oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2023-22-5-60-70oncotomsk-2761Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESОпределение кальцитонина и РЭА в пунктате узла щитовидной железы для диагностики медуллярного рака щитовидной железыMeasurement of calcitonin and cea in the needle washout fluid from thyroid nodule for the diagnosis of medullary thyroid carcinomahttps://orcid.org/0000-0002-9426-8459СеверскаяН. В.SeverskayaN. V.

Северская Наталья Викторовна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением клинической лабораторной диагностики, Author ID (Scopus): 16835640300.

249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Natalya V. Severskaya - MD, PhD, Head of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics. Author ID (Scopus): 16835640300.

10, marshal Zhukov st., Obninsk, 249031

https://orcid.org/0000-0002-2622-5641ЧеботареваИ. В.ChebotarevaI. V.

Чеботарева Ирина Викторовна - врач клинико-лабораторной диагностики.

249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Irina V. Chebotareva - MD, Department of Clinical Laboratory Diagnostics.

10, marshal Zhukov st., Obninsk, 249031

irina@mrrc.Obninsk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4514-4123ЖелонкинаН. В.ZhelonkinaN. V.

Желонкина Наталья Викторовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник.

249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Natalya V. Zhelonkina - MD, PhD, Senior Researcher.

10, marshal Zhukov st., Obninsk, 249031

https://orcid.org/0000-0002-4369-0246БеляковаА. С.BelyakovaA. S.

Белякова Анастасия Сергеевна – врач.

249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Anastasia S. Belyakova – MD.

10, marshal Zhukov st., Obninsk, 249031

https://orcid.org/0000-0001-9831-4814ИсаевП. А.IsaevP. A.

Исаев Павел Анатольевич - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник.

249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Pavel A. Isaev - MD, DSc, Leading Researcher.

10, marshal Zhukov st., Obninsk, 249031

https://orcid.org/0000-0003-0857-321XПолькинВ. В.PolkinV. V.

Полькин Вячеслав Викторович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением.

249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Vyacheslav V. Polkin - MD, PhD, Head of Department.

10, marshal Zhukov st., Obninsk, 249031

https://orcid.org/0000-0002-6581-633XИльинА. А.IlyinA. A.

Ильин Алексей Амурович, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник.

249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Aleksey A. Ilyin - MD, DSc, Leading Researcher.

10, marshal Zhukov st., Obninsk, 249031

https://orcid.org/0000-0001-7689-6032ИвановС. А.IvanovS. A.

Иванов Сергей Анатольевич - доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, директор, МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМНЦР» МР; профессор кафедры онкологии и рентгенорадиологии им. В.П. Харченко, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»;  Author ID (Scopus): 16070399200.

249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10; 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Sergey A. Ivanov - MD, DSc, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Director, A. Tsyb MRRC – Branch of the NMRRC of the MHR; Professor of Chair of Oncology and Radiology named after Kharchenko, RUDN University. Author ID (Scopus): 16070399200.

10, Marshal Zhukov st., Obninsk, 249031; 6, Miklukho-Maklaya st., Moscow, 117198

https://orcid.org/0000-0001-8784-8415КапринА. Д.KaprinA. D.

Каприн Андрей Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАО, заведующий кафедрой онкологии и рентгенорадиологии им. В.П. Харченко, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; генеральный директор, ФГБУ «НМНЦР» МР.

117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 249036, Обнинск, ул. Королева, 4

Andrej D. Kaprin - MD, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of Chair of Oncology and Radiology named after Kharchenko, RUDN University; Director General, A. Tsyb MRRC – Branch of the NMRRC of the MHR.

