oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2023-22-4-34-43oncotomsk-2675Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESСравнение эффективности и безопасности терапии регорафенибом и реинтродукции химиотерапии при метастатическом раке толстой кишки – результаты ретроспективного многоцентрового исследованияEffcacy and toxicity of regorafenib compared to reintrodaction of chemotherapy in metastatic colon cancer: retrospective multicenter studyКузьминаЕ. С.KuzminaE. S.

Кузьмина Евгения Сергеевна, заведующая отделением химиотерапии № 2, дневным стационаром противоопухолевой лекарственной терапии № 2 ЦАОП № 1, 

117152, Загородное шоссе, 18А, стр. 7.

Evgenia S. Kuzmina, MD, Head of the Department of Chemotherapy No. 2, Day hospital of antitumor drug therapy No. 2, 

18A, Zagorodnoye shosse, 117152, Moscow

kuz011@mail.ruФедянинМ. Ю.FedyaninM. Yu.

Федянин Михаил Юрьевич, доктор медицинских наук, руководитель химиотерапевтической службы; старший научный сотрудник; научный консультант, 

108814, г. Москва, ул. Сосенский стан, 8, п. Коммунарка;115478, г. Москва, Каширское шоссе, 243;105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 704

Mikhail.Yu. Fedyanin, MD, DSc, Head of the Chemotherapy Department; Senior Researcher; scientific consultant, 

8, Sosenskiy stan St., 108814, Moscow; 24, Kashirskoye Shosse, 115522, Moscow;70, Nizhnyaya Pervomayskaya St., 105203, Moscow

РешетовИ. В.ReshetovI. V.

Решетов Игорь Владимирович, доктор медицинских наук, академик РАН, заведующий кафедрой онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии, 

119991, г. Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4

Igor V. Reshetov, MD, DSc, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Oncology, Radiotherapy and Reconstructive Surgery, 

2, Bolshaya Pirogovskaya St., 119991, Moscow

ПокатаевИ. А.PokataevI. A.

Покатаев Илья Анатольевич, доктор медицинских наук, руководитель службы противоопухолевого лекарственного лечения,

117152, Загородное шоссе, 18А, стр. 7.

Ilya A. Pokataev, MD, DSc, Head of the Chemotherapeutic Service 

18A, Zagorodnoye shosse, 117152, Moscow

ГалкинВ. Н.GalkinV. N.

Галкин Всеволод Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, главный врач 

117152, Загородное шоссе, 18А, стр. 7.

Vsevolod N. Galkin, MD, DSc, Professor of the Department of Oncology, Radiotherapy and Reconstructive Surgery, Chief Physician 

18A, Zagorodnoye shosse, 117152, Moscow

ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1 ДЗМ»РоссияCity Clinical Oncological Hospital No. 1Russian FederationГБУЗ «ММКЦ Коммунарка ДЗМ»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияMoscow Multidisciplinary Center “Kommunarka”; N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russia; N.I. Pirogov National Research Medical University of Health of the Russia,Russian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РоссииРоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the RussiaRussian Federation2023050920232243443Copyright © Кузьмина Е.С., Федянин М.Ю., Решетов И.В., Покатаев И.А., Галкин В.Н., 20232023Кузьмина Е.С., Федянин М.Ю., Решетов И.В., Покатаев И.А., Галкин В.Н.Kuzmina E.S., Fedyanin M.Y., Reshetov I.V., Pokataev I.A., Galkin V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2675

