oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2022-21-5-44-51oncotomsk-2306Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESEPCAM+CD45+ клетки в асцитической жидкости больных новообразованиями яичников: связь с уровнями онкомаркеров и степенью злокачественностиEPCAM+CD45+ cells in ascitic fluid of patients with ovarian cancer: a relationship with tumor marker levels and tumor gradeКозикА. В.KozikA. V.

 Козик Алексей Владимирович, студент 6-го курса медико-биологического факультета 

 Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2 

 Alexey V. Kozik, Student 

2, Moskovsky Tract, 634050, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4378-6915КайгородоваЕ. В.KaigorodovaE. V.

Кайгородова Евгения Викторовна, доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии; профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической  лабораторной диагностики

SPIN-код: 8286-3757

 Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5 

 Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2 

Evgenya V. Kaigorodova, MD, DSc, Leading Researcher, Department of General and Molecular Pathology; Professor of the Department of Biochemistry and Molecular Biology with the Course of Clinical Laboratory Diagnostics 

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

2, Moskovsky Tract, 634050, Tomsk, Russia

kaigorodova@oncology.tomsk.ruГрищенкоМ. Ю.GrishchenkoM. Yu.

Грищенко Максим Юрьевич, кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой общей хирургии; главный врач 

SPIN-код: 2548-9991 

 Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2 

 Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 115 

Maksim Yu. Grishchenko, MD, PhD, Head of the Department of Surgery Division with a Mobilization Training and Emergency Medicne Course; Chief Physician 

2, Moskovsky Tract, 634050, Tomsk, Russia

115, Lenina Ave., 634050, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0002-1195-4008ВторушинС. В.VtorushinS. V.

 Вторушин Сергей Владимирович, доктор медицинских наук, доцент, заведующий отделением общей и молекулярной патологии; профессор кафедры патологической анатомии

SPIN-код: 2442-4720. Researcher ID (WOS): S-3789-2016

 Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5 

 Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2 

Sergey V. Vtorushin, MD, DSc, Head of the Department of the General and Molecular Pathology; Professor of the Department of Pathology

 Researcher ID (WOS): S-3789-2016 

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

2, Moskovsky Tract, 634050, Tomsk, Russia

https://orcid.org/0000-0002-8194-2811ЧернышоваА. Л.ChernyshovaA. L.

Чернышова Алена Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор РАН, ведущий научный сотрудник отделения гинекологии

SPIN-код: 2522-7513 

 Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5 

Alena L. Chernyshova, MD, DSc, Professor of the Russian Academy of Sciences, Leading Researcher, Department of Gynecology 

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk, Russia

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияSiberian State Medical University Of The Ministry Of Health Of RussiaRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияCancer Research Institute, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy Of Sciences; Siberian State Medical University Of The Ministry Of Health Of RussiaRussian FederationФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; ОГАУЗ «Томский областной онкологический диспансер»РоссияSiberian State Medical University Of The Ministry Of Health Of Russia; Tomsk Regional Oncological DispensaryRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy Of SciencesRussian Federation2022271020222154451Copyright © Козик А.В., Кайгородова Е.В., Грищенко М.Ю., Вторушин С.В., Чернышова А.Л., 20222022Козик А.В., Кайгородова Е.В., Грищенко М.Ю., Вторушин С.В., Чернышова А.Л.Kozik A.V., Kaigorodova E.V., Grishchenko M.Y., Vtorushin S.V., Chernyshova A.L.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2306

