References

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2023-22-4-74-83

oncotomsk-2681

Research Article

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

LABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIES

Отдаленные последствия цитостатических воздействий на зародышевые клетки тестикулярной ткани (экспериментальное исследование)

Long-term effects of cytostatic agents on germ cells of testicular tissue (experimental study)

https://orcid.org/0000-0002-0651-4841

Боровская

Т. Г.

Borovskaya

T. G.

Боровская Татьяна Геннадьевна, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией фармакологии репродуктивной системы, Researcher ID (WOS): I-9421-2017. Author ID (Scopus): 6602710212.

634009, г. Томск, пр. Ленина 3

Tatyana G. Borovskaya, Professor, Head of the Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System, Researcher ID (WOS): I-9421-2017. Author ID (Scopus): 6602710212.

3, Lenin Ave., 634009, Tomsk

https://orcid.org/0000-0001-6151-0985

Вычужанина

А. В.

Vychuzhanina

A. V.

Вычужанина Анна Владимировна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы, Researcher ID (WOS): J-1763-2017. Author ID (Scopus): 54400640200.

634009, г. Томск, пр. Ленина 3

Аnna V. Vychuzhanina, PhD, Senior Research, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System, Researcher ID (WOS): J-1763-2017. Author ID (Scopus): 54400640200.

3, Lenin Ave., 634009, Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-0895-9000

Щемерова

Ю. А.

Shchemerova

Yu. A.

Щемерова Юлия Александровна, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы, Researcher ID (WOS): D-1212-2018. Author ID (Scopus): 9842887800.

634009, г. Томск, пр. Ленина 3

Yuliya A. Shchemerovа, PhD, Research, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System, Researcher ID (WOS): D-1212-2018. Author ID (Scopus): 9842887800.

3, Lenin Ave., 634009, Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-5448-3752

Ксенева

С. И.

Kseneva

S. I.

Ксенева Светлана Игоревна, доктор медицинских наук, главный врач клиники, научный сотрудник лаборатории физиологии, молекулярной и клинической фармакологии, Researcher ID (WOS): J-2325-2017.

634009, г. Томск, пр. Ленина 3

Svetlana I. Kseneva, MD, DSc, Chief Physician of the Clinic, Researcher of the Laboratory of Physiology, Molecular and Clinical Pharmacology, Researcher ID (WOS): J-2325-2017

3, Lenin Ave., 634009, Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-9863-9464

Фомина

Т. И.

Fomina

T. I.

Фомина Татьяна Ивановна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лекарственной токсикологии, Researcher ID (WOS): J-3824-2017. Author ID (Scopus): 7004276582.

634009, г. Томск, пр. Ленина 3

Tatyana I. Fomina, MD, PhD, Senior Researcher in Drug Toxicology, Researcher ID (WOS): J-3824- 2017. Author ID (Scopus): 7004276582.

3, Lenin Ave., 634009, Tomsk

Бохан

Е. А.

Bokhan

E. A.

Бохан Елена Александровна, младший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы,

634009, г. Томск, пр. Ленина 3

Elena A. Bokhan, Junior Research, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System,

3, Lenin Ave., 634009, Tomsk

Гольдберг

В. Е.

Goldberg

V. E.

Гольдберг Виктор Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением химиотерапии, Researcher ID (WOS): C-8911-2012. Author ID (Scopus): 54420064600.

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Viktor E. Goldberg, MD, Professor, Head of Chemotherapy Department, Researcher ID (WOS): C-8911-2012. Author ID (Scopus): 54420064600.

5, Kooperativny St., 634009, Tomsk

goldbergve@mail.ru

Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияE.D. Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation

2023

06092023

2247483

2023

Боровская Т.Г., Вычужанина А.В., Щемерова Ю.А., Ксенева С.И., Фомина Т.И., Бохан Е.А., Гольдберг В.Е.

