oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2023-22-3-66-75oncotomsk-2604Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESФеномен краудинга при раке молочной железы как фактор прогнозаCrowding phenomenon in breast cancer as a prognostic factorhttps://orcid.org/0000-0002-1909-1681КрахмальН. В.KrakhmalN. V.

Крахмаль Надежда Валерьевна - кандидат медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии, НИИ онкологии, Томский НИМЦ РАН; доцент кафедры патологической анатомии, ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5; 634050, Томск, Московский тракт, 2

Researcher ID (WOS): S-3799-2016; Author ID (Scopus): 56678622400

Nadezhda V. Krakhmal - MD, PhD, Associate Professor, Senior Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Associate Professor, Pathology Department, Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia.

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk; 2, Moskovsky tract, 634050, Tomsk

Researcher ID (WOS): S-3799-2016; Author ID (Scopus): 56678622400

krakhmal@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9429-9813ЗавьяловаМ. В.ZavyalovaM. V.

Завьялова Марина Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии, НИИ онкологии, Томский НИМЦ РАН; заведующая кафедрой патологической анатомии, ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5; 634050, Томск, Московский тракт, 2

Marina V. Zavyalova - MD, DSc, Professor, Leading Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Head of Pathology Department, Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia.

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk; 2, Moskovsky tract, 634050, Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-1195-4008ВторушинС. В.VtorushinS. V.

Вторушин Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением общей и молекулярной патологии, НИИ онкологии, Томский НИМЦ РАН; профессор кафедры патологической анатомии, ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5; 634050, Томск, Московский тракт, 2

Researcher ID (WOS): S-3789-2016; Author ID (Scopus): 26654562300

Sergey V. Vtorushin - MD, DSc, Professor, Head of Department, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Professor of Pathology Department, Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia.

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk; 2, Moskovsky tract, 634050, Tomsk

Researcher ID (WOS): S-3789-2016; Author ID (Scopus): 26654562300

https://orcid.org/0000-0003-2061-8417ТаширеваЛ. A.TashirevaL. A.

Таширева Любовь Александровна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5

Lubov A. Tashireva - MD, DSc, Senior Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences.

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-7633-9620ПерельмутерВ. М.PerelmuterV. M.

Перельмутер Владимир Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5

Vladimir M. Perelmuter - MD, DSc, Professor, Chief Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences.

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical University of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation2023300620232236675Copyright © Крахмаль Н.В., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Таширева Л.A., Перельмутер В.М., 20232023Крахмаль Н.В., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Таширева Л.A., Перельмутер В.М.Krakhmal N.V., Zavyalova M.V., Vtorushin S.V., Tashireva L.A., Perelmuter V.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2604

Цель исследования - оценить морфологические проявления феномена краудинга при инвазивной карциноме молочной железы и сопоставить полученные данные с параметрами прогрессирования опухолевого процесса. Материал и методы. В группу исследования включены 107 больных раком молочной железы (средний возраст - 57,2 ± 11,2 года) без неоадъювантной химиотерапии. Проводили морфологическое и иммуногистохимическое исследование образцов опухоли молочной железы, полученных в результате оперативного лечения. Гистологический тип рака молочной железы устанавливали согласно рекомендациям ВОЗ (The WHO Classification of Breast Tumours, 5th Edition, 2019). В исследование включали только случаи с инвазивной карциномой неспецифического типа. Оценку клинических параметров проводили на основании данных анализа медицинских карт пациентов. Статистический анализ проведен с помощью программы Statistica 10.0, различия считались значимыми при уровне статистической значимости р<0,05. Результаты. Феномен краудинга в опухоли при раке молочной железы ассоциирован с лимфогенным метастазированием, при этом особое значение имеет внутриопухолевая гетерогенность (различные опухолевые структуры). Во всех случаях (n=40) с лимфогенными метастазами в солидных структурах морфологически зарегистрирован феномен краудинга, при этом в солидных структурах опухоли отмечено снижение уровня индекса пролиферативной активности Ki67. В участках опухоли с наличием краудинга в солидных структурах инфильтративного компонента при метастатическом поражении лимфатических узлов значимо реже регистрировалась позитивная экспрессия интегрина β1. Заключение. На основании результатов исследования высказывается предположение, что в основе механизма, инициирующего процесс опухолевой инвазии, могут лежать краудинг и базальная клеточная экструзия, при этом обнаруженные закономерности являются проявлением изменений свойств клеток с приобретением более высокого потенциала в отношении подвижности и клеточной миграции.