Цель исследования ‒ сравнить эффективность различных вариантов системной терапии метастатического рака толстой кишки в 3-й и последующих линиях лечения. Материал и методы. Проведено ретроспективное многоцентровое исследование. Собраны данные 2 российских клиник. В качестве основного критерия эффективности рассматривали общую выживаемость (ОВ). Дополнительный критерий ‒ выживаемость без прогрессирования (ВБП). Проведены одно- и многофакторный анализы влияния различных признаков на ВБП. Для выполнения задачи по оценке эффективности регорафениба и повторного назначения ранее эффективных препаратов необходимо было доказать эквивалентность 6-месячной общей выживаемости при повторном назначении химиотерапии и таргетной терапии в 3-й линии и при назначении регорафениба, при условии, что границы эквивалентности будут находиться в диапазоне 0,8–1,25. При вероятности ошибки первого рода 0,05, мощности исследования 80 % в исследование необходимо включить суммарно 178 пациентов (по 89 человек в каждой группе). Результаты. В базе идентифицированы 215 пациентов с морфологически подтвержденным метастатическим раком толстой кишки (мРТК), получившие две или более линии противоопухолевой лекарственной терапии с 2010 по 2021 г. Было отобрано 132 пациента, которым проводилась терапия регорафенибом в анамнезе, и 83 пациента, у которых в качестве 3-й линии была проведена повторно ранее применявшаяся схема химиотерапии. Медиана ОВ в группах реинтродукции и регорафениба не отличалась (отношение рисков (ОР) 1,01; 95 % ДИ 0,7–1,45; p=0,920); 6-месячная ОВ составила 74 и 70 % соответственно. Выживаемость без прогрессирования была значимо выше в группе реинтродукции (ОР 1,94; 95 % ДИ 1,3–2,7; p<0,001). В рамках многофакторного анализа реинтродукция ранее проведенных схем лечения сохранила свое независимое позитивное влияние на выживаемость без прогрессирования (ОР 1,9; 95 % ДИ 1,3–2,8; p<0,001). В нашем исследовании токсичность 3-й линии ХТ развилась у 117 (54,4 %) из 215 пациентов, причем в группе регорафениба значимо чаще – 67,4 % (89/132) vs 33,7 % (28/83) в группе с повторным назначением ранее эффективных схем (р<0,001). Заключение. Не выявлено отличий в общей выживаемости у больных мРТК, получавших регорафениб или реинтродукцию в 3-й линии лечения. Выживаемость без прогрессирования достоверно выше в группе реинтродукции в 3-й линии при значимо меньшей токсичности. 

The objective of the study is to compare the effectiveness of various systemic therapies in the 3rd and subsequent lines of therapy of metastatic colon cancer. Material and Methods. Retrospective multicenter study collected data from 2 clinics of the Russian Federation. We considered overall survival (OS) as the main criterion of effectiveness. Progression-free survival (PFS) was the additional criterion. We performed a single- and multifactorial analysis of the effect of various parameters on PFS. To evaluate the effectiveness of regorafenib and the reintroduction of previously effective drugs, we should prove the equivalence of reintroduction of the 3rd line chemotherapy (CT) and targeted therapy to regorafenib on the 6-month overall survival, provided that the equivalence boundaries would be between 0.8 and 1.25. To reach the 0.05 probability of type I error and the 80 % study power, 178 patients (89 in each group) should be included in the study. Results. The database identifed 215 patients with morphologically confrmed metastatic colon cancer who received two or more lines of antitumor drug therapy from 2010 to 2021. We selected 132 patients with the history of regorafenib therapy and 83 patients with the reintroduction of a previously used chemotherapy regimen as 3rd line treatment. The median OS in the reintroduction and regorafenib groups did not differ (HR, 1.01; 95 % CI, 0.7–1.45; p=0.920); 6-month OS were 74 and 70 %, respectively. Progression-free survival was signifcantly higher in the reintroduction group (HR, 1.94; 95 % CI, 1.3–2.7; p<0.001). Multivariate analysis showed that the reintroduction of previous treatment regimens kept its independent positive effect on PFS (HR, 1.9; 95 % CI, 1.3–2.8; p<0.001). In our study, toxicity on the 3rd line of CT developed in 117 (54.4 %) of 215 patients and signifcantly more frequent in the regorafenib group: 67.4 % (89/132) vs 33.7 % (28/83) in the group with repeated administration of previously effective regimens (p<0.001). Conclusion. Regorafenib and reintroduction of the previous treatment in the 3rd line did not differ in overall survival. Progression-free survival was signifcantly higher in the reintroduction group as the 3rd line of treatment, with signifcantly lower toxicity. 

