retrospective 10-year analysis. Ann Intensive Care. 2020; 10(1): 142. doi: 10.1186/s13613-020-00755-8.Schroeder M., Weber T., Denker T., Winterland S., Wichmann D., Rohde H., Ozga A.K., Fischer M., Kluge S. Epidemiology, clinical characteristics, and outcome of candidemia in critically ill patients in Germany: a single-center retrospective 10-year analysis. Ann Intensive Care. 2020; 10(1): 142. doi: 10.1186/s13613-020-00755-8.Prasad R., Nair R., Banerjee A. Emerging Mechanisms of Drug Resistance in Candida albicans. Prog Mol Subcell Biol. 2019; 58: 135–53. doi: 10.1007/978-3-030-13035-0_6.Prasad R., Nair R., Banerjee A. Emerging Mechanisms of Drug Resistance in Candida albicans. Prog Mol Subcell Biol. 2019; 58: 135–53. doi: 10.1007/978-3-030-13035-0_6.Xu Y., Chen L., Li C. Susceptibility of clinical isolates of Candida species to fuconazole and detection of Candida albicans ERG11 mutations. J Antimicrob Chemother. 2008; 61(4): 798–804. doi: 10.1093/jac/ dkn015.Xu Y., Chen L., Li C. Susceptibility of clinical isolates of Candida species to fuconazole and detection of Candida albicans ERG11 mutations. J Antimicrob Chemother. 2008; 61(4): 798–804. doi: 10.1093/jac/ dkn015.Chowdhary A., Prakash A., Sharma C., Kordalewska M., Kumar A., Sarma S., Tarai B., Singh A., Upadhyaya G., Upadhyay S., Yadav P., Singh P.K., Khillan V., Sachdeva N., Perlin D.S., Meis J.F. A multicentre study of antifungal susceptibility patterns among 350 Candida auris isolates (2009-17) in India: role of the ERG11 and FKS1 genes in azole and echinocandin resistance. J Antimicrob Chemother. 2018; 73(4): 891–9. doi: 10.1093/jac/dkx480.Chowdhary A., Prakash A., Sharma C., Kordalewska M., Kumar A., Sarma S., Tarai B., Singh A., Upadhyaya G., Upadhyay S., Yadav P., Singh P.K., Khillan V., Sachdeva N., Perlin D.S., Meis J.F. A multicentre study of antifungal susceptibility patterns among 350 Candida auris isolates (2009-17) in India: role of the ERG11 and FKS1 genes in azole and echinocandin resistance. J Antimicrob Chemother. 2018; 73(4): 891–9. doi: 10.1093/jac/dkx480.Pais P., Galocha M., Teixeira M.C. Genome-Wide Response to Drugs and Stress in the Pathogenic Yeast Candida glabrata. Prog Mol Subcell Biol. 2019; 58: 155–93. doi: 10.1007/978-3-030-13035-0_7.Pais P., Galocha M., Teixeira M.C. Genome-Wide Response to Drugs and Stress in the Pathogenic Yeast Candida glabrata. Prog Mol Subcell Biol. 2019; 58: 155–93. doi: 10.1007/978-3-030-13035-0_7.Davari A., Haghani I., Hassanmoghadam F., Nabili M., Shokohi T., Hedayati M.T., Shabanzadeh S., Moazeni M. Echinocandin resistance in Candida parapsilosis sensu stricto: Role of alterations in CHS3, FKS1 and Rho gene expression. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 22: 685–8. doi: 10.1016/j.jgar.2020.06.025.Davari A., Haghani I., Hassanmoghadam F., Nabili M., Shokohi T., Hedayati M.T., Shabanzadeh S., Moazeni M. Echinocandin resistance in Candida parapsilosis sensu stricto: Role of alterations in CHS3, FKS1 and Rho gene expression. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 22: 685–8. doi: 10.1016/j.jgar.2020.06.025.Беженар М.Б., Плахова К.И. Механизмы развития резистентности к противогрибковым препаратам грибов рода Candida при рецидивирующем течении урогенитального кандидоза. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020; 38(1): 15–23.Bezhenar M.B., Plakhova K.I. Antifungal drug resistance Candida spp. mechanisms in reccurent genital candidiasis. Molecular Genetics, Microbiology and Virology. 