Цель исследования – оценить особенности взаимосвязи атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости у больных новообразованиями яичников с уровнем онкомаркеров СА125, He4 и степенью злокачественности опухоли. Материал и методы. В клиническое исследование Nct04817501 включены 48 больных с впервые диагностированными новообразованиями яичников, из которых 42 пациентки с впервые диагностированным раком яичников Ic–IV стадии по FIGO, а также 6 женщин с пограничными новообразованиями яичников (ПОЯ), в возрасте от 36 до 76 лет. Материалом для исследования служили образцы асцитической жидкости и венозной стабилизированной крови. Наличие атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости определяли методом многоцветной проточной цитометрии. Уровень онкомаркеров СА125 и He4 в сыворотке крови определяли методом ИФА. Результаты. Количество EPCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости больных серозной карциномой яичников составило 1,02 (0,30; 2,68) клеток/мкл, при этом в группе больных Low-grade серозной карциномы яичников (LGSC) их уровень составил 0,55 (0,03; 4,51) клеток/мкл, а в группе High-grade (HGSC) – 1,36 (0,41; 2,68) клеток/мкл. Показано, что количество EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости у больных с новообразованиями яичников имеет прямую корреляционную связь с уровнем CA125 и HE4 в сыворотке крови (R=0,60; р<0,01 и R=0,34; р=0,05 соответственно). В группе LGSC между количеством EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и уровнем онкомаркеров СА125 и He4 в крови наблюдается сильная прямая корреляционная связь (R=0,93; р<0,01 и R=0,68; p=0,03 соответственно). Различий в количествах EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и онкомаркеров СА125, HE4 в сыворотке крови у пациенток с HGSC и LGSC серозной карциномой яичников выявлено не было. У больных с ПОЯ наблюдается значимое снижение концентрации атипичных/гибридных форм клеток в асцитической жидкости и СА125, HE4 в сыворотке крови по сравнению с серозными карциномами яичников (р=0,02; p<0,01; p<0,01 соответственно). Заключение. Количество EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости пациенток связано с концентрациями СА125 и HE4 в крови у больных серозными карциномами яичников и не отличается от таких показателей у больных HGSC и LGSC.

Purpose of the study: to assess the relationship between atypical/hybrid forms of EpCAM+CD45+ cells in ascitic fluid of ovarian cancer patients and the levels of cancer markers, such as CA125 and HE4, and the tumor grade. Material and methods. The study included 48 patients with newly  diagnosed ovarian cancer (42 patients with stage Ic–IV ovarian cancer and 6 patients with borderline ovarian tumors (Bots). The age of the patients ranged from 36 to 76 years. the study material included ascitic fluid and blood samples. the presence of atypical/hybrid forms of EpCAM+CD45+ cells in ascitic fluid was identified by laser multicolor flow cytometry. The levels of CA125 and HE4 markers were measured by ELISA. Results. The number of EpCAM+CD45+ cells in ascitic fluid of patients with serous ovarian carcinoma was 1.02 (0.30; 2.68) cells/µl (0.55 (0.03; 4.51) cells/µl in patients with low-grade serous carcinoma (LGSC) and 1.36 (0.41; 2.68) cells/µl in patients with high-grade serous carcinoma (HGSC). The number of EpCAM+CD45+ cells in ascitic fluid of serous ovarian carcinoma was shown to have a strong  correlation with СА125 and HE4 levels in blood serum (R=0.60; р<0.01 and R=0.34; р=0.05, respectively). In the LGSC group, there was a strong direct  correlation between the number of EpCAM+CD45+ cells in ascitic fluid and the levels of CA125 and HE4 markers in blood serum (R=0.93; p<0.01 and R=0.68; p=0.03, respectively). No differences in the levels of EpCAM+CD45+ cells in ascitic fluid and CA125/ HE4 markers in blood serum between patients with HGSC and LGSC were found. the levels of atypical/hybrid forms of cells in ascitic fluid and CA125/ HE4 markers in blood serum were  significantly lower in patients with Bots than in patients with serous ovarian carcinoma (p=0.02 for EpCAM+CD45+ cells and p<0.01 for СА125/ HE4 levels). Conclusion. The relationship between the number of EpCAM+CD45+ cells in ascitic fluid and the levels of CA125 and HE4 markers in blood serum of patients with serous ovarian carcinoma was found. However, no differences in the levels of EpCAM+CD45+ cells in ascitic fluid and CA125/ HE4 markersin blood serum between patients with HGSC and LGSC were observed.

