References

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2022-21-5-34-43

oncotomsk-2304

Research Article

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

CLINICAL STUDIES

Предиктивная и прогностическая значимость явления потери гетерозиготности в генах ABC-транспортеров в опухоли молочной железы

Predictive and prognostic significance of loss of heterozygosity in ABC transporter genes in breast cancer

https://orcid.org/0000-0001-7419-4512

Цыганов

М. М.

Tsyganov

M. M.

Цыганов Матвей Михайлович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории онковирусологии

SPIN-код: 1253-0240. Researcher ID (WOS): A-7212-2014.Author ID (Scopus): 55366377400

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный 5

Matvey M. Tsyganov, PhD, Researcher, Laboratory of Viral Oncology

Researcher ID (WOS): A-7212-2014. Author ID (Scopus): 55366377400

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

tsyganovmm@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0001-8815-2786

Ибрагимова

М. К.

Ibragimova

M. K.

Ибрагимова Марина Константиновна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории онковирусологии; старший преподаватель кафедры зоологии позвоночных и экологии

SPIN-код: 2340-1628. Researcher ID (WOS): C-8609-2012. Author ID (Scopus): 55366188300/57130579200

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный 5

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

Marina K. Ibragimova, PhD, Researcher, Laboratory of Viral Oncology; Senior Lecturer, Department of Vertebrate Zoology and Ecology

Researcher ID (WOS): C-8609-2012. Author ID (Scopus): 55366188300 / 57130579200

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

36, Lenina St., 634050, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0002-6016-7078

Гарбуков

Е. Ю.

Garbukov

E. Yu.

Гарбуков Евгений Юрьевич, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей онкологии

SPIN-код: 3630-2324

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный 5

Evgeny Yu. Garbukov, MD, PhD, Researcher, Department of General Oncology

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0001-5281-7758

Брагина

О. Д.

Bragina

O. D.

Брагина Ольга Дмитриевна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения радионуклидной диагностики

SPIN-код: 7961-5918. Researcher ID (WOS): E-9732-2017. Author ID (Scopus): 57190936265

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный 5

Olga D. Bragina, MD, DSc, Researcher, Department of Nuclear Medicine

Researcher ID (WOS): E-9732-2017. Author ID (Scopus): 57190936265

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

Здерева

Е. А.

Zdereva

E. A.

Здерева Екатерина Андреевна, лаборант-исследователь лаборатории онковирусологии

SPIN-код: 2076-4551

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный 5

Ekaterina A. Zdereva, Research Assistant, Laboratory of Viral Oncology

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

Усынин

Е. А.

Usynin

E. A.

Усынин Евгений Анатольевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением общей онкологии

SPIN-код: 1804-0292. Author ID (Scopus): 56204320500

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный 5

Evgeny A. Usynin, MD, DSc, Head of the Department of General Oncology

Author ID (Scopus): 56204320500

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0002-0714-8927

Литвяков

Н. В.

Litviakov

N. V.

Литвяков Николай Васильевич, доктор биологических наук, заведующий лабораторией онковирусологии

SPIN-код: 2546-0181. Researcher ID (WOS): C-3263-2012. Author ID (Scopus): 6506850698

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный 5

Nikolay V. Litviakov, DSc, Head of the Laboratory of Viral Oncology

Researcher ID (WOS): C-3263-2012. Author ID (Scopus): 6506850698

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»РоссияCancer Research Institute, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; National Research Tomsk State UniversityRussian Federation

2022

27102022

2153443

2022

Цыганов М.М., Ибрагимова М.К., Гарбуков Е.Ю., Брагина О.Д., Здерева Е.А., Усынин Е.А., Литвяков Н.В.

Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Garbukov E.Y., Bragina O.D., Zdereva E.A., Usynin E.A., Litviakov N.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2304

Гены семейства ABC-транспортеров хорошо изучены, оценено их влияние на формирование лекарственной устойчивости. Показано, что наличие аберрантных состояний в этих генах может влиять на лечение и прогноз заболевания. Одним из таких состояний является потеря гетерозиготности (LOH), которая часто встречается в опухолевых клетках. Цель исследования ‒ изучение связи потери гетерозиготности в генах ABC-транспортеров в опухоли молочной железы с эффектом химиотерапии и прогнозом заболевания. Материал и методы. В исследование было включено 130 больных раком молочной железы. Для оценки статуса LOH был проведен микрочиповый анализ на ДНК-чипах высокой плотности Affymetrix Cytoscantm HD Array. Для обработки результатов микрочипов использовалось программное обеспечение Chromosome Analysis Suite 4.1 (Affymetrix, USA). Результаты. На предмет потери гетерозиготности было оценено 49 генов ABC-транспортеров. Частота LOH варьировала от 6,9 до 90 %. Ассоциативный анализ выявил два гена ABCG5 и ABCG8, наличие потери гетерозиготности в которых было связано с отсутствием объективного ответа на неоадъювантную химиотерапию. Наличие LOH в генах ABCA5, ABCA6, ABCA8, ABCA9, ABCA10 и ABCC3 было связано с более высокими показателями безметастатической выживаемости (log-rank test, p<0,04). Выводы. Было установлено, что наличие потери гетерозиготности в генах ABC-транспортеров не оказывает значительного влияния на эффективность химиотерапии. Однако был показан высокий прогностический потенциал генов семейства ABCA.

ABC-transporter family genes have been well studied and their involvement in the development of drug resistance has been assessed. The presence of aberrant conditions in these genes can affect the treatment and prognosis of the disease. Loss of heterozygosity (LOH) is one of these conditions; it is a common event in cancer development. therefore, The aim of this study was to investigate the relationship between LOH in ABC transporter genes in breast cancer and response to chemotherapy and disease prognosis. Material and methods. a total of 130 breast cancer patients were included in the study. microarray analysis was performed on Affymetrix Cytoscantm HD Array high-density DNA chips to assess LOH status. Chromosome Analysis Suite 4.1 software (Affymetrix, USA) was used to process microarray results. Results. Forty-nine ABC transporter genes were evaluated for LOH. the frequency of LOH ranged from 6.9 % to 90 %. an association analysis identified two genes: ABCG5 and ABCG8, in which the presence of LOH was associated with a lack of objective response to neoadjuvant chemotherapy. the presence of LOH in the ABCA5, ABCA6, ABCA8, ABCA9, ABCA10 and ABCC3 genes was associated with high rates of metastasis-free survival (log-rank test, p<0.04). Conclusion. The presence of loss of heterozygosity in the ABC transporter genes was found to have no significant effect on the response to chemotherapy. However, a high prognostic potential of ABCA family genes was found.

рак молочной железыявление потери гетерозиготностиэффективность неоадъювантной химиотерапиибезметастатическая выживаемостьпрогноз

breast cancerloss of heterozygosityefficacy of neoadjuvant chemotherapymetastasis-free survivalprognosis

Работа поддержана грантом РНФ № 22-15-00169.

This work was supported by the Russian Science Foundation grant No. 22-15-00169

References1

Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Gaptulbarova K.A., Tsydenova I.A., Dolgasheva D.S., Garbukov E.Y., Frolova A.A., Slonimskaya E.M., Litvyakov N.V. DNA Copy Number Aberrations and Expression of ABC Transporter Genes in Breast Tumour: Correlation with the Effect of Neoadjuvant Chemotherapy and Prognosis of the Disease. Pharmaceutics. 2022; 14(5): 948. doi: 10.3390/pharmaceutics14050948.

He J., Fortunati E., Liu D.X., Li Y. Pleiotropic Roles of ABC Transporters in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2021; 22(6): 3199. doi: 10.3390/ijms22063199.

Juan-Carlos P.M., Perla-Lidia P.P., Stephanie-Talia M.M., MónicaGriselda A.M., Luz-María T.E. ABC transporter superfamily. An updated overview, relevance in cancer multidrug resistance and perspectives with personalized medicine. Mol Biol Rep. 2021; 48(2): 1883–901. doi: 10.1007/s11033-021-06155-w.

Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Pevzner A.M., Garbukov E.Yu., Slonimskaya Е.М., Usynin E.A., Litviakov N.V. Gene expression analysis of ABC transporter family in breast tumors: relationship with chemotherapy effect and disease prognosis. Advances in Molecular Oncology 2020; 7(2): 29–38. doi: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-29-38.

Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov M.M., Denisov E.V., Garbukov E.Y., Merzliakova M.K., Volkomorov V.V., Vtorushin S.V., Zavyalova M.V., Slonimskaya E.M., Perelmuter V.M. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71(1): 153–63. doi: 10.1007/s00280-012-1992-x.

