oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2022-21-5-162-167oncotomsk-2322Research ArticleСЛУЧАЙ ИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИCASE REPORTSРеактивация иммуноопосредованного колита на фоне таргетной терапии у больной диссеминированной меланомой кожиReactivaion of immune-related colitis during targeted therapy in a patient with metastatic cutaneous melanomahttps://orcid.org/0000-0001-8533-1770ДегтярёваЕ. А.DegtiarevaE. A.

Дегтярёва Екатерина Александровна, врач-онколог, аспирант научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

SPIN-код: 2273-1260 

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 Ekaterina A. Degtiareva, MD, Oncologist, Postgraduate of Scientific Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny Village, Russia

degtyarevaekaterina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5026-0009ПроценкоС. А.ProtsenkoS. A.

 Проценко Светлана Анатольевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, заведующая отделениемпротивоопухолевой лекарственной терапии 

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 Svetlana A. Protsenko, MD, DSc, Leading Researcher, Head of the Department of Anticancer Drug Therapy 

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny Village, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4529-7891ИмянитовЕ. Н.ImyanitovE. N.

 Имянитов Евгений Наумович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, руководитель научного отдела

SPIN-код: 1909-7323 

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 Evgeny N. Imyanitov, MD, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Tumor Biology 

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny Village, Russia

https://orcid.org/0000-0001-9365-8554ТелетаеваГ. М.TeletaevaG. M.

 Телетаева Гульфия Мидхатовна, кандидат медицинских наук, врач-онколог

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 Gulfiia M. Teletaeva, MD, PhD, Oncologist 

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny Village, Russia

https://orcid.org/0000-0002-8906-0370ЛатиповаД. Х.LatipovaD. Kh.

Латипова Дилором Хамидовна, кандидат медицинских наук, врач-онколог

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 Dilorom Kh. Latipova, MD, PhD, Oncologist 

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny Village, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4538-8646СеменоваА. И.SemenovaA. I.

Семенова Анна Игоревна, кандидат медицинских наук, врач-онколог

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 Anna I. Semenova, MD, PhD, Oncologist 

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny Village, Russia

НовикА. В.NovikA. V.

 Новик Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, врач-онколог 

 Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68 

 Aleksei V. Novik, MD, PhD, Oncologist

ORCID: 0000-0002-2430-7409

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny Village, Russia

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Oncology Research Center of the Ministry of Health of RussiaRussian Federation202201112022215162167Copyright © Дегтярёва Е.А., Проценко С.А., Имянитов Е.Н., Телетаева Г.М., Латипова Д.Х., Семенова А.И., Новик А.В., 20222022Дегтярёва Е.А., Проценко С.А., Имянитов Е.Н., Телетаева Г.М., Латипова Д.Х., Семенова А.И., Новик А.В.Degtiareva E.A., Protsenko S.A., Imyanitov E.N., Teletaeva G.M., Latipova D.K., Semenova A.I., Novik A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2322

Обоснование. Известной отличительной чертой иммунотерапии является развитие уникальных иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ). В основном подобные осложнения возникают в течение первых 3–6 мес иммунотерапии, однако опыт применения ингибиторов контрольных точек (ИКТ) показывает, что иоНЯ могут возникать и после завершения терапии ИКТ, в т. ч. на фоне других режимов противоопухолевого лечения. Описание клинического случая. Представлен клинический случай пациентки с метастатической меланомой кожи, у которой на фоне 2-й линии лекарственной терапии отмечалась рецидивирующая иммуноопосредованная диарея ii степени. После завершения курса иммуносупрессивной терапии системными глюкокортикостероидами (ГКС) иоНЯ возобновились и были купированы сочетанием месалазина и будесонида (местного ГКС) с последующим снижением его дозы. На фоне поддерживающей противовоспалительной терапии и последующей таргетной терапии комбинацией BRAF- и MEK-ингибиторов, назначенной в связи с прогрессированием заболевания, отмечена реактивация иммуноопосредованного колита. Увеличение дозы местного ГКС до полной вновь позволило успешно купировать осложнение. Противоопухолевая терапия была продолжена в прежнем режиме без повторных эпизодов иоНЯ. Заключение. Возобновление иоНЯ при смене режима противоопухолевого лечения диктует необходимость тщательного мониторинга токсичности и подчеркивает важность своевременного подбора оптимального алгоритма лечения для повышения качества и увеличения продолжительности жизни онкологических больных.

