References

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2022-21-4-47-55

oncotomsk-2242

Research Article

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

LABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIES

Экспрессия поддерживающего белка NEDD9 как негативный прогностический маркер при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)

NEDD9 scaffolding protein expression as a negative prediction marker in non-small cell lung cancer (NSCLC)

https://orcid.org/0000-0001-9357-3649

Тихомирова

М. В.

Tikhomirova

M. V.

Тихомирова Мария Владимировна - младший научный сотрудник НИЛ «Молекулярные основы патогенеза и терапии опухолевых заболеваний».

420008, Казань, ул. Кремлевская, 18.

SPIN-код: 4208-9021. Researcher ID (WOS): AAF-8922-2019. Author ID (Scopus): 57218905317.

Maria V. Tikhomirova - Junior Researcher, Research Laboratory “Molecular Foundations of the Pathogenesis and Therapy of Tumor Diseases”, Kazan (Privolzhsky) Federal University.

18, Kremlyevskaya Street, 420008, Kazan.

Researcher ID (WOS): AAF-8922-2019. Author ID (Scopus): 57218905317. ORCID: 0000-0001-9357-3649.

Бармин

В. В.

Barmin

V. V.

Бармин Виталий Валерьевич - кандидат медицинских наук, врач-торакальный хирург.

125284, Москва, 2-й Боткинский пр., 3.

SPIN-код: 2010-5336. Researcher ID (WOS): ABF-2617-2020. Author ID (Scopus): 55460197600.

Vitaliy V. Barmin - MD, PhD, Thoracic Surgeon, P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russia.

3, 2-nd Botkinsky proezd, 125284, Moscow.

Researcher ID (WOS): ABF-2617-2020. Author ID (Scopus): 55460197600.

https://orcid.org/0000-0001-9105-5207

Топчу

Ю. А.

Topchu

Yu. A.

Топчу Юлия Алексеевна - младший научный сотрудник НИЛ «Молекулярные основы патогенеза и терапии опухолевых заболеваний».

420008, Казань, ул. Кремлевская, 18.

SPIN-код: 5669-3336. Researcher ID (WOS): M-5368-2014. Author ID (Scopus): 57221785324.

Yuliya A. Topchu - Junior Researcher, Scientific Research Laboratory “Molecular Foundations of the Pathogenesis and Therapy of Tumor Diseases”, Kazan (Privolzhsky) Federal University.

18, Kremlyevskaya Street, 420008, Kazan.

Researcher ID (WOS): M-5368-2014. Author ID (Scopus): 57221785324.

https://orcid.org/0000-0002-9523-0698

Мазитова

А. М.

Mazitova

A. M.

Мазитова Александра Маратовна - младший научный сотрудник НИЛ «Молекулярные основы патогенеза и терапии опухолевых заболеваний».

420008, Казань, ул. Кремлевская, 18.

SPIN-код: 1746-3371. Researcher ID (WOS): B-8410-2019. Author ID (Scopus): 57003759900.

Alexandra M. Mazitova - Junior Researcher, Scientific Research Laboratory “Molecular Foundations of the Pathogenesis and Therapy of Tumor Diseases”, Kazan (Privolzhsky) Federal University.

18, Kremlyevskaya Street, 420008, Kazan.

Researcher ID (WOS): B-8410-2019. Author ID (Scopus): 57003759900.

Ратнер

Е. Ю.

Ratner

E. Yu.

Ратнер Екатерина Юрьевна - врач-онколог отделения химиотерапии №1.

420029, Казань, ул. Сибирский тракт, 29.

SPIN-код: 3593-9228. Author ID (Scopus): 57221997470.

Ekaterina Yu. Ratner - MD, Oncologist, Department of Chemotherapy No. 1, M. Sigal Republic Clinical Cancer Center.

29, Sibirskiy Trakt, 420029, Kazan.

Author ID (Scopus): 57221997470.

Сабиров

А. Г.

Sabirov

A. G.

Сабиров Алексей Германович - кандидат медицинских наук, заведующий патологоанатомическим отделением.

420029, Казань, ул. Сибирский тракт, 29.

Author ID (Scopus): 57219981849.

Aleksey G. Sabirov - MD, PhD, M. Sigal Republic Clinical Cancer Center.

29, Sibirskiy Trakt, 420029, Kazan.

Author ID (Scopus): 57219981849.

https://orcid.org/0000-0003-3749-3411

Абрамова

З. И.

Аbramova

Z. I.

Абрамова Зинаида Ивановна - доктор биологических наук, главный научный сотрудник НИЛ «Молекулярные основы патогенеза и терапии опухолевых заболеваний».