Purpose: to evaluate the crowding-induced morphological changes in invasive breast carcinoma and compare the data obtained with the parameters of the tumor progression. Material and Methods. The study group included 107 patients (mean age: 57.2 ± 11.2 years) who did not receive neoadjuvant chemotherapy. Breast cancer morphological and immunohistochemical images were studied. The histological type of breast cancer was determined according to WHO recommendations (The WHO Classification of Breast Tumors, 5th Edition, 2019). The study included only cases with invasive breast carcinoma of no specific type. Clinical parameters were assessed using the patients' medical history. Statistical analysis was carried out using the Statistica 10.0 program. A p-value of 0.05 or lower was considered statistically significant. Results. The phenomenon of crowding in breast cancer was shown to be associated with lymph node metastases, with intratumoral heterogeneity of particular importance. The phenomenon of crowding was morphologically confirmed in all cases (n=40) with lymph node metastases in solid tumors. In these solid tumor structures, a decrease in the expression level of the proliferative index Ki67 was observed. In tumor sites with the evidence of crowding phenomenon in solid structures with lymph node metastasis, positive expression of integrin β1 was less frequently observed. Conclusion. Te results obtained suggest that the mechanism that initiates the process of tumor cell invasion may be based on crowding and basal cell extrusion, while the patterns found are a manifestation of changes in cell properties with the acquisition of a higher potential for mobility and cell migration.

