oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciencesoncotomsk-222Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ ПРОТИВ РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА НА МОДЕЛИ ПОДКОЖНЫХ КСЕНОГРАФТОВ НА ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ МЫШАХEFFICACY EVALUATION OF A MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST THE EPIDERMAL GROWTH FACTORS RECEPTOR IN THE MODEL OF SUBCUTANEOUS XENOGRAFT IN IMMUNODEFICIENT MICEУстюговЯ. Ю.UstyugovYa. Yu.

Устюгов Яков Юрьевич, кандидат биологических наук, заведующий лабораторией экспериментальной биологии. Тел.: +7 (495) 992-66-28, доб. 442. E-mail: ustjugov@biocad.ru

Ustyugov Yakov Yurevich, PhD, Head of Experimental Biology Laboratory.

Phone: +7 (495) 992-66-28. E-mail: ustjugov@biocad.ru

ustjugov@biocad.ruАлександровА. А.AleksandrovA. A.

Александров Алексей Александрович, научный сотрудник лаборатории экспериментальной биологии.

Тел.: +7 (495) 992-66-28, доб. 467. E-mail: aleksandrov@biocad.ru 

Alexandrov Alexey Alexandrovich, researcher, Experimental Biology Laboratory.

Phone: +7 (495) 992-66-28. E-mail: aleksandrov@biocad.ru

aleksandrov@biocad.ruАртюховаМ. В.ArtyukovaM. V.

Артюхова Марина Владимировна, научный сотрудник лаборатории экспериментальной биологии.

Тел.: +7 (495) 992-66-28, доб. 468. E-mail: artyukhova@biocad.ru

Artyukhova Marina Vladimirovna, researcher, Experimental Biology Laboratory.

Phone: +7 (495) 992-66-28. E-mail: artyukhova@biocad.ru

artyukhova@biocad.ruВаравкоМ. А.VaravkoM. A.

Варавко Мария Александровна, научный сотрудник отдела доклинических испытаний лекарственных средств.

Тел.: +7 (495) 992-66-28, доб. 654. E-mail: varavko@biocad.ru

Varavko Maria Alexandrovna, researcher, Department of preclinical trials of drugs.

Phone: +7 (495) 992-66-28. E-mail: varavko@biocad.ru

varavko@biocad.ruБиокад ЗАО, Московская область, Чеховский район, пос. ЛюбучаныРоссияBiocad JSC, Moscow Region, LyubuchanyRussian Federation201521022016145157Copyright © Устюгов Я.Ю., Александров А.А., Артюхова М.В., Варавко М.А., 20162016Устюгов Я.Ю., Александров А.А., Артюхова М.В., Варавко М.А.Ustyugov Y.Y., Aleksandrov A.A., Artyukova M.V., Varavko M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/222

В данной статье представлены результаты сравнительного исследования противоопухолевой активности двух препаратов на основе терапевтических гуманизированных моноклональных антител против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) производства российской биофармацевтической компании ЗАО «Биокад» и коммерческого препарата «Эрбитукс®» (Merck, Германия) на модели подкожных ксенографтов с использованием клеточной линии эпидермоидной карциномы человека A431NS. Гиперэкспрессия EGFR на клетках опухолей эпителиального происхождения является известным фактом, что обусловливает выбор данного рецептора в качестве мишени для препаратов терапевтических моноклональных антител. Основным механизмом действия данных препаратов является блокирование пролиферации эпителиальных клеток вследствие связывания с EGFR. В рамках экспериментов in vivo была проведена оценка динамики роста опухоли у иммунодефицитных мышей Nu/Nu по двум показателям: индексу прироста опухоли и торможению роста опухоли (ТРО, %). Полученные при использованной схеме эксперимента результаты свидетельствуют о том, что исследуемые препараты производства ЗАО «Биокад» и коммерческий препарат «Эрбитукс®» обладают сопоставимой выраженностью противоопухолевого эффекта, оценённого по значениям ТРО и индекса прироста опухоли.