2020; 38(1): 15–23. (in Russian). doi: 10.17116/ molgen20203801115.Пчелин И.М., Рябинин И.А., Сташук А.А., Выборнова И.В., Чилина Г.А., Добродеева В.С., Насырова Р.Ф., Шагдилеева Е.В., Васильева Н.В., Тараскина А.Е.. Генетический полиморфизм ERG11 клинических изолятов candida albicans: теоретические и практические аспекты. Проблемы медицинской микологии. 2020; 22(3): 36–42.Pchelin I.M., Ryabinin I.A., Stashuk A.A., Vybornova I.V., Chilina G.A., Dobrodeeva V.S., Nasyrova R.F., Shagdileeva E.V., Vasilyeva N.V., Taraskina A.E. ERG11 genetic polymorphism in clinical isolates of candida albicans: theoretical and practical aspects. Problems of Medical Mycology. 2020; 22(3): 36–42. (in Russian). doi: 10.24412/1999-6780-2020-3-36-42.Thomaz D.Y., Melhem M.S.C., de Almeida Júnior J.N., Benard G., Del Negro G.M.B. Lack of efcacy of echinocandins against high metabolic activity bioflms of Candida parapsilosis clinical isolates. Braz J Microbiol. 2020; 51(3): 1129–33. doi: 10.1007/s42770-019-00219-7.Thomaz D.Y., Melhem M.S.C., de Almeida Júnior J.N., Benard G., Del Negro G.M.B. Lack of efcacy of echinocandins against high metabolic activity bioflms of Candida parapsilosis clinical isolates. Braz J Microbiol. 2020; 51(3): 1129–33. doi: 10.1007/s42770-019-00219-7.Kumari A., Tripathi A.H., Gautam P., Gahtori R., Pande A., Singh Y., Madan T., Upadhyay S.K. Adhesins in the virulence of opportunistic fungal pathogens of human. Mycology. 2021; 12(4): 296–324. doi: 10.1080/21501203.2021.1934176.Kumari A., Tripathi A.H., Gautam P., Gahtori R., Pande A., Singh Y., Madan T., Upadhyay S.K. Adhesins in the virulence of opportunistic fungal pathogens of human. Mycology. 2021; 12(4): 296–324. doi: 10.1080/21501203.2021.1934176.Rosiana S., Zhang L., Kim G.H., Revtovich A.V., Uthayakumar D., Sukumaran A., Geddes-McAlister J., Kirienko N.V., Shapiro R.S. Comprehensive genetic analysis of adhesin proteins and their role in virulence of Candida albicans. Genetics. 2021; 217(2). doi: 10.1093/genetics/ iyab003.Rosiana S., Zhang L., Kim G.H., Revtovich A.V., Uthayakumar D., Sukumaran A., Geddes-McAlister J., Kirienko N.V., Shapiro R.S. Comprehensive genetic analysis of adhesin proteins and their role in virulence of Candida albicans. Genetics. 2021; 217(2). doi: 10.1093/genetics/ iyab003.Singh D.K., Németh T., Papp A., Tóth R., Lukácsi S., Heidingsfeld O., Dostal J., Vágvölgyi C., Bajtay Z., Józsi M., Gácser A. Functional Characterization of Secreted Aspartyl Proteases in Candida parapsilosis. mSphere. 2019; 4(4). doi: 10.1128/mSphere.00484-19.Singh D.K., Németh T., Papp A., Tóth R., Lukácsi S., Heidingsfeld O., Dostal J., Vágvölgyi C., Bajtay Z., Józsi M., Gácser A. Functional Characterization of Secreted Aspartyl Proteases in Candida parapsilosis. mSphere. 2019; 4(4). doi: 10.1128/mSphere.00484-19.Rasheed M., Battu A., Kaur R. Aspartyl proteases in Candida glabrata are required for suppression of the host innate immune response. J Biol Chem. 2018; 293(17): 6410–33. doi: 10.1074/jbc.M117.813741.Rasheed M., Battu A., Kaur R. Aspartyl proteases in Candida glabrata are required for suppression of the host innate immune response. J Biol Chem. 2018; 293(17): 6410–33. doi: 10.1074/jbc.M117.813741.Frías-De-León M.G., Hernández-Castro R., Conde-Cuevas E., García-Coronel I.H., Vázquez-Aceituno V.A., Soriano-Ursúa M.A., Farfán-García E.D., Ocharán-Hernández E., Rodríguez-Cerdeira C., Arenas R., Robledo-Cayetano M., Ramírez-Lozada T., Meza-Meneses P., Pinto-Almazán R., Martínez-Herrera E. Candida glabrata Antifungal Resistance and Virulence Factors, a Perfect Pathogenic Combination. Pharmaceutics. 