420008, Казань, ул. Кремлевская, 18.

SPIN-код: 5293-9741. Researcher ID (WOS): N-6976-2013. Author ID (Scopus): 24833015100.

Zinaida I. Abramova - DSc, Chief Researcher of the Research Laboratory “Molecular Foundations of the Pathogenesis and Therapy of Tumor Diseases”, Kazan (Privolzhsky) Federal University.

18, Kremlyevskaya Street, 420008, Kazan.

Researcher ID (WOS): N-6976-2013. Author ID (Scopus): 24833015100.

https://orcid.org/0000-0003-2448-5156

Денека

А. Я.

Deneka

A. Ya.

Денека Александр Ярославович - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник НИЛ «Молекулярные основы патогенеза и терапии опухолевых заболеваний».

420008, Казань, ул. Кремлевская, 18.

SPIN-код: 6142-1215. Researcher ID (WOS): Q-7273-2017. Author ID (Scopus): 56703288700.

Alexander Ya. Deneka - PhD, Senior Researcher, Scientific Research Laboratory “Molecular Foundations of the Pathogenesis and Therapy of Tumor Diseases”, Kazan (Privolzhsky) Federal University.

18, Kremlyevskaya Street, 420008, Kazan.

Researcher ID (WOS): Q-7273-2017. Author ID (Scopus): 56703288700.

denekaalex@gmail.com

Казанский (Приволжский) федеральный университетРоссияKazan (Privolzhsky) Federal UniversityRussian Federation

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияP.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the RussiaRussian Federation

Республиканский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики Татарстан им. проф. М.З. СигалаРоссияM. Sigal Republic Clinical Cancer CenterRussian Federation

2022

03092022

2144755

2022

Тихомирова М.В., Бармин В.В., Топчу Ю.А., Мазитова А.М., Ратнер Е.Ю., Сабиров А.Г., Абрамова З.И., Денека А.Я.

Tikhomirova M.V., Barmin V.V., Topchu Y.A., Mazitova A.M., Ratner E.Y., Sabirov A.G., Аbramova Z.I., Deneka A.Y.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2242

Цель исследования. Оценка прогностической значимости поддерживающего белка NEDD9 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). NEDD9 (Neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 9) является поддерживающим белком во множестве внутриклеточных белковых каскадов, таких как PI3K-AKT-mTOR, Ras-ERK, играющих ключевые роли при прогрессировании опухолей. В литературе охарактеризована регуляторная роль NEDD9 во множестве солидных опухолей, в т. ч. и НМРЛ, однако детального анализа с целью оценки значимости NEDD9 как предиктивного маркера прогрессирования немелкоклеточного рака легкого ранее проведено не было. Материал и методы. Проведены log-rank анализ (тест логарифмического ранга) между клинико-патологическими параметрами когорты пациентов с НМРЛ (n=16) и ИГХ-экспрессии NEDD9, оцененной с помощью метода количественной оценки h-score, в гистологических образцах пациентов, а также корреляционное исследование между показателями течения заболевания, такими как общая (ОВ) и беспрогрессивная выживаемость (БПВ), и экспрессией Nedd9. Полученные данные были валидированы в более обширной когорте данных РНК-секвенирования TCGA (n=566). Результаты. Показана достоверная разница (p<0,05) между экспрессией NEDD9 на третьей стадии заболевания в сравнении со второй и четвертой. Уровень экспрессии был аппроксимирован на высокий и низкий (по усредненному значению h-score=56.14) и был обнаружен положительный корреляционный тренд между сниженной экспрессией NEDD9 и снижением общей (ОВ) и беспрогрессивной выживаемостью (БПВ) пациентов. Анализ когорты пациентов из TCGA позволил обнаружить статистически достоверную положительную зависимость между экспрессией NEDD9 и ОВ (р=0,05). Заключение. Экспрессия поддерживающего белка NEDD9 как на белковом, так и РНК уровне положительно коррелирует с негативным прогнозом при НМРЛ. Для более детального понимания роли NEDD9 в развитии и метастазировании НМРЛ необходимы фундаментальные и клинические исследования с использованием более обширных когорт пациентов.