рак яичниковасцитическая жидкостьатипичные/гибридные формы опухолевых клетокEpCAM+CD45+ клеткиCA125HE4HGSCLGSCпограничные опухоли яичниковovarian cancerascitic fluidatypical/hybrid cell formsEPCAM+CD45+ cellsCA125HE4HGSCLGSCborderline ovarian tumorsИсследование выполнено при финансовой поддержке гранта Президента РФ МД-2017.2020.7.The study was supported by a grant from the President of the Russian Federation MD-2017.2020.7.ReferencesPenet M.F., Krishnamachary B., Wildes F.B., Mironchik Y., Hung C.F., Wu T.C., Bhujwallan Z.M. Ascites Volumes and the Ovarian Cancer Microenvironment. Front Oncol. 2018; 8: 595. doi: 10.3389/fonc.2018.00595.Penet M.F., Krishnamachary B., Wildes F.B., Mironchik Y., Hung C.F., Wu T.C., Bhujwallan Z.M. Ascites Volumes and the Ovarian Cancer Microenvironment. Front Oncol. 2018; 8: 595. doi: 10.3389/fonc.2018.00595.Степанов И.В., Падеров Ю.М., Афанасьев С.Г. Перитонеальный канцероматоз. Сибирский онкологический журнал. 2014; 5: 45–53.Stepanov I.V., Paderov Yu.М., Afanasyev S.G. Peritoneal carcinomatosis. Siberian Journal of Oncology. 2014; 5: 45–53. (in Russian).Rheinländer A., Schraven B., Bommhardt U. CD45 in human physiology and clinical medicine. Immunol Lett. 2018; 196: 22–32. doi: 10.1016/j.imlet.2018.01.009.Rheinländer A., Schraven B., Bommhardt U. CD45 in human physiology and clinical medicine. Immunol Lett. 2018; 196: 22–32. doi: 10.1016/j.imlet.2018.01.009.Huang L., Yang Y., Yang F., Liu S., Zhu Z., Lei Z., Guo J. Functions of EpCAM in physiological processes and diseases (Review). Int J Mol Med. 2018; 42(4): 1771–85. doi: 10.3892/ijmm.2018.3764.Huang L., Yang Y., Yang F., Liu S., Zhu Z., Lei Z., Guo J. Functions of EpCAM in physiological processes and diseases (Review). Int J Mol Med. 2018; 42(4): 1771–85. doi: 10.3892/ijmm.2018.3764.Kaigorodova E.V., Savelieva O.E., Tashireva L.A., Tarabanovskaya N.A., Simolina E.I., Denisov E.V., Slonimskaya E.M., Choynzonov E.L., Perelmuter V.M. Heterogeneity of Circulating Tumor Cells in Neoadjuvant Chemotherapy of Breast Cancer. Molecules. 2018; 23(4): 727. doi: 10.3390/molecules23040727.Kaigorodova E.V., Savelieva O.E., Tashireva L.A., Tarabanovskaya N.A., Simolina E.I., Denisov E.V., Slonimskaya E.M., Choynzonov E.L., Perelmuter V.M. Heterogeneity of Circulating Tumor Cells in Neoadjuvant Chemotherapy of Breast Cancer. Molecules. 2018; 23(4): 727. doi: 10.3390/molecules23040727.Кайгородова Е.В., Ковалев О.В., Чернышова А.Л., Вторушин С.В., Шпилева О.В. Гетерогенность EpCAM-положительных клеток в асцитической жидкости low-grade серозной карциномы яичников: клинический случай. Опухоли женской репродуктивной системы. 2021; 17(4): 90–5. doi: 10.17650/1994-4098-2021-17-4-90-95.Kaigorodova E.V., Kovalev O.V., Chernyshova A.L., Vtorushin S.V., Shpileva O.V. Heterogeneity of EpCAM-positive cells in low-grade serous ovarian carcinoma ascitic fluid: a clinical case. Tumors of Female Reproductive System. 2021; 17(4): 90–5. (in Russian). doi: 10.17650/1994-4098-2021-17-4-90-95.Kaigorodova E.V., Fedulova N.V., Ochirov M.O., Dyakov D.A., Molchanov S.V., Chasovskikh N.Yu. Dissimilar tumor cell populations in ascitic fluid of ovarian cancer patients. Bulletin of Siberian Medicine. 