6, Miklukho-Maklaya st., Moscow, 117198; 4, Koroleva st., Obninsk, 249036

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre – Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministryof Health of RussiaRussian FederationМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre – Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministryof Health of Russia; RUDN UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияRUDN University; National Medical Research Radiological Centre of the Ministryof Health of the RussiaRussian Federation2023151120232256070Copyright © Северская Н.В., Чеботарева И.В., Желонкина Н.В., Белякова А.С., Исаев П.А., Полькин В.В., Ильин А.А., Иванов С.А., Каприн А.Д., 20232023Северская Н.В., Чеботарева И.В., Желонкина Н.В., Белякова А.С., Исаев П.А., Полькин В.В., Ильин А.А., Иванов С.А., Каприн А.Д.Severskaya N.V., Chebotareva I.V., Zhelonkina N.V., Belyakova A.S., Isaev P.A., Polkin V.V., Ilyin A.A., Ivanov S.A., Kaprin A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2761Актуальность

Актуальность. Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) экспрессирует кальцитонин (КТ) и раково-эмбриональный антиген (РЭА). Определение КТ в смыве из иглы после тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ-КТ) улучшает цитологическую диагностику МРЩЖ. Однако отсутствие рекомендованного порогового значения ТАБ-КТ затрудняет его клиническое использование. Определение РЭА в смыве из иглы (ТАБ-РЭА) при МРЩЖ не изучалось.

Цель исследования – оценить информативность и предложить пороговое значение ТАБ-КТ и ТАБ-РЭА для диагностики МРЩЖ.

Материал и методы

Материал и методы. Ретроспективный анализ 164 образцов смывов из иглы, полученных у 92 пациентов с узлами щитовидной железы, которым проводилась ТАБ с последующим цитологическим исследованием и определением ТАБ-КТ. Гистологически верифицировано 17 МРЩЖ и 41 не-МРЩЖ. 106 узлов, определенных цитологически как не-МРЩЖ, не оперированы. В 29 образцах дополнительно исследовали ТАБ-РЭА. Пороговое значение определяли с помощью Roc-анализа.

Результаты

Результаты. Уровень ТАБ-КТ во всех узлах МРЩЖ, кроме одного, был >2000 пг/мл, в одном – 638 пг/мл. В узлах не-МРЩЖ ТАБ-КТ <10 пг/мл – в 81 %, <100 пг/мл – в 90 %, однако у 5 % он был >500 пг/мл и у 2 % >1000 пг/мл. При пороге 590 пг/мл чувствительность и специфичность ТАБ-КТ 100 и 96 %, при пороге 1721 пг/мл – 94 и 99 %. Доля ложноположительных результатов ТАБ-КТ – 3,7 и 1,2 % при пороге 590 и 1721 пг/мл соответственно. Медиана ТАБ-РЭА в МРЩЖ – 59,3 нг/мл, в не-МРЩЖ – 1,5 нг/мл. При пороге ТАБ-РЭА 7,5 нг/мл чувствительность – 86 %, специфичность – 100 %. Дополнительное определение ТАБ-РЭА исключило все ложноположительные результаты ТАБ-КТ, но не выявило МРЩЖ у 2 пациентов с низким ТАБ-РЭА (ложноотрицательные – 6,9 %). Среди образцов с ТАБ-КТ >590 пг/мл и отрицательной цитологией (n=9) ТАБ-РЭА позволил дифференцировать МРЩЖ с 100 % чувствительностью и специфичностью.

Заключение

Заключение. Максимальная чувствительность ТАБ-КТ в узле ЩЖ – при пороге 590 пг/мл (100 %), максимальная специфичность – при пороге 1721 пг/мл (99 %). Главной проблемой ТАБ-КТ является риск ложноположительного результата. Для снижения ложноположительных результатов мы рекомендуем определять ТАБ-РЭА в узлах с отрицательной цитологией и высоким ТАБ-КТ. При пороге 7,5 нг/мл ТАБ-РЭА позволяет исключить все ложноположительные ТАБ-КТ.

Background

Background. medullary thyroid carcinoma (mtc) produces serum markers including calcitonin (ct) and carcinoembryonic antigen (cea). The measurement of ct in fine-needle aspirate washout fluid (FNA-CT) improves the cytological diagnosis of mtc. However, no data are available about cut-off values for FNA-CT using currently immunoassay. The measurement of cea in the needle washout fluid (FNa-cea) in mtc has not been studied.