феномен краудингаклеточная экструзияопухолевая инвазиярак молочной железыphenomenon of crowdingcell extrusioncancer invasionbreast cancerReferencesSlattum G.M., Rosenblatt J. Tumour cell invasion: an emerging role for basal epithelial cell extrusion. Nat Rev Cancer. 2014 Jul; 14(7): 495-501. doi: 10.1038/nrc3767. Epub 2014 Jun 19.Slattum G.M., Rosenblatt J. Tumour cell invasion: an emerging role for basal epithelial cell extrusion. Nat Rev Cancer. 2014 Jul; 14(7): 495-501. doi: 10.1038/nrc3767. Epub 2014 Jun 19.Pankova K., Rosel D., Novotny M., Brabek J. The molecular mechanisms of transition between mesenchymal and amoeboid invasiveness in tumor cells. Cell Mol Life Sci. 2010 Jan; 67(1): 63-71. doi: 10.1007/s00018-009-0132-1.Pankova K., Rosel D., Novotny M., Brabek J. The molecular mechanisms of transition between mesenchymal and amoeboid invasiveness in tumor cells. Cell Mol Life Sci. 2010 Jan; 67(1): 63-71. doi: 10.1007/s00018-009-0132-1.Friedl P., Locker J., Sahai E., Segall J.E. Classifying collective cancer cell invasion. Nat Cell Biol. 2012 Aug; 14(8): 777-83. doi: 10.1038/ncb2548.Friedl P., Locker J., Sahai E., Segall J.E. Classifying collective cancer cell invasion. Nat Cell Biol. 2012 Aug; 14(8): 777-83. doi: 10.1038/ncb2548.Spano D., Heck C., De Antonellis P., Christofori G., Zollo M. Molecular networks that regulate cancer metastasis. Semin Cancer Biol. 2012 Jun; 22(3): 234-49. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.03.006.Spano D., Heck C., De Antonellis P., Christofori G., Zollo M. Molecular networks that regulate cancer metastasis. Semin Cancer Biol. 2012 Jun; 22(3): 234-49. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.03.006.Cheung K.J., Gabrielson E., Werb Z., Ewald A.J. Collective invasion in breast cancer requires a conserved basal epithelial program. Cell. 2013 Dec 19; 155(7): 1639-51. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.029.Cheung K.J., Gabrielson E., Werb Z., Ewald A.J. Collective invasion in breast cancer requires a conserved basal epithelial program. Cell. 2013 Dec 19; 155(7): 1639-51. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.029.Haeger A., Wolf K., Zegers M.M., Friedl P. Collective cell migration: guidance principles and hierarchies. Trends Cell Biol. 2015 Sep; 25(9): 556-66. doi: 10.1016/j.tcb.2015.06.003.Haeger A., Wolf K., Zegers M.M., Friedl P. Collective cell migration: guidance principles and hierarchies. Trends Cell Biol. 2015 Sep; 25(9): 556-66. doi: 10.1016/j.tcb.2015.06.003.Eisenhoffer G.T., Loftus P.D., Yoshigi M., Otsuna H., Chien C.B., Morcos P.A., Rosenblatt J. Crowding induces live cell extrusion to maintain homeostatic cell numbers in epithelia. Nature. 2012; 484(7395): 546-9. doi: 10.1038/nature10999.Eisenhoffer G.T., Loftus P.D., Yoshigi M., Otsuna H., Chien C.B., Morcos P.A., Rosenblatt J. Crowding induces live cell extrusion to maintain homeostatic cell numbers in epithelia. Nature. 2012; 484(7395): 546-9. doi: 10.1038/nature10999.Slattum G., Gu Y., Sabbadini R., Rosenblatt J. Autophagy in oncogenic K-Ras promotes basal extrusion of epithelial cells by degrading S1P. Curr Biol. 2014 Jan 6; 24(1): 19-28. doi: 10.1016/j.cub.2013.11.029.Slattum G., Gu Y., Sabbadini R., Rosenblatt J. Autophagy in oncogenic K-Ras promotes basal extrusion of epithelial cells by degrading S1P. Curr Biol. 2014 Jan 6; 24(1): 19-28. doi: 10.1016/j.cub.2013.11.029.Gudipaty S.A., Rosenblatt J. Epithelial cell extrusion: Pathways and pathologies. Semin Cell Dev Biol. 2017; 67: 132-140. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.05.010.Gudipaty S.A., Rosenblatt J. Epithelial cell extrusion: Pathways and pathologies. Semin Cell Dev Biol. 2017; 67: 132-140. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.05.010.Tabasinezhad M., Samadi N., Ghanbari P., Mohseni M., Saei A.A., Sharifi S., Saeedi N., Pourhassan A. Sphingosin 1-phosphate contributes in tumor progression. J Cancer Res Ther. 2013; 9(4): 556-63. doi: 10.4103/0973-1482.126446.Tabasinezhad M., Samadi N., Ghanbari P., Mohseni M., Saei A.A., Sharifi S., Saeedi N., Pourhassan A. Sphingosin 1-phosphate contributes in tumor progression. J Cancer Res Ther. 2013; 9(4): 556-63. doi: 10.4103/0973-1482.126446.Kuipers D., Mehonic A., Kajita M., Peter L., Fujita Y., Duke T., Charras G., Gale J.E. Epithelial repair is a two-stage process driven first by dying cells and then by their neighbours. J Cell Sci. 2014 Mar 15; 127(Pt 6): 1229-41. doi: 10.1242/jcs.138289.Kuipers D., Mehonic A., Kajita M., Peter L., Fujita Y., Duke T., Charras G., Gale J.E. Epithelial repair is a two-stage process driven first by dying cells and then by their neighbours. J Cell Sci. 2014 Mar 15; 127(Pt 6): 1229-41. doi: 10.1242/jcs.138289.Ngo P.A., Neurath M.F., Lopez-Posadas R. Impact of Epithelial Cell Shedding on Intestinal Homeostasis. Int J Mol Sci. 2022 Apr 9; 23(8): 4160. doi: 10.3390/ijms23084160.Ngo P.A., Neurath M.F., Lopez-Posadas R. Impact of Epithelial Cell Shedding on Intestinal Homeostasis. Int J Mol Sci. 2022 Apr 9; 23(8): 4160. doi: 10.3390/ijms23084160.Gu Y., Forostyan T., Sabbadini R., Rosenblatt J. Epithelial cell extrusion requires the sphingosine-1-phosphate receptor 2 pathway. J Cell Biol. 2011 May 16; 193(4): 667-76. doi: 10.1083/jcb.201010075.Gu Y., Forostyan T., Sabbadini R., Rosenblatt J. Epithelial cell extrusion