Borovskaya T.G., Vychuzhanina A.V., Shchemerova Y.A., Kseneva S.I., Fomina T.I., Bokhan E.A., Goldberg V.E.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2681

Цитостатические препараты широко используются сегодня не только в онкологической клинике, но и при терапии аутоиммунных воспалительных заболеваний. Благоприятный прогноз заболевания, наличие способности к воспроизводящей функции, молодой возраст и отсутствие детей служат побудительным моментом для принятия решения о необходимости деторождения. Опасение вызывает тот факт, что мутагенные эффекты химиотерапии в зародышевых клетках, способность вызывать в них эпигенетические изменения могут иметь фенотипические проявления у потомства. Доказано, что при зачатии в ранние сроки после лечения (воздействие на зрелые и дифференцирующиеся половые клетки) риск появления неполноценного потомства высок. Данные о состоянии потомства пациентов при зачатии в отдаленные сроки после лечения (воздействия на стволовые сперматогенные клетки) противоречивы. Целью исследования явилась оценка состояния потомства крыс-самцов, получавших цитостатические препараты разных групп, при скрещивании в сроки, соответствующие проявлению воздействия на стволовые сперматогониальные клетки (ССК). Материал и методы. Эксперименты проведены на аутобредных крысах-самцах Вистар (n=140), в возрасте 2,5 мес, 70 из которых составили группу интактных животных. Оценивалось состояние потомства (в постнатальном периоде развития) интактных крыс-самок и самцов, получавших этопозид, иринотекан, цисплатин, карбоплатин, метотрексат, фарморубицин, паклитаксел за 3 и 6 мес до скрещивания. Результаты. Установлено, что потомство крыс-самцов, получавших цитостатические препараты, оказалось жизнеспособным. В 2 (0,24 %) случаях выявлены грубые внешние аномалии развития. У части потомства наблюдалось замедление физического развития, снижение скорости формирования сенсорно-двигательных рефлексов, способности к обучению. Наиболее токсичными оказались этопозид и паклитаксел. Выводы. Потомство животных, получавших цитостатические препараты в сроки, соответствующие воздействию на ССК, относится к группе риска. Степень выраженности отдаленных последствий существенно варьирует и зависит от вида цитостатического воздействия. К числу наиболее часто выявляемых отклонений у потомства относится снижение способности к обучению. Судя по срокам зачатия после цитостатического воздействия, существенное увеличение периода времени после введения препарата до скрещивания не всегда является оправданным.

Currently, cytostatic drugs are widely used not only in cancer treatment, but also in the treatment of autoimmune infammatory diseases. A favorable prognosis of the disease, ability to reproduce, young age and the absence of children serve as an incentive to decide on the need for childbearing. There is concern, that the mutagenic effects of chemotherapy in germ cells, the ability to induce epigenetic changes in them, may have phenotypic manifestations in offspring. Conception in the early stages after treatment (impact on mature and differentiating germ cells) has been proven to increase the risk of defective offspring. Data on the health of the offspring of patients conceived in the long term after treatment (impact on stem spermatogenic cells) are contradictory. The aim of the study was to assess long-term toxic effects of cytostatic drugs in the male rat offspring copulated in terms corresponding to the effect on stem spermatogonial cells (SSCs). Material and Methods. The experiments were carried out on autobred male Wistar rats (n=140), aged 2.5 months, 70 of which made up the group of intact animals. The effect of cytostatic drugs (etoposide, irinotecan, cisplatin, carboplatin, methotrexate, farmorubicin, and paclitaxel) injected 3 and 6 months before mating was assessed on the offspring of intact female and male rats. Results. The male rat offspring treated with cytostatic drugs was found to be viable. Gross external developmental anomalies were detected in 2 cases. In several offspring, a slowdown in physical development, decrease in the rate of formation of sensory-motor refexes and learning ability were observed. The most toxic drugs were etoposide and paclitaxel. Conclusion. The offspring of rats treated with cytostatic drugs in terms corresponding to the effect on the SSCs is at risk. The degree of severity of long-term effects varies signifcantly and depends on the type of the drugs used. A decrease in the ability to learn is the most frequently detected abnormalities in offspring. Judging by the timing of conception after cytostatic exposure, a signifcant increase in the period of time after the administration of the drug before mating is not always justifed.