The purpose of the study was to assess the prognostic significance of a scaffolding NEDD9 protein in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). NEDD9 (Neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 9) is a scaffolding protein in many intracellular protein cascades, such as PI3K-AKT-mTOR, Ras-ERK, which play key roles in tumor progression. several studies define the regulatory role of NEDD9 in progression of several solid cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC), however its role as a prediction biomarker is minimally assessed. Materials and methods. In the current study quantitative immunohistochemical (IHC) approach was utilized to characterize NEDD9 expression in a cohort of NSCLC primary tumor samples (n=16), and correlative statistical analysis was performed between NEDD9 expression and a set of patients’ clinical and pathological characteristics. Results of the IHC analysis were validated using broader TCGA RNAseq dataset (n=566). Results. The study demonstrated significant difference between the expression of Nedd9 in stage iii tumors versus stages II and IV (p<0.05). Next, NEDD9 expression level was approximated to high and low (based on median h-score=56.14) and statistical survival analysis revealed a positive correlative trend between the decreased expression of NEDD9 and the decrease in the overall (OS) and progression-free survival (PFS) of the patients. Analysis of TCGA dataset harboring RNA seq data confirmed statistically significant correlation (p=0.05) between low NEDD9 expression and decreased OS. Conclusion. This study suggests that the expression of the scaffolding protein NEDD9, both at the protein and RNA levels, positively correlates with a negative prognosis in NSCLC, suggesting that it can potentially be used as a novel biomarker of disease progression. Further basic and clinical research defining the role of NEDD9 in the progression and metastasis of NSCLC are strongly warranted.

немелкоклеточный рак легкогообщая выживаемостьбеспрогрессивная выживаемостьподдерживающие белкиNEDD9маркеры-предикторы

Non-small cell lung canceroverall survivalscaffolding proteinsNEDD9prediction markers

Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ в рамках научного проекта № 18-75-00104. Часть работы выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанского (Приволжского) федерального университета в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центров.

This research was funded by a Russian Science Foundation project 18-75-00104 and by the Russian Government Program for Competitive Growth of Kazan Federal University.

References1

Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69(1): 7–34. doi: 10.3322/caac.21551.

SEER Cancer Statistics Review, 1975–2016. National Cancer Institute. Bethesda, MD.

Law S.F., Estojak J., Wang B., Mysliwiec T., Kruh G., Golemis E.A. Human enhancer of filamentation 1, a novel p130cas-like docking protein, associates with focal adhesion kinase and induces pseudohyphal growth in Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1996; 16(7): 3327–37. doi: 10.1128/MCB.16.7.3327.

Minegishi M., Tachibana K., Sato T., Iwata S., Nojima Y., Morimoto C. Structure and function of Cas-L, a 105-kD Crk-associated substrate-related protein that is involved in beta 1 integrin-mediated signaling in lymphocytes. J Exp Med. 1996; 184(4): 1365–75. doi: 10.1084/jem.184.4.1365.

van Seventer G.A., Salmen H.J., Law S.F., O’Neill G.M., Mullen M.M., Franz A.M., Kanner S.B., Golemis E.A., van Seventer J.M. Focal adhesion kinase regulates beta1 integrin-dependent T cell migration through an HEF1 effector pathway. Eur J Immunol. 2001; 31(5): 1417–27. doi: 10.1002/1521-4141(200105)31:5<1417::AID-IMMU1417>3.0.CO;2-C.

Bui L.C., Tomkiewicz C., Chevallier A., Pierre S., Bats A.S., Mota S., Raingeaud J., Pierre J., Diry M., Transy C., Garlatti M., Barouki R., Coumoul X. Nedd9/Hef1/Cas-L mediates the effects of environmental pollutants on cell migration and plasticity. Oncogene. 2009; 28(41): 3642–51. doi: 10.1038/onc.2009.224.

Kim L.C., Song L., Haura E.B. Src kinases as therapeutic targets for cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2009; 6(10): 587–95. doi: 10.1038/nrclinonc.2009.129.

Ombrato L., Malanchi I. The EMT universe: space between cancer cell dissemination and metastasis initiation. Crit Rev Oncog. 2014; 19(5): 349–61. doi: 10.1615/critrevoncog.2014011802.

Singh A., Settleman J. EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer. Oncogene. 2010; 29(34): 4741–51. doi: 10.1038/onc.2010.215.

Smith B.N., Bhowmick N.A. Role of EMT in Metastasis and Therapy Resistance. J Clin Med. 2016; 5(2):17. doi: 10.3390/jcm5020017.

Morimoto K., Tanaka T., Nitta Y., Ohnishi K., Kawashima H., Nakatani T. NEDD9 crucially regulates TGF-β-triggered epithelial-mesenchymal transition and cell invasion in prostate cancer cells: involvement in cancer progressiveness. Prostate. 2014; 74(8): 901–10. doi: 10.1002/pros.22809.