This article presents the results of the comparative antitumor efficacy study of two test articles of therapeutic humanized monoclonal antibodies against epidermal growth factor receptor (EGFR) manufactured by Russian biopharmaceutical company CJSC “Biocad” and the commercial drug “Erbitux®” (Merck, Germany) in subcutaneous xenografts model using human epidermoid carcinoma A431NS cell line. EGFR overexpression in epithelial tumor cells is a commonly known fact that determines use of this receptor as a target for therapeutic monoclonal antibodies. The basic mechanism of action of such drugs is blocking of epithelial cells proliferation through competitive binding to EGFR. Evaluation of tumor growth dynamics in immunodeficient (Nu/Nu) mice was performed during in vivo experiment using two parameters: tumor growth index and tumor growth inhibition (TGI, %). The results received with used study design show that antitumor effects of the test articles manufactured by CJSC “Biocad” and the commercial comparator drug “Erbitux®” estimated by values of TGI and tumor growth index are comparable.

A431NSЭрбитукс®Ксенографтиммунодефицитные мышиторможение роста опухолипротивоопухолевая эффективностьэпидермоидная карцинома человекаиндекс прироста опухолиA431NSErbitux®Xenograftimmunodeficient miceTumor growth inhibitionantitumor efficacyhuman epidermoid carcinomaTumor growth indexReferencesБеленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. С. 81–117.Belenkiy M.L. Elements of quantitative assessment of pharmacological effect. L., 1963. P. 81–117. [in Russian]Daiichi Sankyo Announces Discontinuation of Phase 3 Clinical Trial in Japan of Nimotuzumab (DE-766) in Lung Cancer. URL: http://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/006115.html (05.03.2015).Daiichi Sankyo Announces Discontinuation of Phase 3 Clinical Trial in Japan of Nimotuzumab (DE-766) in Lung Cancer. URL: http://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/006115.html (05.03.2015).Freeman D.J., McDorman K., Ogbagabriel S., Kozlosky C., Yang B.B., Doshi S., Perez-Ruxio J.J., Fanslow W., Starnes C., Radinsky R. Tumor penetration and epidermal growth factor receptor saturation by panitumumab correlate with antitumor activity in a preclinical model of human cancer // Mol. Cancer. 2012. Vol. 11. P. 47. doi: 10.1186/1476-4598-11-47.Freeman D.J., McDorman K., Ogbagabriel S., Kozlosky C., Yang B.B., Doshi S., Perez-Ruxio J.J., Fanslow W., Starnes C., Radinsky R. Tumor penetration and epidermal growth factor receptor saturation by panitumumab correlate with antitumor activity in a preclinical model of human cancer // Mol. Cancer. 2012. Vol. 11. P. 47. d doi: 10.1186/1476- 4598-11-47.Friedman L.M., Rinon A., Schechter B., Lyass L., Lavi S., Bacus S.S., Sela M., Yarden Y. Synergistic down-regulation of receptor tyrosine kinases by combinations of mAbs: implications for cancer immunotherapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102 (6). P. 1915–1920.Friedman L.M., Rinon A., Schechter B., Lyass L., Lavi S., Bacus S.S., Sela M., Yarden Y. Synergistic down-regulation of receptor tyrosine kinases by combinations of mAbs: implications for cancer immunotherapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102 (6). P. 1915–1920.Kurai J., Chikumi H., Hashimoto K., Yamaguchi K., Yamasaki A., Sako T., Touge H., Makino H., Takata M., Miyata M., Nakamoto M., Burioka N., Shimizu E. Antibody-dependent cellular cytotoxicity mediated by cetuximab against lung cancer cell lines // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13 (5). P. 1552–1561.Kurai J., Chikumi H., Hashimoto K., Yamaguchi K., Yamasaki A., Sako T., Touge H., Makino H., Takata M., Miyata M., Nakamoto M., Burioka N., Shimizu E. Antibody-dependent cellular cytotoxicity mediated by cetuximab against lung cancer cell lines // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13 (5). P. 1552–1561.Lammerts van Bueren J.J., Bleeker W.K., Brännström A., von