цитостатические препаратыгенотоксичностьстволовые сперматогониальные клеткипотомство

cytotoxic drugsgenotoxicitysperatogonial stem cellsoffspring

References1

Patel B.V., Hotaling J.M. Impact of chemotherapy on subsequent generations. Urol Oncol. 2020 Jan; 38(1): 10–3. doi: 10.1016/j.urolonc.2019.02.011.

Tremblay A., Beaud H., Delbès G. Efets transgénérationnels des chimiothérapies: l’exposition du père infuence-t-elle la santé des générations futures? [Transgenerational impact of chemotherapy: Would the father exposure impact the health of future progeny?]. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2017; 45(11): 609–18. French. doi: 10.1016/j.gofs.2017.09.004.

Taylor P.C., Balsa Criado A., Mongey A.B., Avouac J., Marotte H., Mueller R.B. How to Get the Most from Methotrexate (MTX) Treatment for Your Rheumatoid Arthritis Patient?-MTX in the Treat-to-Target Strategy. J Clin Med. 2019; 8(4): 515. doi: 10.3390/jcm8040515.

SeppänenV.I., Artama M.S., Malila N.K., Pitkäniemi J.M., Rantanen M.E., Ritvanen A.K., Madanat-Harjuoja L.M. Risk for congenital anomalies in ofspring of childhood, adolescent and young adult cancer survivors. Int J Cancer. 2016; 139(8): 1721–30. doi: 10.1002/ijc.30226.

Ståhl O., Boyd H.A., Giwercman A., Lindholm M., Jensen A., Kjær S.K., Anderson H., Cavallin-Ståhl E., Rylander L. Risk of birth abnormalities in the ofspring of men with a history of cancer: a cohort study using Danish and Swedish national registries. J Natl Cancer Inst. 2011; 103(5): 398–406. doi: 10.1093/jnci/djq550.

Parekh N.V., Lundy S.D., Vij S.C. Fertility considerations in men with testicular cancer. Transl Androl Urol. 2020; 9(s1): 14–23. doi: 10.21037/tau.2019.08.08.

Gutierrez J.C., Hwang K. The toxicity of methotrexate in male fertility and paternal teratogenicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017; 13(1): 51–8. doi: 10.1080/17425255.2017.1230198.

Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е., Полуэктова М.Е., Щемерова Ю.А., Вычужанина А.В., Григорьева В.А., Коллантай О.В., Камалова С.И. Экспериментальная оценка отдаленных последствий токсического действия цитостатических препаратов на мужскую репродуктивную функцию. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(1): 64–72. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-1-64-72.

Borovskaya T.G., Goldberg V.E., Poluektova M.E., Shchemerova Yu.A., Vychuzhanina A.V., Grigorieva V.A., Kollantai O.V., Kamalova S.I. Experimental assessment of long-term efects of the toxic efect of cytostatic drugs on male reproductive function. Siberian Journal of Oncology. 2020; 19(1): 64–72. (in Russian). doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-1-64-72.

Delessard M., Saulnier J., Rives A., Dumont L., Rondanino C., Rives N. Exposure to Chemotherapy During Childhood or Adulthood and Consequences on Spermatogenesis and Male Fertility. Int J Mol Sci. 2020; 21(4): 1454. doi: 10.3390/ijms21041454.

Okada K., Fujisawa M. Recovery of Spermatogenesis Following Cancer Treatment with Cytotoxic Chemotherapy and Radiotherapy. World J Mens Health. 2019; 37(2): 166–74. doi: 10.5534/wjmh.180043.

Paoli D., Pallotti F., Lenzi A., Lombardo F. Fatherhood and Sperm DNA Damage in Testicular Cancer Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 506. doi: 10.3389/fendo.2018.00506.