рак толстой кишкирегорафенибхимиотерапияретроспективное исследованиеcolon cancerchemotherapyregorafenibchemotherapyretrospective studyReferencesGrothey A., Van Cutsem E., Sobrero A., Siena S., Falcone A., Ychou M., Humblet Y., Bouché O., Mineur L., Barone C., Adenis A., Tabernero J., Yoshino T., Lenz H.J., Goldberg R.M., Sargent D.J., Cihon F., Cupit L., Wagner A., Laurent D.; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013; 381(9863): 303–12. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X.Grothey A., Van Cutsem E., Sobrero A., Siena S., Falcone A., Ychou M., Humblet Y., Bouché O., Mineur L., Barone C., Adenis A., Tabernero J., Yoshino T., Lenz H.J., Goldberg R.M., Sargent D.J., Cihon F., Cupit L., Wagner A., Laurent D.; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013; 381(9863): 303–12. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X.van Cutsem E., Martinelli E., Cascinu S., Sobrero A., Banzi M., Seitz J.F., Barone C., Ychou M., Peeters M., Brenner B., Hofheinz R.D., Maiello E., André T., Spallanzani A., Garcia-Carbonero R., Arriaga Y.E., Verma U., Grothey A., Kappeler C., Miriyala A., Kalmus J., Falcone A., Zaniboni A. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, SingleArm, Open-Label Phase IIIb CONSIGN Study. Oncologist. 2019; 24(2): 185–92. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0072.van Cutsem E., Martinelli E., Cascinu S., Sobrero A., Banzi M., Seitz J.F., Barone C., Ychou M., Peeters M., Brenner B., Hofheinz R.D., Maiello E., André T., Spallanzani A., Garcia-Carbonero R., Arriaga Y.E., Verma U., Grothey A., Kappeler C., Miriyala A., Kalmus J., Falcone A., Zaniboni A. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, SingleArm, Open-Label Phase IIIb CONSIGN Study. Oncologist. 2019; 24(2): 185–92. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0072.Lai E., Puzzoni M., Ziranu P., Cremolini C., Lonardi S., Banzi M., Mariani S., Liscia N., Cinieri S., Dettori M., Mencoboni M., Nappo F., Piacentini G., Labianca R., Zucchelli G., Boccaccino A., Conca V., Pusceddu V., Zaniboni A., Scartozzi M.; GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente, Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tumors). Long Term Survival With Regorafenib: REALITY (Real Life in Italy) Trial – A GISCAD Study. Clin Colorectal Cancer. 2021; 20(4): 253–62. doi: 10.1016/j.clcc.2021.07.008.Lai E., Puzzoni M., Ziranu P., Cremolini C., Lonardi S., Banzi M., Mariani S., Liscia N., Cinieri S., Dettori M., Mencoboni M., Nappo F., Piacentini G., Labianca R., Zucchelli G., Boccaccino A., Conca V., Pusceddu V., Zaniboni A., Scartozzi M.; GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente, Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tumors). Long Term Survival With Regorafenib: REALITY (Real Life in Italy) Trial – A GISCAD Study. Clin Colorectal Cancer. 2021; 20(4): 253–62. doi: 10.1016/j.clcc.2021.07.008.Li J., Qin S., Xu R., Yau T.C., Ma B., Pan H., Xu J., Bai Y., Chi Y., Wang L., Yeh K.H., Bi F., Cheng Y., Le A.T., Lin J.K., Liu T., Ma D., Kappeler C., Kalmus J., Kim T.W.; CONCUR Investigators. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(6): 619–29. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70156-7.Li J., Qin S., Xu R., Yau T.C., Ma B., Pan H., Xu J., Bai Y., Chi Y., Wang L., Yeh K.H., Bi F., Cheng Y., Le A.T., Lin J.K., Liu T., Ma D., Kappeler C., Kalmus J., Kim T.W.; CONCUR Investigators. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(6): 619–29. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70156-7.Calegari M.A., Zurlo I.V., Stefano B.D., Camarda F., Dio C.D., Garuf G., Cassano A., Barone C.A., Bria E., Basso M., Orlandi A. FOLFOX rechallenge versus regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy: A retrospective analysis. J Clin Oncol. 2019; 37(4s): 669. doi: 10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.669.Calegari M.A., Zurlo I.V., Stefano B.D., Camarda F., Dio C.D., Garuf G., Cassano A., Barone C.A., Bria E., Basso M., Orlandi A. FOLFOX rechallenge versus regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy: A retrospective analysis. J Clin Oncol. 2019; 37(4s): 669. doi: 10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.669.Köstek O., Hacıoğlu M.B., Sakin A., Demir T., Sarı M., Ozkul O., Araz M., Doğan A.F., Demircan N.C., Uzunoğlu S., Çiçin İ., Erdoğan B. Regorafenib or rechallenge chemotherapy: which is more efective in the third-line treatment of metastatic colorectal cancer? Cancer Chemother Pharmacol. 2019; 83(1): 115–22. doi: 10.1007/s00280-018-3713-6.Köstek O., Hacıoğlu M.B., Sakin A., Demir T., Sarı M., Ozkul O., Araz M., Doğan A.F., Demircan N.C., Uzunoğlu S., Çiçin İ., Erdoğan B. Regorafenib or rechallenge chemotherapy: which is more efective in the third-line treatment of metastatic colorectal cancer? Cancer Chemother Pharmacol. 2019; 83(1): 115–22. doi: 10.1007/s00280-018-3713-6.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.