requires the sphingosine-1-phosphate receptor 2 pathway. J Cell Biol. 2011 May 16; 193(4): 667-76. doi: 10.1083/jcb.201010075.Slattum G., McGee K.M., Rosenblatt J. P115 RhoGEF and microtubules decide the direction apoptotic cells extrude from an epithelium. J Cell Biol. 2009 Sep 7; 186(5): 693-702. doi: 10.1083/jcb.200903079.Slattum G., McGee K.M., Rosenblatt J. P115 RhoGEF and microtubules decide the direction apoptotic cells extrude from an epithelium. J Cell Biol. 2009 Sep 7; 186(5): 693-702. doi: 10.1083/jcb.200903079.Kelley L.C., Lohmer L.L., Hagedorn E.J., Sherwood D.R. Traversing the basement membrane in vivo: a diversity of strategies. J Cell Biol. 2014; 204(3): 291-302. doi: 10.1083/jcb.201311112.Kelley L.C., Lohmer L.L., Hagedorn E.J., Sherwood D.R. Traversing the basement membrane in vivo: a diversity of strategies. J Cell Biol. 2014; 204(3): 291-302. doi: 10.1083/jcb.201311112.Tamimi R.M., Colditz G.A., Hazra A., Baer H.J., Hankinson S.E., Rosner B., Marotti J., Connolly J.L., Schnitt S.J., Collins L.C. Traditional breast cancer risk factors in relation to molecular subtypes of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Jan; 131(1): 159-67. doi: 10.1007/s10549-011-1702-0.Tamimi R.M., Colditz G.A., Hazra A., Baer H.J., Hankinson S.E., Rosner B., Marotti J., Connolly J.L., Schnitt S.J., Collins L.C. Traditional breast cancer risk factors in relation to molecular subtypes of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Jan; 131(1): 159-67. doi: 10.1007/s10549-011-1702-0.Prat A., Ellis M.J., Perou C.M. Practical implications of geneexpression-based assays for breast oncologists. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Dec 6; 9(1): 48-57. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.178.Prat A., Ellis M.J., Perou C.M. Practical implications of geneexpression-based assays for breast oncologists. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Dec 6; 9(1): 48-57. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.178.Denisov E.V., Litviakov N.V., Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Vtorushin S.V., Tsyganov M.M., Gerashchenko T.S., Garbukov E.Y., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. Intratumoral morphological heterogeneity of breast cancer: neoadjuvant chemotherapy efficiency and multidrug resistance gene expression. Sci Rep. 2014 Apr 16; 4: 4709. doi: 10.1038/srep04709.Denisov E.V., Litviakov N.V., Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Vtorushin S.V., Tsyganov M.M., Gerashchenko T.S., Garbukov E.Y., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. Intratumoral morphological heterogeneity of breast cancer: neoadjuvant chemotherapy efficiency and multidrug resistance gene expression. Sci Rep. 2014 Apr 16; 4: 4709. doi: 10.1038/srep04709.Luond F, Tiede S., Christofori G. Breast cancer as an example of tumour heterogeneity and tumour cell plasticity during malignant progression. Br J Cancer. 2021 Jul; 125(2): 164-175. doi: 10.1038/s41416-021-01328-7.Luond F, Tiede S., Christofori G. Breast cancer as an example of tumour heterogeneity and tumour cell plasticity during malignant progression. Br J Cancer. 2021 Jul; 125(2): 164-175. doi: 10.1038/s41416-021-01328-7.Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., Gelber R.D., Piccart-Gebhart M., Thurlimann B., Senn H.J.; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep; 24(9): 2206-23. doi: 10.1093/annonc/mdt303.Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., Gelber R.D., Piccart-Gebhart M., Thurlimann B., Senn H.J.; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep; 24(9): 2206-23. doi: 10.1093/annonc/mdt303.Romagnoli M., Bresson L., Bi-Cicco A., Perez-Lanzon M., Legoix P., Baulande S., de la Grange P., De Arcangelis A., Georges-Labouesse E., Sonnenberg A., Deugnier M.A., Glukhova M.A., Faraldo M.M. Laminin-binding integrins are essential for the maintenance of functional mammary secretory epithelium in lactation. Development. 2020; 147(4): dev181552. doi: 10.1242/dev.181552.Romagnoli M., Bresson L., Bi-Cicco A., Perez-Lanzon M., Legoix P., Baulande S., de la Grange P., De Arcangelis A., Georges-Labouesse E., Sonnenberg A., Deugnier M.A., Glukhova M.A., Faraldo M.M. Laminin-binding integrins are essential for the maintenance of functional mammary secretory epithelium in lactation. Development. 2020; 147(4): dev181552. doi: 10.1242/dev.181552.Smeland H.Y., Askeland C., Wik E., Knutsvik G., Molven A., Edelmann R.J., Reed R.K., Warren D.J., Gullberg D., Stuhr L., Akslen L.A. Integrin a11p1 is expressed in breast cancer stroma and associates with aggressive tumor phenotypes. J Pathol Clin Res. 2020 Jan; 6(1): 69-82. doi: 10.1002/cjp2.148.Smeland H.Y., Askeland C., Wik E., Knutsvik G., Molven A., Edelmann R.J., Reed R.K., Warren D.J., Gullberg D., Stuhr L., Akslen L.A. Integrin a11p1 is expressed in breast cancer stroma and associates with aggressive tumor phenotypes. J Pathol Clin Res. 2020 Jan; 6(1): 69-82. doi: 10.1002/cjp2.148.Andrade D., Rosenblatt J. Apoptotic regulation of epithelial cellular extrusion. Apoptosis. 2011 May; 16(5): 491-501. doi: 10.1007/s10495-011-0587-z.Andrade D., Rosenblatt J. Apoptotic regulation of epithelial cellular extrusion. Apoptosis. 2011 May; 16(5): 491-501. doi: 10.1007/s10495-011-0587-z.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.