Ben Maamar M., Nilsson E.E., Skinner M.K. Epigenetic transgenerational inheritance, gametogenesis and germline development. Biol Reprod. 2021; 105(3): 570–92. doi: 10.1093/biolre/ioab085.

Gavriliouk D., Aitken R.J. Damage to Sperm DNA Mediated by Reactive Oxygen Species: Its Impact on Human Reproduction and the Health Trajectory of Ofspring. Adv Exp Med Biol. 2015; 868: 23–47. doi: 10.1007/978-3-319-18881-2_2.

Пальцев М.А. Биология стволовых клеток и клеточные технологии. 2-й том. М., 2009. 456 с.

Paltsev M.A. Biology of stem cells and cell technologies. 2 vol. Moscow, 2009. 456 p. (in Russian).

Robinson N., Casement J., Gunter MJ., Huybrechts I., Agudo A., Barranco M.R., Eichelmann F., Johnson T., Kaaks R., Pala V., Panico S., Sandanger T.M., Schultze M.B., Travis R.C., Rosario Tumino R., Vineis P., Weiderpass E., Skinner R., Sharp L., McKay J.A., Strathdee G. Anti-cancer therapy is associated with long-term epigenomic changes in childhood cancer survivors. Br J Cancer. 2022; 127: 288–300. doi: 10.1038/s41416-022-01792-9.

Лебедев И.Н. Эпигенетические аспекты нарушений эмбрионального развития человека. Экологическая генетика. 2011; 9(3): 15–9. doi: 10.17816/ecogen9315-19.

Lebedev I.N. Epigenetic aspects of violations of human embryonic development. Ecological Genetics. 2011; 9(3): 15–9. (in Russian). doi: 10.17816/ecogen9315-19.

Tesarik J. Paternal Efects on Embryonic Fetal and Ofspring Health: The Role of Epigenetics in the ICSI and ROSI Era. Innovations in Assisted Reproduction Technology; 2019. 248 p.

Meistrich M.L. Risks of genetic damage in ofspring conceived using spermatozoa produced during chemotherapy or radiotherapy. Andrology. 2020; 8(3): 545–58. doi: 10.1111/andr.12740.

Sakashita A., Yeh Y.V., Namekawa S.H., Lin S.P. Epigenomic and single-cell profling of human spermatogonial stem cells. Stem Cell Investig. 2018; 5: 11. doi: 10.21037/sci.2018.04.04.

Yamada M., Cai W., Martin L.A., N’Tumba-Byn T., Seandel M. Functional robustness of adult spermatogonial stem cells after induction of hyperactive Hras. PLoS Genet. 2019; 15(5). doi: 10.1371/journal.pgen.1008139.

Полянская Г.Г. Проблема нестабильности генома культивируемых стволовых клеток человека. Цитология. 2014; 56(10): 697–707.

Polyanskaya G.G. The problem of genome instability in cultured human stem cells. Cytology. 2014; 56(10): 697–707. (in Russian).

Shnorhavorian M., Schwartz S.M., Stansfeld B., Sadler-Riggleman I., Beck D., Skinner M.K. Diferential DNA Methylation Regions in Adult Human Sperm following Adolescent Chemotherapy: Potential for Epigenetic Inheritance. PLoS One. 2017; 12(2). doi: 10.1371/journal.pone.0170085.

Thompson R.P., Beck D., Nilsson E., Maamar M.B., Shnorhavorian M., Skinner M.K. Examination of generational impacts of adolescent chemotherapy: Ifosfamide and potential for epigenetic transgenerational inheritance. 2022; 25(12): 105570. doi: 10.1016/j.isci.2022.105570.

Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева А.М., Шреде О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М., 2013. С. 80–93.

Durnev A.D., Smolnikova N.M., Skosyreva A.M., Shrede O.V., Gus’kova T.A., Verstakova O.L., Syubaev R.D. Guidelines for the study of reproductive toxicity of drugs. Preclinical Drug Research Guide. Moscow, 2013. P. 80–93. (in Russian)].