2020; 19(1): 50–8. doi: 10.20538/1682-0363-2020-1-50-58.Kaigorodova E.V., Fedulova N.V., Ochirov M.O., Dyakov D.A., Molchanov S.V., Chasovskikh N.Yu. Dissimilar tumor cell populations in ascitic fluid of ovarian cancer patients. Bulletin of Siberian Medicine. 2020; 19(1): 50–8. doi: 10.20538/1682-0363-2020-1-50-58.Kaigorodova E.V., Kozik A.V., Zavaruev I.S., Grishchenko M.Y. Hybrid/Atypical Forms of Circulating Tumor Cells: Current State of the Art. Biochemistry (Moscow). 2022; 87(4): 380–90. doi: 10.1134/S0006297922040071.Kaigorodova E.V., Kozik A.V., Zavaruev I.S., Grishchenko M.Y. Hybrid/Atypical Forms of Circulating Tumor Cells: Current State of the Art. Biochemistry (Moscow). 2022; 87(4): 380–90. doi: 10.1134/S0006297922040071.Adams D.L., Martin S.S., Alpaugh R.K., Charpentier M., Tsai S., Bergan R.C., Ogden I.M., Catalona W., Chumsri S., Tang C.M., Cristofanilli M. Circulating giant macrophages as a potential biomarker of solid tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(9): 3514–9. doi: 10.1073/pnas.1320198111.Adams D.L., Martin S.S., Alpaugh R.K., Charpentier M., Tsai S., Bergan R.C., Ogden I.M., Catalona W., Chumsri S., Tang C.M., Cristofanilli M. Circulating giant macrophages as a potential biomarker of solid tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(9): 3514–9. doi: 10.1073/pnas.1320198111.Dietz M.S., Sutton T.L., Walker B.S., Gast C.E., Zarour L., Sengup-ta S.K., Swain J.R., Eng J., Parappilly M., Limbach K., Sattler A., Burlingame E., Chin Y., Gower A., Mira J.L.M., Sapre A., Chiu Y.J., Clayburgh D.R., Pommier S.J., Cetnar J.P., Fischer J.M., Jaboin J.J., Pommier R.F., Sheppard B.C., Tsikitis V.L., Skalet A.H., Mayo S.C., Lopez C.D., Gray J.W., Mills G.B., Mitri Z., Chang Y.H., Chin K., Wong M.H. Relevance of circulating hybrid cells as a non-invasive biomarker for myriad solid tumors. Sci Rep. 2021; 11(1). doi: 10.1038/s41598-021-93053-7.Dietz M.S., Sutton T.L., Walker B.S., Gast C.E., Zarour L., Sengup-ta S.K., Swain J.R., Eng J., Parappilly M., Limbach K., Sattler A., Burlingame E., Chin Y., Gower A., Mira J.L.M., Sapre A., Chiu Y.J., Clayburgh D.R., Pommier S.J., Cetnar J.P., Fischer J.M., Jaboin J.J., Pommier R.F., Sheppard B.C., Tsikitis V.L., Skalet A.H., Mayo S.C., Lopez C.D., Gray J.W., Mills G.B., Mitri Z., Chang Y.H., Chin K., Wong M.H. Relevance of circulating hybrid cells as a non-invasive biomarker for myriad solid tumors. Sci Rep. 2021; 11(1). doi: 10.1038/s41598-021-93053-7.Gast C.E., Silk A.D., Zarour L., Riegler L., Burkhart J.G., Gustafson K.T., Parappilly M.S., Roh-Johnson M., Goodman J.R., Olson B., Schmidt M., Swain J.R., Davies P.S., Shasthri V., Iizuka S., Flynn P., Watson S., Korkola J., Courtneidge S.A., Fischer J.M., Jaboin J., Billingsley K.G., Lopez C.D., Burchard J., Gray J., Coussens L.M., Sheppard B.C., Wong M.H. Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival. Sci Adv. 2018; 4(9). doi: 10.1126/sciadv.aat7828.Gast C.E., Silk A.D., Zarour L., Riegler L., Burkhart J.G., Gustafson K.T., Parappilly M.S., Roh-Johnson M., Goodman J.R., Olson B., Schmidt M., Swain J.R., Davies P.S., Shasthri V., Iizuka S., Flynn P., Watson S., Korkola J., Courtneidge S.A., Fischer J.M., Jaboin J., Billingsley K.G., Lopez C.D., Burchard J., Gray J., Coussens L.M., Sheppard B.C., Wong M.H. Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival. Sci Adv. 2018; 4(9). doi: 10.1126/sciadv.aat7828.Adams D., Adams D.K., Lin S.H., Cristofanilli M., Bergan R.C., Marks J.R., Martin S.S., Chumsri S., Ho T.H., Lapidus R.G., Tsai S., Tang Ch.M., Alpaugh R.K. Cancer-associated macrophage-like cells as prognostic indicators of overall survival in a variety of solid malignancies. J Clin Oncol. 2017; 35(15): 11503. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11503.Adams D., Adams D.K., Lin S.H., Cristofanilli M., Bergan R.C., Marks J.R., Martin S.S., Chumsri S., Ho T.H., Lapidus R.G., Tsai S., Tang Ch.M., Alpaugh R.K. Cancer-associated macrophage-like cells as prognostic indicators of overall survival in a variety of solid malignancies. J Clin Oncol. 2017; 35(15): 11503. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11503.Manjunath Y., Porciani D., Mitchem J.B., Suvilesh K.N., Avella D.M., Kimchi E.T., Staveley-O’Carroll K.F., Burke D.H., Li G., Kaifi J.T. Tumor-Cell-Macrophage Fusion Cells as Liquid Biomarkers and Tumor Enhancers in Cancer. Int J Mol Sci. 2020; 21(5): 1872. doi: 10.3390/ijms21051872.Manjunath Y., Porciani D., Mitchem J.B., Suvilesh K.N., Avella D.M., Kimchi E.T., Staveley-O’Carroll K.F., Burke D.H., Li G., Kaifi J.T. Tumor-Cell-Macrophage Fusion Cells as Liquid Biomarkers and Tumor Enhancers in Cancer. Int J Mol Sci. 2020; 21(5): 1872. doi: 10.3390/ijms21051872.Кайгородова Е.В., Очиров М.О., Молчанов С.В., Рогачев Р.Р., Дьяков Д.Д., Чернышова А.Л., Шпилева О.В., Ковалев О.В., Вторушин С.В. Различные популяции EpСam-положительных клеток в асцитической жидкости у больных раком яичников: связь со степенью канцероматоза. Бюллетень сибирской медицины. 2021; 20(2): 44–53. doi: 10.20538/1682-0363-2021-2-44-53.Kaigorodova E.V., Ochirov M.O., Molchanov S.V., Rogachev R.R., Dyakov D.A., Chernyshova A.L., Shpileva O.V., Kovalev O.I., Vtorushin S.V. Dissimilar populations of EpСam-positive cells in ascitic fluid of ovarian cancer patients: a relationship with the degree of carcinomatosis. Bulletin of Siberian Medicine. 2021; 20(2): 44–53. (in Russian). doi: 10.20538/1682-0363-2021-2-44-53.Hass R., von der Ohe J., Dittmar T. Hybrid Formation and Fusion of Cancer Cells In Vitro and In Vivo. Cancers (Basel). 2021; 13(17): 4496. doi: 10.3390/cancers13174496.Hass R., von der Ohe J., Dittmar T. Hybrid Formation and Fusion of Cancer Cells In Vitro and In Vivo. Cancers (Basel). 2021; 13(17): 4496. doi: 10.3390/cancers13174496.Reduzzi C., Vismara M., Gerratana L., Silvestri M., De Braud F., Raspagliesi F., Verzoni E., Di Cosimo S., Locati L.D., Cristofanilli M., Daidone M.G., Cappelletti V. The curious phenomenon of dual-positive circulating cells: Longtime overlooked tumor cells. Semin Cancer Biol. 2020; 60: 344–50. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.10.008.Reduzzi C., Vismara M., Gerratana L., Silvestri M., De Braud F., Raspagliesi F., Verzoni E., Di Cosimo S., Locati L.D., Cristofanilli M., Daidone M.G., Cappelletti V. The curious phenomenon of dual-positive circulating cells: Longtime overlooked tumor cells. Semin Cancer Biol. 2020; 60: 344–50. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.10.008.McGranahan N., Swanton C. Clonal heterogeneity and tumor evolution: past, present, and the future. Cell. 2017; 168(4): 613–28. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.018.McGranahan N., Swanton C. Clonal heterogeneity and tumor evolution: past, present, and the future. Cell. 2017; 168(4): 613–28. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.018.Aithal A., Rauth S., Kshirsagar P., Shah A., Lakshmanan I., Junker W.M., Jain M., Ponnusamy M.P., Batra S.K. MUC16 as a novel target for cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2018; 22(8): 675–86. doi: 10.1080/14728222.2018.1498845.Aithal A., Rauth S., Kshirsagar P., Shah A., Lakshmanan I., Junker W.M., Jain M., Ponnusamy M.P., Batra S.K. MUC16 as a novel target for cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2018; 22(8): 675–86. doi: 10.1080/14728222.2018.1498845.Kato Y., Ozawa S., Miyamoto C., Maehata Y., Suzuki A., Maeda T., Baba Y. Acidic extracellular microenvironment and cancer. Cancer Cell Int. 2013; 13(1): 89. doi: 10.1186/1475-2867-13-89.Kato Y., Ozawa S., Miyamoto C., Maehata Y., Suzuki A., Maeda T., Baba Y. Acidic extracellular microenvironment and cancer. Cancer Cell Int. 2013; 13(1): 89. doi: 10.1186/1475-2867-13-89.Bastida-Ruiz D., Van Hoesen K., Cohen M. The dark side of cell fusion. Int J Mol Sci. 2016; 17(5): 638. doi: 10.3390/ijms17050638.Bastida-Ruiz D., Van Hoesen K., Cohen M. The dark side of cell fusion. Int J Mol Sci. 2016; 17(5): 638. doi: 10.3390/ijms17050638.Weiler J., Mohr M., Zänker K.S., Dittmar T. Matrix metalloproteinase-9 (MMP9) is involved in the TNF-α-induced fusion of human M13SV1-Cre breast epithelial cells and human MDA-MB-435-pFDR1 cancer cells. Cell Commun Signal. 2018; 16(1): 14. doi: 10.1186/s12964-018-0226-1.Weiler J., Mohr M., Zänker K.S., Dittmar T. Matrix metalloproteinase-9 (MMP9) is involved in the TNF-α-induced fusion of human M13SV1-Cre breast epithelial cells and human MDA-MB-435-pFDR1 cancer cells. Cell Commun Signal. 2018; 16(1): 14. doi: 10.1186/s12964-018-0226-1.Jiang E., Yan T., Xu Z., Shang Z. Tumor Microenvironment and Cell Fusion. Biomed Res Int. 2019. doi: 10.1155/2019/5013592.Jiang E., Yan T., Xu Z., Shang Z. Tumor Microenvironment and Cell Fusion. Biomed Res Int. 2019. doi: 10.1155/2019/5013592.Melzer C., von der Ohe J., Hass R. MSC stimulate ovarian tumor growth during intercellular communication but reduce tumorigenicity after fusion with ovarian cancer cells. Cell Commun Signal. 2018; 16(1): 1–9. doi: 10.1186/s12964-018-0279-1.Melzer C., von der Ohe J., Hass R. MSC stimulate ovarian tumor growth during intercellular communication but reduce tumorigenicity after fusion with ovarian cancer cells. Cell Commun Signal. 