Feng J., Zhao J., Xie H., Yin Y., Luo G., Zhang J., Feng Y., Li Z. Involvement of NEDD9 in the invasion and migration of gastric cancer. Tumour Biol. 2015; 36(5): 3621–8. doi: 10.1007/s13277-014-2999-1.

Miao Y., Li A.L., Wang L., Fan C.F., Zhang X.P., Xu H.T., Yang L.H., Liu Y., Wang E.H. Overexpression of NEDD9 is associated with altered expression of E-Cadherin, β-Catenin and N-Cadherin and predictive of poor prognosis in non-small cell lung cancer. Pathol Oncol Res. 2013; 19(2): 281–6. doi: 10.1007/s12253-012-9580-2.

Topchu Y.A., Mazitova A.M., Tikhomirova M.V., Abramova Z.I., Deneka A.Y. Nedd9 Regulates Metastasis of Non-Small Cell Lung Cancer through Activation of Epithelial-Mesenchymal Transition and Tumor Cells Migration. Uchenye Zapiski Kazanskogo Universiteta. Seriya Estestvennye Nauki. 2020. 162(1): 123–33.

Deneka A.Y., Kopp M.C., Nikonova A.S., Gaponova A.V., Kiseleva A.A., Hensley H.H., Flieder D.B., Serebriiskii I.G., Golemis E.A. Nedd9 Restrains Autophagy to Limit Growth of Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res. 2021; 81(13): 3717–26. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3626.

Shagisultanova E., Gaponova A.V., Gabbasov R., Nicolas E., Golemis E.A. Preclinical and clinical studies of the NEDD9 scaffold protein in cancer and other diseases. Gene. 2015; 567(1): 1–11. doi: 10.1016/j.gene.2015.04.086.

Bankhead P., Loughrey M.B., Fernández J.A., Dombrowski Y., McArt D.G., Dunne P.D., McQuaid S., Gray R.T., Murray L.J., Coleman H.G., James J.A., Salto-Tellez M., Hamilton P.W. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis. Sci Rep. 2017; 7(1): 16878. doi: 10.1038/s41598-017-17204-5.

Hirsch F.R., Varella-Garcia M., Bunn P.A. Jr., Di Maria M.V., Veve R., Bremmes R.M., Barón A.E., Zeng C., Franklin W.A. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol. 2003; 21(20): 3798–807. doi: 10.1200/JCO.2003.11.069.

Gao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U., Dresdner G., Gross B., Sumer S.O., Sun Y., Jacobsen A., Sinha R., Larsson E., Cerami E., Sander C., Schultz N. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal. 2013; 6(269). doi: 10.1126/scisignal.2004088.

Wu Y.L., John T., Grohe C., Majem M., Goldman J.W., Kim S.W., Kato T., Laktionov K., Vu H.V., Wang Z., Lu S., Lee K.Y., Akewanlop C., Yu C.J., de Marinis F., Bonanno L., Domine M., Shepherd F.A., Zeng L., Atasoy A., Herbst R.S., Tsuboi M. Postoperative Chemotherapy Use and Outcomes From ADAURA: Osimertinib as Adjuvant Therapy for Resected EGFR-Mutated NSCLC. J Thorac Oncol. 2022; 17(3): 423–33. doi: 10.1016/j.jtho.2021.10.014.

Tian Y., Xu J., Chu Q., Duan J., Zhang J., Bai H., Yang Z., Fang W., Cai L., Wan R., Fei K., He J., Gao S., Zhang L., Wang Z., Wang J. A novel tumor mutational burden estimation model as a predictive and prognostic biomarker in NSCLC patients. BMC Med. 2020; 18(1): 232. doi: 10.1186/s12916-020-01694-8.

Camidge D.R., Doebele R.C., Kerr K.M. Comparing and contrasting predictive biomarkers for immunotherapy and targeted therapy of NSCLC. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16(6): 341–55. doi: 10.1038/s41571-019-0173-9.

Kudinov A.E., Karanicolas J., Golemis E.A., Boumber Y. Musashi RNA-Binding Proteins as Cancer Drivers and Novel Therapeutic Targets. Clin Cancer Res. 2017; 23(9): 2143–53. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2728.

Byron S.A., Van Keuren-Jensen K.R., Engelthaler D.M., Carpten J.D., Craig D.W. Translating RNA sequencing into clinical diagnostics: opportunities and challenges. Nat Rev Genet. 2016; 17(5): 257–71. doi: 10.1038/nrg.2016.10.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.