2021; 13(10): 1529. doi: 10.3390/pharmaceutics13101529.Frías-De-León M.G., Hernández-Castro R., Conde-Cuevas E., García-Coronel I.H., Vázquez-Aceituno V.A., Soriano-Ursúa M.A., Farfán-García E.D., Ocharán-Hernández E., Rodríguez-Cerdeira C., Arenas R., Robledo-Cayetano M., Ramírez-Lozada T., Meza-Meneses P., Pinto-Almazán R., Martínez-Herrera E. Candida glabrata Antifungal Resistance and Virulence Factors, a Perfect Pathogenic Combination. Pharmaceutics. 2021; 13(10): 1529. doi: 10.3390/pharmaceutics13101529.Мальчикова А.O., Клясова Г.А. Продукция биопленок среди возбудителей инвазивного кандидоза у больных опухолевыми заболеваниями системы крови и у больных без опухолевых заболеваний системы крови. Гематология и трансфузиология. 2020; 65(3): 281–90.Malchikova A.O., Klyasova G.A. Bioflm production among candida spp. causing invasive candidiasis in patients with hematological malignancies and without hematological malignancies. Hematology and Transfusiology. 2020; 65(3): 281–90. (in Russian). doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-3-281-290.Bentz M.L., Sexton D.J., Welsh R.M., Litvintseva A.P. Phenotypic switching in newly emerged multidrug-resistant pathogen Candida auris. Med Mycol. 2018. doi: 10.1093/mmy/myy100.Bentz M.L., Sexton D.J., Welsh R.M., Litvintseva A.P. Phenotypic switching in newly emerged multidrug-resistant pathogen Candida auris. Med Mycol. 2018. doi: 10.1093/mmy/myy100.de Jong A.W., Hagen F. Attack, Defend and Persist: How the Fungal Pathogen Candida auris was Able to Emerge Globally in Healthcare Environments. Mycopathologia. 2019; 184(3): 353–65. doi: 10.1007/ s11046-019-00351-w.de Jong A.W., Hagen F. Attack, Defend and Persist: How the Fungal Pathogen Candida auris was Able to Emerge Globally in Healthcare Environments. Mycopathologia. 2019; 184(3): 353–65. doi: 10.1007/ s11046-019-00351-w.Xu Y., Chen L., Li C. Susceptibility of clinical isolates of Candida species to fuconazole and detection of Candida albicans ERG11 mutations. J Antimicrob Chemother. 2008; 61(4): 798–804. doi: 10.1093/jac/ dkn015.Xu Y., Chen L., Li C. Susceptibility of clinical isolates of Candida species to fuconazole and detection of Candida albicans ERG11 mutations. J Antimicrob Chemother. 2008; 61(4): 798–804. doi: 10.1093/jac/ dkn015.Kordalewska M., Lee A., Park S., Berrio I., Chowdhary A., Zhao Y., Perlin D.S. Understanding Echinocandin Resistance in the Emerging Pathogen Candida auris. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62(6). doi: 10.1128/AAC.00238-18.Kordalewska M., Lee A., Park S., Berrio I., Chowdhary A., Zhao Y., Perlin D.S. Understanding Echinocandin Resistance in the Emerging Pathogen Candida auris. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62(6). doi: 10.1128/AAC.00238-18.Shrief R., Sayed Zaki M.E., El-Sehsah E.M., Ghaleb S., Mofreh M. Study of Antifungal Susceptibility, Virulence Genes and Bioflm Formation in Candida albicans. Open Microbiol J. 2019; 13(1): 241–8. doi: 10.2174/1874285801913010241.Shrief R., Sayed Zaki M.E., El-Sehsah E.M., Ghaleb S., Mofreh M. Study of Antifungal Susceptibility, Virulence Genes and Bioflm Formation in Candida albicans. Open Microbiol J. 2019; 13(1): 241–8. doi: 10.2174/1874285801913010241.Stehr F., Felk A., Gácser A., Kretschmar M., Mähnss B., Neuber K., Hube B., Schäfer W. Expression analysis of the Candida albicans lipase gene family during experimental infections and in patient samples. FEMS Yeast Res. 2004; 4(4–5): 401–8. doi: 