Objective

Objective: to assess the diagnostic value and propose cut-off values for FNA-CT and FNacea in the thyroid nodule to diagnose mtc.

Material and Methods

Material and Methods. We conducted a retrospective analysis of 164 samples of fine-needle aspirate washout fluid collected from 92 patients with thyroid nodules, who underwent FNa followed by cytological examination and measurement of FNA-CT. seventeen cases with mtc and 41 with non-mtc nodules were histologically verified. one hundred and six nodules identified as non-mtc by cytology were not operated on. FNa-cea was additionally studied in 29 samples. The cut-off value was determined by Roc analysis.

Results

Results. The FNA-CT level was >2000 pg/ml in all mtc nodules, except for one, in which the FNA-CT level was 638 pg/ml. In non-mtc nodules, the FNA-CT levels were <10 pg/ml and <100 pg/ml in 81 % and 90 %, respectively, however, it was >500 pg/ml in 5 %, and >1000 pg/ml in 2 %. At a cut-off value of 590 pg/ml, the sensitivity and specificity of FNA-CT were 100 % and 96 %, and at a cut-off of 1721 pg/ml, the corresponding values were 94 % and 99 %. The false positive FNA-CT values were 3.7 % and 1.2 % at the cut-off values of 590 pg/ml and 1721 pg/ml, respectively. The median levels of FNa-cea in mtc and non-mtc nodules were 59.3 ng/ml and 1.5 ng/ml, respectively. At a cut-off value of 7.5 ng/ml, the sensitivity of FNa-cea was 86 % and specificity was 100 %. Additional measurement of FNa-cea prevented all false-positive results of FNA-CT, but did not detect 2 mtcs with low FNa-cea levels (false-negative rate of 6.9 %). Among samples with FNA-CT value of >590 pg/ml and negative cytology (n=9), FNa-cea differentiated mtc with 100 % sensitivity and specificity.

Conclusion

Conclusion. The maximum sensitivity of FNA-CT in the thyroid nodule was at a cut-off value of 590 pg/ml (100 %), the maximum specificity was at a cut-off value of 1721 pg/ml (99 %). Risk of false positive result is the major challenge of FNA-CT. to reduce false-positive results, we recommend to measure FNa-cea in the nodules with negative cytology and high level of FNA-CT. At a cut-off value of 7.5 ng/ml, FNa-cea allows the false-positive FNA-CT to be excluded. 

