oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2023-22-3-76-82oncotomsk-2594Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESПротивоопухолевое действие 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) на рост спонтанных опухолей молочной железы у HER-2/neu трансгенных мышейThe аntitumor effect of 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (chlonisol) on the growth of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic micehttps://orcid.org/0000-0002-0019-2685АлександровВ. А.AlexandrovV. A.

Александров Валерий Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии.

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Researcher ID (WOS): AAB-1780-2020; Author ID (Scopus): 7006723656

Valeriy A. Alexandrov - MD, Professor, Leading Researcher, Scientific Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology, N.N. Petrov National Medical Oncology Research Center of the Ministry of Health of Russia.

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny village

Researcher ID (WOS): AAB-1780-2020; Author ID (Scopus): 7006723656

alexandrov.valeri@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1741-6630СтуковА. И.StukovA. N.

Стуков Александр Николаевич - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации.

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Researcher ID (WOS): AAA-8606-2020; Author ID (Scopus): 7004016508

Alexander N. Stukov - MD, DSc, Senior Research Scientist, Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation, N.N. Petrov National Medical Oncology Research Center of the Ministry of Health of Russia.

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny village

Researcher ID (WOS): AAA-8606-2020; Author ID (Scopus): 7004016508

https://orcid.org/0000-0002-9137-9532ЗмитриченкоЮ. Г.ZmitrichenkoYu. G.

Змитриченко Юлия Геннадьевна - младший научный сотрудник научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии.

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Author ID (Scopus): 57224965741

Yuliya G. Zmitrichenko - Junior Research Scientist, Scientific Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology, N.N. Petrov National Medical Oncology Research Center of the Ministry of Health of Russia.

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny village

Author ID (Scopus): 57224965741

https://orcid.org/0000-0003-4232-8170ТочильниковГ. В.TochilnikovG. V.

Точильников Григорий Викторович - кандидат медицинских наук, заведующий научной лабораторией химиопрофилактики рака и онкофармакологии.

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Researcher ID (WOS): ABD-7003-2020; Author ID (Scopus): 57194493773

Grigory V. Tochilnikov - PhD, Head of the Scientific Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology, N.N. Petrov National Medical Oncology Research Center of the Ministry of Health of Russia.

68, Leningradskaya St., 197758, St. Petersburg, Pesochny village

Researcher ID (WOS): ABD-7003-2020; Author ID (Scopus): 57194493773

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Oncology Research Center of the Ministry of Health of RussiaRussian Federation2023290620232237682Copyright © Александров В.А., Стуков А.И., Змитриченко Ю.Г., Точильников Г.В., 20232023Александров В.А., Стуков А.И., Змитриченко Ю.Г., Точильников Г.В.Alexandrov V.A., Stukov A.N., Zmitrichenko Y.G., Tochilnikov G.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2594

Введение. Современное лечение HER2-nоложительного метастатического рака молочной железы (РМЖ) основано на использовании анти-HER2-блокаторов как патогенетических препаратов, а также поиске оптимальной комбинации противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия. Интересно выяснить потенциальную активность хлонизола при HER2+ РМЖ. Цель исследования - оценить противоопухолевую активность отечественного соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) на рост спонтанных опухолей молочной железы у HER2/neu трансгенных мышей линии FVB/N. Материал и методы. В проспективном исследовании использовали 5-месячных мышей-самок с развившимися HER2-позитивными опухолями молочной железы. Из этих животных были сформированы десять пар с практически одинаковыми размерами новообразований (соответственно, для контрольной группы и группы лечения хлонизолом). Хлонизол вводили в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно однократно. За животными наблюдали в течение 30 дней. Результаты. Во всех десяти парах мышей хлонизол проявил выраженный противоопухолевый эффект, вплоть до полной временной регрессии опухоли. При суммировании сравнительных результатов всех десяти пар животных торможение роста опухолей (ТРО) при применении хлонизола по сравнению с контролем составило 90-97 % (p<0,0001), а площадь под кинетической кривой роста опухоли у мышей, получивших хлонизол, была в 13,6 раза меньше, чем в контроле (р<0,0001), свидетельствуя о выраженном эффекте. Заключение. Хлонизол обладает высокой терапевтической активностью, ингибируя рост спонтанного HER2+ РМЖ у мышей линии FVB/N.

Background. Current treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (BC) is based on the use of anti-HER2 blockers as pathogenic drugs, as well as the search for the optimal combination of anticancer drugs with different mechanisms of action. The potential activity of chlonisol in HER2+ ВС is of great interesting. The aim of the study was to evaluate the antitumor effect of 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosouriedo]-1,3-propanediol (chlonisol) on the growth of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic FVB/N mice. Material and Methods. A prospective study used 5-month-old female mice with HER2-positive mammary tumors. Of these animals, ten pairs with almost the same size of tumors were formed (respectively, for the control group and the chlonisol treatment group). Chlonisol was administered at a dose of 20 mg/kg intraperitoneally, once. The animals were followed up for 30 days. Results. In all ten pairs of mice, chlonisol showed a significant antitumor effect, up to a complete temporary regression of the tumor. When summing the comparative results of all ten pairs of animals, the inhibition of tumor growth (ITG) in the chlonisol treatment group was 90-97 % (p<0.0001), and the area under the kinetic curve of tumor growth was 13.6 times less than in the control group (p<0.0001), thus indicating a significant effect. Conclusion. Chlonisol has a high therapeutic activity by inhibiting the growth of spontaneous HER2-positive breast tumors in FVB/N mice.