2018; 16(1): 1–9. doi: 10.1186/s12964-018-0279-1.Ramakrishnan M., Mathur S.R., Mukhopadhyay A. Fusion-Derived Epithelial Cancer Cells Express Hematopoietic Markers and Contribute to Stem Cell and Migratory Phenotype in Ovarian Carcinoma. Significance of Hemato-Epithelial Ovarian Cancer Compartment. Cancer Res. 2013; 73(17): 5360–70. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0896.Ramakrishnan M., Mathur S.R., Mukhopadhyay A. Fusion-Derived Epithelial Cancer Cells Express Hematopoietic Markers and Contribute to Stem Cell and Migratory Phenotype in Ovarian Carcinoma. Significance of Hemato-Epithelial Ovarian Cancer Compartment. Cancer Res. 2013; 73(17): 5360–70. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0896.Akhter M.Z., Sharawat S.K., Kumar V., Kochat V., Equbal Z., Ramakrishnan M., Kumar U., Mathur S., Kumar L., Mukhopadhyay A. Aggressive serous epithelial ovarian cancer is potentially propagated by EpCAM+ CD45+ phenotype. Oncogene. 2018; 37(16): 2089–103. doi: 10.1038/s41388-017-0106-y.Akhter M.Z., Sharawat S.K., Kumar V., Kochat V., Equbal Z., Ramakrishnan M., Kumar U., Mathur S., Kumar L., Mukhopadhyay A. Aggressive serous epithelial ovarian cancer is potentially propagated by EpCAM+ CD45+ phenotype. Oncogene. 2018; 37(16): 2089–103. doi: 10.1038/s41388-017-0106-y.Gershenson D.M. Management of borderline ovarian tumours. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 41: 49–59. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2016.09.012.Gershenson D.M. Management of borderline ovarian tumours. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 41: 49–59. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2016.09.012.Gizzo S., Berretta R., Di Gangi S., Guido M., Zanni G.C., Franceschetti I., Quaranta M., Plebani M., Nardelli G.B., Patrelli T.S. Borderline ovarian tumors and diagnostic dilemma of intraoperative diagnosis: could preoperative He4 assay and ROMA score assessment increase the frozen section accuracy? A multicenter case-control study. BioMed Research International. 2014. doi: 10.1155/2014/803598.Gizzo S., Berretta R., Di Gangi S., Guido M., Zanni G.C., Franceschetti I., Quaranta M., Plebani M., Nardelli G.B., Patrelli T.S. Borderline ovarian tumors and diagnostic dilemma of intraoperative diagnosis: could preoperative He4 assay and ROMA score assessment increase the frozen section accuracy? A multicenter case-control study. BioMed Research International. 2014. doi: 10.1155/2014/803598.Messalli E.M., Grauso F., Balbi G., Napolitano A., Seguino E., Torella M. Borderline ovarian tumors: features and controversial aspects. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 167(1): 86–9. doi: 10.1016/j.ejogrb.2012.11.002.Messalli E.M., Grauso F., Balbi G., Napolitano A., Seguino E., Torella M. Borderline ovarian tumors: features and controversial aspects. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 167(1): 86–9. doi: 10.1016/j.ejogrb.2012.11.002.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.