кальцитонинРЭАмедуллярный рак щитовидной железыузел щитовидной железысмыв из иглытонкоигольная аспирационная биопсияalcitoninCEAmedullary thyroid carcinomathyroid noduleneedle washoutfine needle aspiration biopsyReferencesWells S.A. Jr., Asa S.L., Dralle H., Elisei R., Evans D.B., Gagel R.F., Lee N., Machens A., Moley J.F., Pacini F., Raue F., Frank-Raue K., Robinson B., Rosenthal M.S., Santoro M., Schlumberger M., Shah M., Waguespack S.G.; American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015; 25(6): 567–610. doi: 10.1089/thy.2014.0335.Wells S.A. Jr., Asa S.L., Dralle H., Elisei R., Evans D.B., Gagel R.F., Lee N., Machens A., Moley J.F., Pacini F., Raue F., Frank-Raue K., Robinson B., Rosenthal M.S., Santoro M., Schlumberger M., Shah M., Waguespack S.G.; American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015; 25(6): 567–610. doi: 10.1089/thy.2014.0335.Costante G., Meringolo D. Calcitonin as a biomarker of C cell disease: recent achievements and current challenges. Endocrine. 2020; 67(2): 273–80. doi: 10.1007/s12020-019-02183-6.Costante G., Meringolo D. Calcitonin as a biomarker of C cell disease: recent achievements and current challenges. Endocrine. 2020; 67(2): 273–80. doi: 10.1007/s12020-019-02183-6.Elisei R. Routine serum calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22(6): 941–53. doi: 10.1016/j.beem.2008.09.008.Severskaya N.V., Choinzonov E.L., Reshe-tov I.V., Ivanov S.A., Polyakov A.P., Kropotov M.A., Mudunov A.M., Polkin V.V., Isaev P.A., Ilyin A.A., Beltsevich D.G., Vanushko V.E., Rumyantsev P.O., Melnichenko G.A., Alymov Yu.V., Romanov I.S., Ignatova A.V., Borodavina E.V., Krylov V.V., Shurinov A.Yu., Radjabova Z.A., Kulbakin D.E., Nevolskikh A.A., Gevorkov A.R., Khmelevsky E.V., Kutukova S.I., Guz A.O., Sleptsov I.V., Chernikov R.A., Stepanova A.M., Falaleeva N.A., Podvyaznikov S.O., Rubtsova N.A., Rudyk A.N., Musin S.I., Gulidov I.A., Vladimirova L.Yu., Semiglazova T.Yu., Aghababyan T.A., Kostromina E.V. Draft of clinical guidelines for the diagnosis and treatment of medullary thyroid cancer in adult patients. Endocrine Surgery. 2022; 16(3): 5–23. (in Russian). doi: 10.14341/serg12794.Северская Н.В., Чойнзонов Е.Л., Решетов И.В., Иванов С.А., Поляков А.П., Кропотов М.А., Мудунов А.М., Полькин В.В., Исаев П.А., Ильин А.А., Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Румянцев П.О., Мельниченко Г.А., Алымов Ю.В., Романов И.С., Игнатова А.В., Бородавина Е.В., Крылов В.В., Шуринов А.Ю., Раджабова З.А., Кульбакин Д.Е., Невольских А.А., Геворков А.Р., Хмелевский Е.В., Кутукова С.И., Гузь А.О., Слепцов И.В., Черников Р.А., Степанова А.М., Фалалеева Н.А., Подвязников С.О., Рубцова Н.А., Рудык А.Н., Мусин Ш.И., Гулидов И.А., Владимирова Л.Ю., Семиглазова Т.Ю., Агабабян Т.А., Костромина Е.В. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы у взрослых пациентов. Эндокринная хирургия. 2022; 16(3): 5–23. doi: 10.14341/serg12794.Trimboli P., Giannelli J., Marques B., Piccardo A., Crescenzi A., Deandrea M. Head-to-head comparison of FNA cytology vs. calcitonin measurement in FNA washout fluids (FNA-CT) to diagnose medullary thyroid carcinoma. A systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2022; 75(1): 33–9. doi: 10.1007/s12020-021-02892-x.Trimboli P., Giannelli J., Marques B., Piccardo A., Crescenzi A., Deandrea M. Head-to-head comparison of FNA cytology vs. calcitonin measurement in FNA washout fluids (FNA-CT) to diagnose medullary thyroid carcinoma. A systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2022; 75(1): 33–9. doi: 10.1007/s12020-021-02892-x.Severskaya N.V., Ilyin A.A., Chebotareva I.V., Zhelonkina N.V., Isaev P.A., Polkin V.V., Ivanova S.A., Kaprin A.D. Calcitonin testing in patients with thyroid nodules for screening medullary thyroid carcinoma: a “gray zone”. Head and Neck Tumors. 