Bielski C.M., Donoghue M.T.A., Gadiya M., Hanrahan A.J., Won H.H., Chang M.T., Jonsson P., Penson A.V., Gorelick A., Harris C., Schram A.M., Syed A., Zehir A., Chapman P.B., Hyman D.M., Solit D.B., Shannon K., Chandarlapaty S., Berger M.F., Taylor B.S. Widespread Selection for Oncogenic Mutant Allele Imbalance in Cancer. Cancer Cell. 2018; 34(5): 852–62. doi: 10.1016/j.ccell.2018.10.003.

Кузнецова Е.Б., Пудова Е.А., Танас А.С., Залетаев Д.В., Стрельников В.В. SEMA6B – кандидат на роль гена супрессора опухолевого роста в критическом хромосомном районе 19Р13.3. Медицинская генетика. 2013; 12(2): 32–6. https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2013-2-32-36.

Kuznetsova E.B., Pudova E.A., Tanas A.S., Zaletaev D.V., Strelnikov V.V. SEMA6B is a candidate tumor suppressor gene in the critical chromosome region 19P13.3. Medical Genetics. 2013; 12(2): 32–6. (in Russian). https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2013-2-32-36.

Hwang M.S., Mog B.J., Douglass J., Pearlman A.H., Hsiue E.H., Paul S., DiNapoli S.R., Konig M.F., Pardoll D.M., Gabelli S.B., Bettegowda C., Papadopoulos N., Vogelstein B., Zhou S., Kinzler K.W. Targeting loss of heterozygosity for cancer-specific immunotherapy. Proc Natl Acad Sci USA. 2021; 118(12). doi: 10.1073/pnas.2022410118.

Uchida K., Hayashi K., Kawakami K., Schneider S., Yochim J.M., Kuramochi H., Takasaki K., Danenberg K.D., Danenberg P.V. Loss of heterozygosity at the thymidylate synthase (TS) locus on chromosome 18 affects tumor response and survival in individuals heterozygous for a 28-bp polymorphism in the TS gene. Clin Cancer Res. 2004; 10(2): 433–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-0200-03.

Staaf J., Jonsson G., Ringnér M., Baldetorp B., Borg A. Landscape of somatic allelic imbalances and copy number alterations in HER2-amplified breast cancer. Breast Cancer Res. 2011; 13(6): 1–12. doi: 10.1002/ijc.27879.

Shen J., Medico L., Zhao H. Allelic imbalance in BRCA1 and BRCA2 gene expression and familial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20(1): 50–6. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0720.

Kotoula V., Zagouri F., Timotheadou E., Alexopoulou Z., Wirtz R., Lyberopoulou A., Lakis S., Gogas H., Charalambous E., Pentheroudakis G. The clinical relevance of genomic characteristics in luminal A and B breast cancer (BC). Ann Oncol. 2014; 25(4): 87.

Ota I., Sakurai A., Toyoda Y., Morita S., Sasaki T., Chishima T., Yamakado M., Kawai Y., Ishidao T., Lezhava A., Yoshiura K., Togo S., Hayashizaki Y., Ishikawa T., Ishikawa T., Endo I., Shimada H. Association between breast cancer risk and the wild-type allele of human ABC transporter ABCC11. Anticancer Res. 2010; 30(12): 5189–94.

Dunkel N., Blass J., Rogers P.D., Morschhäuser J. Mutations in the multi-drug resistance regulator MRR1, followed by loss of heterozygosity, are the main cause of MDR1 overexpression in fluconazole-resistant Candida albicans strains. Mol Microbiol. 2008; 69(4): 827–40. doi: 10.1111/j.1365-2958.2008.06309.x.

Argos M., Kibriya M.G., Jasmine F., Olopade O.I., Su T., Hibshoosh H., Ahsan H. Genomewide scan for loss of heterozygosity and chromosomal amplification in breast carcinoma using single-nucleotide polymorphism arrays. Cancer Genet Cytogenet. 2008; 182(2): 69–74. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2008.01.001.

Schwartz G.F., Hortobagyi G.N. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer. 2004; 100(12): 2512–32. doi: 10.1002/cncr.20298..