10.1016/S1567-1356(03)00205-8.Stehr F., Felk A., Gácser A., Kretschmar M., Mähnss B., Neuber K., Hube B., Schäfer W. Expression analysis of the Candida albicans lipase gene family during experimental infections and in patient samples. FEMS Yeast Res. 2004; 4(4–5): 401–8. doi: 10.1016/S1567-1356(03)00205-8.Kadry A.A., El-Ganiny A.M., El-Baz A.M. Relationship between Sap prevalence and bioflm formation among resistant clinical isolates of Candida albicans. Afr Health Sci. 2018; 18(4): 1166–74. doi: 10.4314/ ahs.v18i4.37.Kadry A.A., El-Ganiny A.M., El-Baz A.M. Relationship between Sap prevalence and bioflm formation among resistant clinical isolates of Candida albicans. Afr Health Sci. 2018; 18(4): 1166–74. doi: 10.4314/ ahs.v18i4.37.Kritikos A., Neofytos D., Khanna N., Schreiber P.W., Boggian K., Bille J., Schrenzel J., Mühlethaler K., Zbinden R., Bruderer T., Goldenberger D., Pfyffer G., Conen A., Van Delden C., Zimmerli S., Sanglard D., Bachmann D., Marchetti O., Lamoth F.; Fungal Infection Network of Switzerland (FUNGINOS). Accuracy of Sensititre YeastOne echinocandins epidemiological cut-of values for identifcation of FKS mutant Candida albicans and Candida glabrata: a ten year national survey of the Fungal Infection Network of Switzerland (FUNGINOS). Clin Microbiol Infect. 2018; 24(11). doi: 10.1016/j.cmi.2018.05.012.Kritikos A., Neofytos D., Khanna N., Schreiber P.W., Boggian K., Bille J., Schrenzel J., Mühlethaler K., Zbinden R., Bruderer T., Goldenberger D., Pfyffer G., Conen A., Van Delden C., Zimmerli S., Sanglard D., Bachmann D., Marchetti O., Lamoth F.; Fungal Infection Network of Switzerland (FUNGINOS). Accuracy of Sensititre YeastOne echinocandins epidemiological cut-of values for identifcation of FKS mutant Candida albicans and Candida glabrata: a ten year national survey of the Fungal Infection Network of Switzerland (FUNGINOS). Clin Microbiol Infect. 2018; 24(11). doi: 10.1016/j.cmi.2018.05.012.Sheng C., Zhang W. New lead structures in antifungal drug discovery. Curr Med Chem. 2011; 18(5): 733–66. doi: 10.2174/092986711794480113.Sheng C., Zhang W. New lead structures in antifungal drug discovery. Curr Med Chem. 2011; 18(5): 733–66. doi: 10.2174/092986711794480113.Arendrup M.C., Friberg N., Mares M., Kahlmeter G., Meletiadis J., Guinea J.; Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing (AFST) of the ESCMID European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). How to interpret MICs of antifungal compounds according to the revised clinical breakpoints v. 10.0 European committee on antimicrobial susceptibility testing (EUCAST). Clin Microbiol Infect. 2020; 26(11): 1464–72. doi: 10.1016/j.cmi.2020.06.007.Arendrup M.C., Friberg N., Mares M., Kahlmeter G., Meletiadis J., Guinea J.; Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing (AFST) of the ESCMID European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). How to interpret MICs of antifungal compounds according to the revised clinical breakpoints v. 10.0 European committee on antimicrobial susceptibility testing (EUCAST). Clin Microbiol Infect. 2020; 26(11): 1464–72. doi: 10.1016/j.cmi.2020.06.007.Bhattacharya S., Sae-Tia S., Fries B.C. Candidiasis and Mechanisms of Antifungal Resistance. Antibiotics (Basel). 2020; 9(6): 312. doi: 10.3390/antibiotics9060312.Bhattacharya S., Sae-Tia S., Fries B.C. Candidiasis and Mechanisms of Antifungal Resistance. Antibiotics (Basel). 2020; 9(6): 312. doi: 10.3390/antibiotics9060312.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.