2022; 12(2): 79–88. (in Russian). doi: 10.17650/2222-1468-2022-12-2-79-88.Северская Н.В., Ильин А.А., Чеботарева И.В., Желонкина Н.В., Исаев П.А., Полькин В.В., Иванов С.А., Каприн А.Д. Исследование кальцитонина у пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы для скрининга медуллярного рака: «серая зона». Опухоли головы и шеи. 2022; 12(2): 79–88. doi: 10.17650/2222-1468-2022-12-2-79-88.Gharib H., Papini E., Garber J.R., Duick D.S., Harrell R.M., Hegedüs L., Paschke R., Valcavi R., Vitti P.; AACE/ACE/AME Task Force on Thyroid Nodules. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules--2016 Update. Endocr Pract. 2016; 22(5): 622–39. doi: 10.4158/EP161208.GL.Gharib H., Papini E., Garber J.R., Duick D.S., Harrell R.M., Hegedüs L., Paschke R., Valcavi R., Vitti P.; AACE/ACE/AME Task Force on Thyroid Nodules. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules--2016 Update. Endocr Pract. 2016; 22(5): 622–39. doi: 10.4158/EP161208.GL.Diazzi C., Madeo B., Taliani E., Zirilli L., Romano S., Granata A.R., De Santis M.C., Simoni M., Cioni K., Carani C., Rochira V. The diagnostic value of calcitonin measurement in wash-out fluid from fine-needle aspiration of thyroid nodules in the diagnosis of medullary thyroid cancer. Endocr Pract. 2013; 19(5): 769–79. doi: 10.4158/EP12420.OR.Diazzi C., Madeo B., Taliani E., Zirilli L., Romano S., Granata A.R., De Santis M.C., Simoni M., Cioni K., Carani C., Rochira V. The diagnostic value of calcitonin measurement in wash-out fluid from fine-needle aspiration of thyroid nodules in the diagnosis of medullary thyroid cancer. Endocr Pract. 2013; 19(5): 769–79. doi: 10.4158/EP12420.OR.Kihara M., Hirokawa M., Kudo T., Hayashi T., Yamamoto M., Masuoka H., Higashiyama T., Fukushima M., Ito Y., Miya A., Miyauchi A. Calcitonin measurement in fine-needle aspirate washout fluid by electrochemiluminescence immunoassay for thyroid tumors. Thyroid Res. 2018; 11: 15. doi: 10.1186/s13044-018-0059-4.Kihara M., Hirokawa M., Kudo T., Hayashi T., Yamamoto M., Masuoka H., Higashiyama T., Fukushima M., Ito Y., Miya A., Miyauchi A. Calcitonin measurement in fine-needle aspirate washout fluid by electrochemiluminescence immunoassay for thyroid tumors. Thyroid Res. 2018; 11: 15. doi: 10.1186/s13044-018-0059-4.Baloch Z.W., LiVolsi V.A. C-Cells and their Associated Lesions and Conditions: A Pathologists Perspective. Turk Patoloji Derg. 2015; 31(s1): 60–79. doi: 10.5146/tjpath.2015.01315.Baloch Z.W., LiVolsi V.A. C-Cells and their Associated Lesions and Conditions: A Pathologists Perspective. Turk Patoloji Derg. 2015; 31(s1): 60–79. doi: 10.5146/tjpath.2015.01315.Machens A., Ukkat J., Hauptmann S., Dralle H. Abnormal carcinoembryonic antigen levels and medullary thyroid cancer progression: a multivariate analysis. Arch Surg. 2007; 142(3): 289–93. doi: 10.1001/archsurg.142.3.289.Machens A., Ukkat J., Hauptmann S., Dralle H. Abnormal carcinoembryonic antigen levels and medullary thyroid cancer progression: a multivariate analysis. Arch Surg. 2007; 142(3): 289–93. doi: 10.1001/archsurg.142.3.289.Trimboli P., Guidobaldi L., Locuratolo N., Piro F.R., Giordano M., Giovanella L. Serum markers measured in FNA fluids of medullary thyroid carcinoma occurring as a cyst. Int J Biol Markers. 2016; 31(2): 224–7. doi: 10.5301/jbm.5000205.Trimboli P., Guidobaldi L., Locuratolo N., Piro F.R., Giordano M., Giovanella L. Serum markers measured in FNA fluids of medullary thyroid carcinoma occurring as a cyst. Int J Biol Markers. 