Background. The development of unique immune-related adverse events (irAEs) is a known hallmark of immunotherapy. Generally, such complications occur during the first 3–6 months of immunotherapy, however, the experience with immune checkpoint inhibitors (ICIs) shows that irAEs can also occur after completion of ICI therapy, as well as during other anticancer treatment regimens. Description of the clinical case. We present a clinical case of a patient with metastatic cutaneous melanoma, who had recurrent events of grade 2 immune-mediated diarrhea during the 2ndline of therapy. After completion of the course of immunosuppressive therapy with systemic glucocorticoids, irAE resumed, and mesalazine and budesonide (local steroid) with subsequent dose reduction were prescribed. Maintenance anti-inflammatory therapy and re-induction of targeted therapy with BRAF- and MEK-inhibitors due to the progression of the disease resulted in the reactivation of immune-mediated colitis. The complication was successfully managed by increasing dose of local steroid to full dose. Anticancer therapy was continued at the same regime without recurrent episodes of irAEs. Conclusion. When changing the anticancer treatment regimen, the recurrence of irAEs dictates careful monitoring of toxicity and the importance of timely selection of the optimal treatment algorithm to improve the quality and longevity of cancer patients.

диссеминированная меланома кожитаргетная терапияиммунотерапиятерапия ингибиторами контрольных точекотсроченные иммуноопосредованные нежелательные явленияреактивация иммуноопосредованных нежелательных явленийmetastatic cutaneous melanomatargeted therapyimmunotherapyimmune checkpoint inhibitorsdelayed immune-related adverse eventsreactivation of immune-related adverse eventsРабота выполнена при поддержке РНФ (грант № 20-15-00244).The study was supported by Russian Science Foundation (grant No. 20-15-00244).ReferencesKennedy L.B., Salama A.K.S. A review of cancer immunotherapy toxicity. CA Cancer J Clin. 2020; 70(2): 86–104. doi: 10.3322/caac.21596.Kennedy L.B., Salama A.K.S. A review of cancer immunotherapy toxicity. CA Cancer J Clin. 2020; 70(2): 86–104. doi: 10.3322/caac.21596.Martins F., Sofiya L., Sykiotis G.P., Lamine F., Maillard M., Fraga M., Shabafrouz K., Ribi C., Cairoli A., Guex-Crosier Y., Kuntzer T., Michielin O., Peters S., Coukos G., Spertini F., Thompson J.A., Obeid M. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16(9): 563–80. doi: 10.1038/s41571-019-0218-0.Martins F., Sofiya L., Sykiotis G.P., Lamine F., Maillard M., Fraga M., Shabafrouz K., Ribi C., Cairoli A., Guex-Crosier Y., Kuntzer T., Michielin O., Peters S., Coukos G., Spertini F., Thompson J.A., Obeid M. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16(9): 563–80. doi: 10.1038/s41571-019-0218-0.Gupta A., De Felice K.M., Loftus E.V. Jr, Khanna S. Systematic review: colitis associated with anti-CTLA-4 therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 42(4): 406–17. doi: 10.1111/apt.13281.Gupta A., De Felice K.M., Loftus E.V. Jr, Khanna S. Systematic review: colitis associated with anti-CTLA-4 therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 42(4): 406–17. doi: 10.1111/apt.13281.Wang D.Y., Salem J.E., Cohen J.V., Chandra S., Menzer C., Ye F., Zhao S., Das S., Beckermann K.E., Ha L., Rathmell W.K., Ancell K.K., Balko J.M., Bowman C., Davis E.J., Chism D.D., Horn L., Long G.V., Carlino M.S., Lebrun-Vignes B., Eroglu Z., Hassel J.C., Menzies A.M., Sosman J.A., Sullivan R.J., Moslehi J.J., Johnson D.B. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018; 4(12): 1721–8. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3923. Erratum in: JAMA Oncol. 2018; 4(12): 1792.Wang D.Y., Salem J.E., Cohen J.V., Chandra S., Menzer C., Ye F., Zhao S., Das S., Beckermann K.E., Ha L., Rathmell W.K., Ancell K.K., Balko J.M., Bowman C., Davis E.J., Chism D.D., Horn L., Long G.V., Carlino M.S., Lebrun-Vignes B., Eroglu Z., Hassel J.C., Menzies A.M., Sosman J.A., Sullivan R.J., Moslehi J.J., Johnson D.B. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018; 4(12): 1721–8. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3923. Erratum in: JAMA Oncol. 2018; 4(12): 1792.Cramer P., Bresalier R.S. Gastrointestinal and Hepatic Complications of Immune Checkpoint Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2017; 19(1): 3. doi: 10.1007/s11894-017-0540-6.Cramer P., Bresalier R.S. Gastrointestinal and Hepatic Complications of Immune Checkpoint Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2017; 19(1): 3. doi: 10.1007/s11894-017-0540-6.Проценко С.А., Антимоник Н.Ю., Берштейн Л.М., Жукова Н.В., Новик А.В., Носов Д.А., Петенко Н.Н., Семенова А.И., Чубенко В.А., Харкевич Г.Ю., Юдин Д.И. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10(3s2): 168–99. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-50.Protsenko S.A., Antimonik N.Yu., Bershtein L.M., Zhukova N.V., Novik A.V., Nosov D.A., Petenko N.N., Semenova A.I., Chubenko V.A., Kharkevich G.Yu., Yudin D.I. Practical Guidelines for the Management of Immune-Mediated Adverse Events. Malignant tumours. Russian Society of Clinical Oncology. 2020; 10(3s2): 168–99. (in Russian). doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-50.National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Management of ImmunotherapyRelated Toxicities, Version 1.2022. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf [cited 2022 Mar 30].National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Management of ImmunotherapyRelated Toxicities, Version 1.2022. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf [cited 2022 Mar 30].Keane J., Gershon S., Wise R.P., Mirabile-Levens E., Kasznica J., Schwieterman W.D., Siegel J.N., Braun M.M. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001; 345(15): 1098–104. doi: 10.1056/NEJMoa011110.Keane J., Gershon S., Wise R.P., Mirabile-Levens E., Kasznica J., Schwieterman W.D., Siegel J.N., Braun M.M. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001; 345(15): 1098–104. doi: 10.1056/NEJMoa011110.Ng S.C., Hilmi I.N., Blake A., Bhayat F., Adsul S., Khan Q.R., Wu D.C. Low Frequency of Opportunistic Infections in Patients Receiving Vedolizumab in Clinical Trials and Post-Marketing Setting. Inflamm Bowel Dis. 2018; 24(11): 2431–41. doi: 10.1093/ibd/izy153.Ng S.C., Hilmi I.N., Blake A., Bhayat F., Adsul S., Khan Q.R., Wu D.C. Low Frequency of Opportunistic Infections in Patients Receiving Vedolizumab in Clinical Trials and Post-Marketing Setting. Inflamm Bowel Dis. 2018; 24(11): 2431–41. doi: 10.1093/ibd/izy153.Marthey L., Mateus C., Mussini C., Nachury M., Nancey S., Grange F., Zallot C., Peyrin-Biroulet L., Rahier J.F., Bourdier de Beauregard M., Mortier L., Coutzac C., Soularue E., Lanoy E., Kapel N., Planchard D., Chaput N., Robert C., Carbonnel F. Cancer Immunotherapy with Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induces an Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2016; 10(4): 395–401. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv227.Marthey L., Mateus C., Mussini C., Nachury M., Nancey S., Grange F., Zallot C., Peyrin-Biroulet L., Rahier J.F., Bourdier de Beauregard M., Mortier L., Coutzac C., Soularue E., Lanoy E., Kapel N., Planchard D., Chaput N., Robert C., Carbonnel F. Cancer Immunotherapy with Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induces an Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2016; 10(4): 395–401. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv227.Owen C.N., Bai X., Quah T., Lo S.N., Allayous C., Callaghan S., Martínez-Vila C., Wallace R., Bhave P., Reijers I.L.M., Thompson N., Vanella V., Gerard C.L., Aspeslagh S., Labianca A., Khattak A., Mandala M., Xu W., Neyns B., Michielin O., Blank C.U., Welsh S.J., Haydon A., Sandhu S., Mangana J., McQuade J.L., Ascierto P.A., Zimmer L., Johnson D.B., Arance A., Lorigan P., Lebbé C., Carlino M.S., Sullivan R.J., Long G.V., Menzies A.M. Delayed immune-related adverse events with anti-PD-1-based immunotherapy in melanoma. Ann Oncol. 2021; 32(7): 917–25. doi: 10.1016/j.annonc.2021.03.204.Owen C.N., Bai X., Quah T., Lo S.N., Allayous C., Callaghan S., Martínez-Vila C., Wallace R., Bhave P., Reijers I.L.M., Thompson N., Vanella V., Gerard C.L., Aspeslagh S., Labianca A., Khattak A., Mandala M., Xu W., Neyns B., Michielin O., Blank C.U., Welsh S.J., Haydon A., Sandhu S., Mangana J., McQuade J.L., Ascierto P.A., Zimmer L., Johnson D.B., Arance A., Lorigan P., Lebbé C., Carlino M.S., Sullivan R.J., Long G.V., Menzies A.M. Delayed immune-related adverse events with anti-PD-1-based immunotherapy in melanoma. Ann Oncol. 2021; 32(7): 917–25. doi: 10.1016/j.annonc.2021.03.204.Couey M.A., Bell R.B., Patel A.A., Romba M.C., Crittenden M.R., Curti B.D., Urba W.J., Leidner R.S. Delayed immune-related events (DIRE) after discontinuation of immunotherapy: diagnostic hazard of autoimmunity at a distance. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 165. doi: 10.1186/s40425-019-0645-6.Couey M.A., Bell R.B., Patel A.A., Romba M.C., Crittenden M.R., Curti B.D., Urba W.J., Leidner R.S. Delayed immune-related events (DIRE) after discontinuation of immunotherapy: diagnostic hazard of autoimmunity at a distance. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 165. doi: 10.1186/s40425-019-0645-6.Sarofim M., Winn R. Rare case of delayed onset colitis due to immunotherapy for malignant melanoma. ANZ J Surg. 2019; 89(10): 472–3. doi: 10.1111/ans.14768.Sarofim M., Winn R. Rare case of delayed onset colitis due to immunotherapy for malignant melanoma. ANZ J Surg. 2019; 89(10): 472–3. doi: 10.1111/ans.14768.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.