Euler A., Jansson M., Peipp M., Schneider-Merck T., Valerius T., van de Winkel J.G., Parren P.W. The antibody zalutumumab inhibits epidermal growth factor receptor signaling by limiting intra- and intermolecular flexibility // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105 (16). P. 6109–6114. doi: 10.1073/pnas.0709477105.Lammerts van Bueren J.J., Bleeker W.K., Brännström A., von Euler A., Jansson M., Peipp M., Schneider-Merck T., Valerius T., van de Winkel J.G., Parren P.W. The antibody zalutumumab inhibits epidermal growth factor receptor signaling by limiting intra- and intermolecular flexibility // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105 (16). P. 6109–6114. doi: 10.1073/pnas.0709477105.Li S., Schmitz K.R., Jeffrey P.D., Wiltzius J.J., Kussie P., Ferguson K.M. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab // Cancer Cell. 2005. Vol. 7 (4). P. 301–311.Li S., Schmitz K.R., Jeffrey P.D., Wiltzius J.J., Kussie P., Ferguson K.M. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab // Cancer Cell. 2005. Vol. 7 (4). P. 301–311.Mendelsohn J., Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33 (4). P. 369–385.Mendelsohn J., Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33 (4). P. 369–385.Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis // Eur. J. Cancer. 2001. Vol. 37. Suppl 4. P. 9–15.Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis // Eur. J. Cancer. 2001. Vol. 37. Suppl 4. P. 9–15.Pedersen M.W., Jacobsen H.J., Koefoed K., Hey A., Pyke C., Haurum J.S., Kragh M. A Novel Synergistic Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Mixture with Superior Anticancer Efficacy // Cancer Res. 2010. Vol. 70 (2). P. 588–597. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1417.Pedersen M.W., Jacobsen H.J., Koefoed K., Hey A., Pyke C., Haurum J.S., Kragh M. A Novel Synergistic Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Mixture with Superior Anticancer Efficacy // Cancer Res. 2010. Vol. 70 (2). P. 588–597. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1417.Pharmacology / toxicology review and evaluation. URL: http:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/bla/2004/125084_ERBITUX_PHARMR_P1.PDF (05.03.2015).Pharmacology / toxicology review and evaluation. URL: http:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/bla/2004/125084_ERBITUX_PHARMR_P1.PDF (05.03.2015).Rogers J.E., Eng C. Cetuximab in Refractory Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal // J Gastrointest Cancer. 2014. Vol. 45. Suppl. 1. P. 198–200. doi: 10.1007/s12029-014-9626-7.Rogers J.E., Eng C. Cetuximab in Refractory Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal // J Gastrointest Cancer. 2014. Vol. 45. Suppl. 1. P. 198–200. doi: 10.1007/s12029-014-9626-7.Scientific discussion. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000558/WC500029113.pdf (05.03.2015).Scientific discussion. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000558/WC500029113.pdf (05.03.2015).Sorkin A., Krolenko S., Kudrjavtceva N., Lazebnik J., Teslenko L., Soderquist A.M., Nikolsky N. Recycling of epidermal growth factor-receptor complexes in A431 cells: identification of dual pathways // J. Cell Biol. 1991. Vol. 112 (1). P. 55–63.Sorkin A., Krolenko S., Kudrjavtceva N., Lazebnik J., Teslenko L., Soderquist A.M., Nikolsky N. Recycling of epidermal growth factor-receptor complexes in A431 cells: identification of dual pathways // J. Cell Biol. 1991. Vol. 112 (1). P. 55–63.Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink K.H., Harris C.C. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart // World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press, 2004. 344 p.Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink K.H., Harris C.C. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart // World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press, 2004. 344 p.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.