2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-13пропандиолхлонизолтрансгенные мышиHER2+ рак молочной железыспонтанные опухоли2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosouriedo]-13-propanediolchlonisoltransgenic miceHER2+ breast cancerspontaneous tumorsАвторы выражают благодарность руководителю научного отдела канцерогенеза и онкогеронтологии «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, (г. Санкт-Петербург, Россия), д.м.н., профессору, члену-корреспонденту РАН Владимиру Николаевичу Анисимову за предоставление HER-2 трансгенных мышей для проведения экспериментов.The authors express their gratitude to Prof. Anisimov, Head of the Scientific Department of Carcinogenesis and Oncogerontology of the N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia for providing HER-2 transgenic mice for experiments.ReferencesОстровская Л.А., Филов В.А., Ивин Б.А., Стуков А.Н., Фомина М.М., Блюхтерова Н.В., Рыкова В.А., Конрадов А.А. Хлонизолновый эффективный противоопухолевый препарат из класса нитро-зоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал. 2004; 3(1): 37-48.Ostrovskaya L.A., Filov V.A., Ivin B.A., Stukov A.N., Fomina M.M., Blukhterova N.V., Rykova V.A., Konradov A.A. Chlonisol - the new alkylnitrosourea drug with antitumor activity. Russian Journal of Biotherapy. 2004; 3(1): 37-48. (in Russian).Стуков А.Н., Есиков К.А., Усманова Л.М., Харитонова Н.Н., Вершинина С.Ф., Змитриченко Ю.Г., Филатова Л.В., Латипова Д.Х., Семенов А.Л., Беспалов В.Г., Семиглазова Т.Ю. Синтез и противоопухолевая активность 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола). Химико-фармацевтический журнал. 2020; 54(6) 35-8. doi: 10.1007/s11094-020-02242-7.Stukov A.N., Esikov K.A., Usmanova L.M., Kharitonova N.N., Vershinina S.F., Zmitrichenko Yu.G., Filatova L.V., Latipova D.Kh., Semenov A.L., Bespalov V.G., Semiglazova T.Yu. Synthesis and antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethy)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (chlonisol). Pharmaceutical Chemistry Journal 2020; 54(6): 35-8. (in Russian). doi: 10.1007/s11094-020-02242-7.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Николаев К.С., Дашян Г.А., Палтуев РМ. Комплексная терапия HER2-позитивного рака молочной железы. Фарматека. Онкология. 2015; 8: 21-30.Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Nikolaev K.S., Dashyan G.A., Paltuev R.M. Complex therapy of HER2-positive breast cancer. Pharmateka. Oncology. 2015; 8: 21-30. (in Russian).Moasser MM., Krop I.E. The Evolving Landscape of HER2 Targeting in Breast Cancer. JAMA Oncol. 2015; 1(8): 1154-61. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.2286.Moasser MM., Krop I.E. The Evolving Landscape of HER2 Targeting in Breast Cancer. JAMA Oncol. 2015; 1(8): 1154-61. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.2286.Bredin P., Walshe J.M., Denduluri N. Systemic therapy for metastatic HER2-positive breast cancer. Semin Oncol. 2020; 47(5): 259-69. doi: 10.1053/j.seminoncol.2020.07.008.Bredin P., Walshe J.M., Denduluri N. Systemic therapy for metastatic HER2-positive breast cancer. Semin Oncol. 2020; 47(5): 259-69. doi: 10.1053/j.seminoncol.2020.07.008.Pernas S., Tolaney S.M. HER2-positive breast cancer: new therapeutic frontiers and overcoming resistance. Ther Adv Med Oncol. 2019; 11. doi: 10.1177/1758835919833519.Pernas S., Tolaney S.M. HER2-positive breast cancer: new therapeutic frontiers and overcoming resistance. Ther Adv Med Oncol. 2019; 11. doi: 10.1177/1758835919833519.Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A., Piskunova T.S., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Kovalenko I.G., Poroshina T.E., Semenchenko A.V., Provinciali M., Re F., Franceschi C. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/ neu transgenic mice. Exp Gerontol. 2005; 40(8-9): 685-93. doi: 10.1016/j.exger.2005.07.007.Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A., Piskunova T.S., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Kovalenko I.G., Poroshina T.E., Semenchenko A.V., Provinciali M., Re F., Franceschi C. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/ neu transgenic mice. Exp Gerontol. 2005; 40(8-9): 685-93. doi: 10.1016/j.exger.2005.07.007.Holder D.J., Hsuan F., Dixit R., Soper K. A method for estimating and testing area under the curve in serial sacrifice, batch, and complete data designs. J Biopharm Stat. 1999; 9(3): 451-64. doi: 10.1081/BIP-100101187.Holder D.J., Hsuan F., Dixit R., Soper K. A method for estimating and testing area under the curve in serial sacrifice, batch, and complete data designs. J Biopharm Stat. 1999; 9(3): 451-64. doi: 10.1081/BIP-100101187.Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Козявин Н.А., Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.В., Латипова Д.Х., Иванцов А.О., Беспалов В.Г., Семенов А.Л., Беляева О.А., Киреева Г.С., Александров В.А., Точильников Г.В., Васильева И.Н., Майдин М.А., Тындык М.Л., Круглов С.С., Янус Г.А., Юрова М.Н. Изучение активности ломустина при перевиваемом HER2-положительном раке молочной железы у мышей линии FVB/N, трансгенных по HER2. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18(5): 54-60. doi: 10.21294/1814-48612019-18-5-54-60.Stukov A.N., Vershinina S.F., Koziavin N.A., Semiglazova T.Yu., Filatova L.V., Latipova D.Kh., Ivantsov A.O., Bespalov V.G., Semenov A.L., Belyaeva O.A., Kireeva G.S., Alexandrov V.A., Tochilnikov G.V., Vasilyeva I.N., Maydin M.A., Tyndyk M.L., Kruglov S.S., Yanus G.A., Yurova M.N. Study of the effect of lomustin on HER2-positive breast cancer in FVB/N HER-2 transgenic mice. Siberian Journal of Oncology. 2019; 18(5): 54-60. (in Russian). doi: 10.21294/1814-48612019-18-5-54-60.Ajaz M., Jefferies S., Brazil L., Watts C., Chalmers A. Current and investigational drug strategies for glioblastoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2014; 26(7): 419-30. doi: 10.1016/j.clon.2014.03.012.Ajaz M., Jefferies S., Brazil L., Watts C., Chalmers A. Current and investigational drug strategies for glioblastoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2014; 26(7): 419-30. doi: 10.1016/j.clon.2014.03.012.Conte P.F., Giaccone G., Musella R., Calciati A. Combination chemotherapy for metastatic brain tumors. Tumori. 1981; 67(6): 559-62. doi: 10.1177/030089168106700608.Conte P.F., Giaccone G., Musella R., Calciati A. Combination chemotherapy for metastatic brain tumors. Tumori. 1981; 67(6): 559-62. doi: 10.1177/030089168106700608.Nikolova T., Roos W.P., Kramer O.H., StrikH.M., Kaina B. Chloroethylating nitrosoureas in cancer therapy: DNA damage, repair and cell death signaling. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017; 1868(1): 29-39. doi: 10.1016/j.bbcan.2017.01.004.Nikolova T., Roos W.P., Kramer O.H., StrikH.M., Kaina B. Chloroethylating nitrosoureas in cancer therapy: DNA damage, repair and cell death signaling. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017; 1868(1): 29-39. doi: 10.1016/j.bbcan.2017.01.004.Provinciali M., Re F., Donnini A., Orlando F., Bartozzi B., Di Stasio G., Smorlesi A. Effect of resveratrol on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer. 2005; 115(1): 36-45. doi: 10.1002/ijc.20874.Provinciali M., Re F., Donnini A., Orlando F., Bartozzi B., Di Stasio G., Smorlesi A. Effect of resveratrol on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer. 2005; 115(1): 36-45. doi: 10.1002/ijc.20874.Anisimov V.N., Khavinson V.K., Provinciali M., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Imyanitov E.N., Mancini R., Franceschi C. Inhibitory effect of the peptide epitalon on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer. 2002; 101(1): 7-10. doi: 10.1002/ijc.10570.Anisimov V.N., Khavinson V.K., Provinciali M., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Imyanitov E.N., Mancini R., Franceschi C. Inhibitory effect of the peptide epitalon on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer. 2002; 101(1): 7-10. doi: 10.1002/ijc.10570.Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabe-zhinski M.A., Manton K.G., Semenchenko A.V., Yashin A.I. The effect of melatonin treatment regimen on mammary adenocarcinoma development in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer. 2003; 103(3): 300-5. doi: 10.1002/ijc.10827.Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabe-zhinski M.A., Manton K.G., Semenchenko A.V., Yashin A.I. The effect of melatonin treatment regimen on mammary adenocarcinoma development in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer. 2003; 103(3): 300-5. doi: 10.1002/ijc.10827.Al Rabadi L., Bergan R. A Way Forward for Cancer Chemoprevention: Think Local. Cancer Prev Res (Phila). 2017; 10(1): 14-35. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0194.Al Rabadi L., Bergan R. A Way Forward for Cancer Chemoprevention: Think Local. Cancer Prev Res (Phila). 2017; 10(1): 14-35. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0194.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.