2016; 31(2): 224–7. doi: 10.5301/jbm.5000205.Trimboli P., Cremonini N., Ceriani L., Saggiorato E., Guidobaldi L., Romanelli F., Ventura C., Laurenti O., Messuti I., Solaroli E., Madaio R., Bongiovanni M., Orlandi F., Crescenzi A., Valabrega S., Giovanella L. Calcitonin measurement in aspiration needle washout fluids has higher sensitivity than cytology in detecting medullary thyroid cancer: a retrospective multicentre study. Clin Endocrinol (Oxf). 2014; 80(1): 135–40. doi: 10.1111/cen.12234.Trimboli P., Cremonini N., Ceriani L., Saggiorato E., Guidobaldi L., Romanelli F., Ventura C., Laurenti O., Messuti I., Solaroli E., Madaio R., Bongiovanni M., Orlandi F., Crescenzi A., Valabrega S., Giovanella L. Calcitonin measurement in aspiration needle washout fluids has higher sensitivity than cytology in detecting medullary thyroid cancer: a retrospective multicentre study. Clin Endocrinol (Oxf). 2014; 80(1): 135–40. doi: 10.1111/cen.12234.Boi F., Maurelli I., Pinna G., Atzeni F., Piga M., Lai M.L., Mariotti S. Calcitonin measurement in wash-out fluid from fine needle aspiration of neck masses in patients with primary and metastatic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(6): 2115–8. doi: 10.1210/jc.2007-0326.Boi F., Maurelli I., Pinna G., Atzeni F., Piga M., Lai M.L., Mariotti S. Calcitonin measurement in wash-out fluid from fine needle aspiration of neck masses in patients with primary and metastatic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(6): 2115–8. doi: 10.1210/jc.2007-0326.de Crea C., Raffaelli M., Maccora D., Carrozza C., Canu G., Fadda G., Bellantone R., Lombardi C.P. Calcitonin measurement in fine-needle aspirate washouts vs. cytologic examination for diagnosis of primary or metastatic medullary thyroid carcinoma. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2014; 34(6): 399–405.de Crea C., Raffaelli M., Maccora D., Carrozza C., Canu G., Fadda G., Bellantone R., Lombardi C.P. Calcitonin measurement in fine-needle aspirate washouts vs. cytologic examination for diagnosis of primary or metastatic medullary thyroid carcinoma. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2014; 34(6): 399–405.Liu Z., Zhou W., Han R., Zhou W., Zhang J., Li H., Wan Z., Jin Y., Shen L., Zhou Y., Wang S., Chen X., Ye L. Cytology versus calcitonin assay in fine-needle aspiration biopsy wash-out fluid (FNAB-CT) in diagnosis of medullary thyroid microcarcinoma. Endocrine. 2021; 74: 340–8. doi: 10.1007/s12020-021-02759-1.Liu Z., Zhou W., Han R., Zhou W., Zhang J., Li H., Wan Z., Jin Y., Shen L., Zhou Y., Wang S., Chen X., Ye L. Cytology versus calcitonin assay in fine-needle aspiration biopsy wash-out fluid (FNAB-CT) in diagnosis of medullary thyroid microcarcinoma. Endocrine. 2021; 74: 340–8. doi: 10.1007/s12020-021-02759-1.Turkdogan S., Forest V.I., Hier M.P., Tamilia M., Florea A., Payne R.J. Carcinoembryonic antigen levels correlated with advanced disease in medullary thyroid cancer. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2018; 47(1): 55. doi: 10.1186/s40463-018-0303-x.Turkdogan S., Forest V.I., Hier M.P., Tamilia M., Florea A., Payne R.J. Carcinoembryonic antigen levels correlated with advanced disease in medullary thyroid cancer. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2018; 47(1): 55. doi: 10.1186/s40463-018-0303-x.Turkdogan S., Forest V.I., Hier M.P., Tamilia M., Florea A., Payne R.J. Carcinoembryonic antigen levels correlated with advanced disease in medullary thyroid cancer. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2018; 47(1): 55. doi: 10.1186/s40463-018-0303-x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.