Ema M., Endoh K., Fukushima R., et al. Historical control data on developmental toxicity studies in rodents. Congenital Anomalies. 2014; 54(3): 150–61. doi: 10.1111/cga.12050.

Nakajima M., Usami M., Nakazawa K., Arishima K., Yamamoto M. Developmental toxicity of indium: embryotoxicity and teratogenicity in experimental animals. Congenit Anom (Kyoto). 2008; 48(4): 145–50. doi: 10.1111/j.1741-4520.2008.00197.x.

Soliman Y., Yusuf K., Blayney M., El Shahed A.I., Belik J. Neonatal coning secondary to hypoxic ischaemic encephalopathy: A case study and literature review. Paediatr Child Health. 2019; 26(2): 67–9. doi: 10.1093/pch/pxz138.

Zahid M., Khan A.H., Yunus Z.M., Chen B.C., Steinmann B., Johannes H., Afroze B. Inherited metabolic disorders presenting as hypoxic ischaemic encephalopathy: A case series of patients presenting at a tertiary care hospital in Pakistan. J Pak Med Assoc. 2019; 69(3): 432–6.

Demetriou C., Abu-Amero S., Thomas A.C., Ishida M., Aggarwal R., Al-Olabi L., Leon L.J., Stafford J.L., Syngelaki A., Peebles D., Nicolaides K.H., Regan L., Stanier P., Moore G.E. Paternally Expressed, Imprinted Insulin-Like Growth Factor-2 in Chorionic Villi Correlates Signifcantly with Birth Weight. Plos one. 2014; 9(1): 1–8. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085454.

Coppedè F., Cereda C., Lintas C., Stoccoro A. Editorial: Epigenetics of Neurodevelopmental, Neuromuscular and Neurodegenerative Disorders. Front Mol Neurosci. 2022; 15. doi: 10.3389/fnmol.2022.948827.

Kovalchuk A., Ilnytskyy Y., Woycicki R., Rodriguez-Juarez R., Metz G.A.S., Kovalchuk O. Adverse efects of paternal chemotherapy exposure on the progeny brain: intergenerational chemobrain. Oncotarget. 2018; 9(11): 10069–82. doi: 10.18632/oncotarget.24311.

Cacabelos R. Chapter 22 – Epigenetics and Pharmacoepigenetics of Neurodevelopmental and Neuropsychiatric Disorders. Pharmacoepigenetics. 2019; 10: 609–709. doi: 10.1016/B978-0-12-813939-4.00022-X.

Боровская Т.Г., Вычужанина А.В., Григорьева В.А., Коллантай О.В., Гольдберг В.Е., Дыгай А.М. Оценка влияния n-Тирозола на уровень ДНК-повреждений в тесте ДНК-комет in vivo. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020; 169(2): 193–6. http://iramn.ru/journals/bbm/2020/2/4779/.

Borovskaya T.G., Vychuzhanina A.V., Grigoryeva V.A., Kollantay O.V., Goldberg V.E., Dygai A.M. Evaluation of the efect of n-Tyrosol on the level of DNA damage in the DNA comet test in vivo. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2020; 169(2): 193–6. (in Russian). http://iramn.ru/journals/bbm/2020/2/4779/.

Choucair F., Saliba E., Jaoude I.A., Hazzouri M. Antioxidants modulation of sperm genome and epigenome damage: Fact or fad? Converging evidence from animal and human studies. Middle East Fertility Society J. 2018; 23(2): 85–90. doi: 10.1016/j.mefs.2018.01.006.

Соснина С.Ф., Сокольников М.Э. Наследуемые эффекты у потомков, связанные с вредным воздействием на родителей (Обзор литературы). Радиационная гигиена. 2019; 12(3): 84–95. doi: 10.21514/1998-426X-2019-12-3-84-95.

Sosnina S.F., Sokolnikov M.E. Heritable efects in ofspring associated with harmful exposure to parents (Literature review). Radiation Hygiene. 2019; 12(3): 84–95. (in Russian). doi: 10.21514/1998-426X-2019-12-3-84-95.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.