Nichols C.A., Gibson W.J., Brown M.S., Kosmicki J.A., Busanovich J.P., Wei H., Urbanski L.M., Curimjee N., Berger A.C., Gao G.F., Cherniack A.D., Dhe-Paganon S., Paolella B.R., Beroukhim R. Loss of heterozygosity of essential genes represents a widespread class of potential cancer vulnerabilities. Nat Commun. 2020; 11(1): 1–14. doi: 10.1038/s41467-020-16399-y.

Silvestri A., Pin E., Huijbers A., Pellicani R., Parasido E.M., Pierobon M., Petricoin E., Liotta L., Belluco C. Individualized therapy for metastatic colorectal cancer. J Intern Med. 2013; 274(1): 1–24. doi: 10.1111/joim.12070.

Kerr I.D., Hutchison E., Gerard L., Aleidi S.M., Gelissen I.C. Mammalian ABCG-transporters, sterols and lipids: To bind perchance to transport? Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2021; 1866(3): 1–11. doi: 10.1016/j.bbalip.2020.158860.

Gonzalez-Haba E., García M.I., Cortejoso L., López-Lillo C., Barrueco N., García-Alfonso P., Alvarez S., Jiménez J.L., Martín M.L., Muñóz-Fernández M.A., Sanjurjo M., López-Fernández L.A.ABCB1 gene polymorphisms are associated with adverse reactions in fluoropyrimidinetreated colorectal cancer patients. Pharmacogenomics. 2010; 11(12): 1715–23. doi: 10.2217/pgs.10.159.

Kim K.P., Ahn J.H., Kim S.B., Jung K.H., Yoon D.H., Lee J.S., Ahn S.H. Prospective evaluation of the drug-metabolizing enzyme polymorphisms and toxicity profile of docetaxel in Korean patients with operable lymph node-positive breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(5): 1221–7. doi: 10.1007/s00280-011-1816-4.

Ji M., Tang J., Zhao J., Xu B., Qin J., Lu J. Polymorphisms in genes involved in drug detoxification and clinical outcomes of anthracyclinebased neoadjuvant chemotherapy in Chinese Han breast cancer patients. Cancer Biol Ther. 2012; 13(5): 264–71. doi: 10.4161/cbt.18920.

Liu H., Wei Z., Shi K., Zhang Y. Association between ABCB1 G2677T/A Polymorphism and Breast Cancer Risk: A Meta-Analysis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2019; 29(3): 243–9. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2019026184.

Madrid-Paredes A., Casado-Combreras M.Á., Pérez-Ramírez C., Segura-Pérez A.M., Chamorro-Santos C., Vergara-Alcalde E., SánchezPozo A., Calleja-Hernández M.Á., Cañadas-Garre M. Association of ABCB1 and VEGFA gene polymorphisms with breast cancer susceptibility and prognosis. Pathol Res Pract. 2020; 216(4): 1–7. doi: 10.1016/j.prp.2020.152860.

Tsuda H., Ito K., Yaegashi N., Hirasawa A., Sudo T., Kita T., Terai Y., Kigawa J., Sugiyama T., Aoki D. Relationship between ABCF2 expression and response to chemotherapy or prognosis in clear cell adenocarcinoma of the ovary. Int J Gynecol Cancer. 2010; 20(5): 1–10. doi: 10.1111/IGC.0b013e3181a835fc.

Seborova K., Vaclavikova R., Soucek P., Elsnerova K., Bartakova A., Cernaj P., Bouda J., Rob L., Hruda M., Dvorak P. Association of ABC gene profiles with time to progression and resistance in ovarian cancer revealed by bioinformatics analyses. Cancer Med. 2019; 8(2): 606–16. doi: 10.1002/cam4.1964.

Hlaváč V., Václavíková R., Brynychová V., Koževnikovová R., Kopečková K., Vrána D., Gatěk J., Souček P. Role of genetic variation in ABC transporters in breast cancer prognosis and therapy response. Int J Mol Sci. 2020; 21(24): 1–17. doi: 10.3390/ijms21249556.

Xie W., Shui C., Fang X., Peng Y., Qin L. miR-197-3p reduces epithelial–mesenchymal transition by targeting ABCA7 in ovarian cancer cells. 3 Biotech. 2020; 10(8): 1–9. doi: 10.1007/s13205-020-02362-7.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.