Материал и методы

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2023-22-6-45-54

oncotomsk-2834

Research Article

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

CLINICAL STUDIES

Персонализированная адъювантная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого II–III стадий

Personalized adjuvant chemotherapy for stage II–III non-small cell lung cancer

https://orcid.org/0000-0003-4980-8986

Родионов

Е. О.

Rodionov

E. O.

Родионов Евгений Олегович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения торакальной онкологии, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5;

ассистент кафедры онкологии, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Evgeniy O. Rodionov - MD, PhD, Senior Researcher, Thoracic Oncology Department, 5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009;

Assistant of Oncology Department, 2, Moskovsky tract, 634050, Tomsk

rodionov_eo@oncology.tomsk.ru

https://orcid.org/0000-0002-5365-9840

Миллер

С. В.

Miller

S. V.

Миллер Сергей Викторович - доктор медицинских наук, заведующий отделением торакальной онкологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Sergey V. Miller - MD, DSc, Head of Thoracic Oncology Department,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0001-7419-4512

Цыганов

М. М.

Tsyganov

M. M.

Цыганов Матвей Михайлович - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории онковирусологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Matvey M. Tsyganov - PhD, Senior Researcher, Viral Oncology Laboratory,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0003-3536-8473

Жуйкова

Л. Д.

Zhuikova

L. D.

Жуйкова Лилия Дмитриевна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией эпидемиологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Lilia D. Zhuikova - MD, DSc, Head of Laboratory of Epidemiology,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0003-1453-2254

Пикалова

Л. В.

Pikalova

L. V.

Пикалова Лидия Валентиновна - младший научный сотрудник лаборатории эпидемиологии, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5;

заместитель главного врача по организационно-методической работе, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 115

Lidia V. Pikalova - Junior Researcher, Thoracic Oncology Department, 5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009;

Deputy Chief Physician for Organizational and Methodological Work, 115, Lenina Ave., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-5510-1808

Панкова

О. В.

Pankova

O. V.

Панкова Ольга Владимировна, доктор биологических наук, старший научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Olga V. Pankova - DSc, Senior Researcher, Department of General and Molecular Pathology,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0002-7633-9620

Перельмутер

В. М.

Perelmuter

V. M.

Перельмутер Владимир Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Vladimir M. Perelmuter - MD, DSc, Professor, Chief Researcher, Department of General and Molecular Pathology,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0002-7725-176X

Подолько

Д. В.

Podolko

D. V.

Подолько Данил Владиславович - врач-онколог отделения торакальной онкологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Danil V. Podolko - MD, Oncologist, Thoracic Oncology Department,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0003-3888-0632

Мох

А. А.

Mokh

A. A.

Мох Алена Андреевна - ординатор отделения торакальной онкологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Alena A. Mokh - MD, Postgraduate, Thoracic Oncology Department,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0001-8002-3189

Ананина

О. А.

Ananina

O. A.

Ананина Ольга Александровна - кандидат медицинских наук, врач-статистик, старший научный сотрудник лаборатории эпидемиологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Olga A. Ananina - MD, PhD, Physician-Statistician, Senior Researcher of Laboratory of Epidemiology,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0001-8973-8439

Письменный

Д. С.

Pismenny

D. S.

Письменный Дмитрий Сергеевич - кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики отделения общей и молекулярной патологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Dmitry S. Pismenny - MD, PhD, Physician, Clinical Laboratory Diagnostics, Department of General and Molecular Pathology,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0002-7599-1211

Маркович

В. А.

Markovich

V. A.

Маркович Виталий Александрович - младший научный сотрудник отделения торакальной онкологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Vitaliy A. Markovich - MD, Junior Researcher, Thoracic Oncology Department,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0002-4098-6076

Лоос

Д. М.

Loos

D. M.

Лоос Дмитрий Максимович - врач-патологоанатом отделения общей и молекулярной патологии, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5;

аспирант кафедры патологической анатомии, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Dmitry M. Loos - MD, Pathologist, Department of General and Molecular Pathology, 5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009;

Postgraduate, Department of Pathological Anatomy, 2, Moskovsky tract, 634050, Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-0714-8927

Литвяков

Н. В.

Litvyakov

N. V.

Литвяков Николай Васильевич - доктор биологических наук, профессор РАН, заведующий лабораторией онковирусологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Nikolay V. Litvyakov - DSc, Professor, Head of Viral Oncology Laboratory,

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634009

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияCancer Research Institute, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical University of the Ministry of Health of RussiaRussian Federation

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ОГАУЗ «Томский областной онкологический диспансер»РоссияCancer Research Institute, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Tomsk Regional Cancer CenterRussian Federation

2023

01012024

2264554

Copyright © Родионов Е.О., Миллер С.В., Цыганов М.М., Жуйкова Л.Д., Пикалова Л.В., Панкова О.В., Перельмутер В.М., Подолько Д.В., Мох А.А., Ананина О.А., Письменный Д.С., Маркович В.А., Лоос Д.М., Литвяков Н.В., 2024

2024

Родионов Е.О., Миллер С.В., Цыганов М.М., Жуйкова Л.Д., Пикалова Л.В., Панкова О.В., Перельмутер В.М., Подолько Д.В., Мох А.А., Ананина О.А., Письменный Д.С., Маркович В.А., Лоос Д.М., Литвяков Н.В.

Rodionov E.O., Miller S.V., Tsyganov M.M., Zhuikova L.D., Pikalova L.V., Pankova O.V., Perelmuter V.M., Podolko D.V., Mokh A.A., Ananina O.A., Pismenny D.S., Markovich V.A., Loos D.M., Litvyakov N.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2834

Основным методом лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является хирургический, при этом показатели общей выживаемости, особенно при местнораспространенном процессе, низкие. Химиорезистентность опухоли определяет низкую эффективность проводимого адъювантного лекарственного лечения. Особое внимание исследователей привлекает возможность оценки чувствительности опухоли к определенным химиопрепаратам. Наиболее изученными предикторами в настоящее время являются такие гены монорезистентности и множественной лекарственной устойчивости, как АВСС5, RRM1, ERCC1, BRCA1, TOP1, TOP2α, TUBB3 и TYMS.

Цель исследования – изучить результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II–III стадии с использованием радикального хирургического вмешательства и персонализированной адъювантной химиотерапии.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 120 больных с немелкоклеточным раком легкого II–III стадии, которым на первом этапе комбинированного лечения проводилось хирургическое лечение, включающее радикальную резекцию легкого в объеме лоб-, билоб- или пульмонэктомии с медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией. Далее больные были распределены на две группы. Основную группу составили 60 пациентов, которым после операции проведены курсы персонализированной адъювантной химиотерапии, назначенной на основании уровней экспрессии генов АВСС5, RRM1, ERCC1, BRCA1, TOP1, TOP2α, TUBB3 и TYMS в виде платиносодержащих дублетов. Контрольную группу составили 60 пациентов, которым послеоперационная химиотерапия назначалась эмпирически.

Результаты

Результаты. В основной группе прогрессирование заболевания зафиксировано у 14 из 60 пациентов, трехлетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) – 76,7 % (медиана не достигнута). В группе контроля БРВ составила 53,3 % (28 из 60 пациентов), медиана составила 31,0 мес (от 4 до 36 мес); различия статистически значимы: Logrank test χ2 =4,382 р=0,036. Общая 3-летняя выживаемость в основной группе составила 90,0 % (умерло 6/60 пациентов), в группе контроля – 61,7 % (умерло 23/60 пациентов), различия статистически значимы: Logrank test χ2 =6,915, р=0,009.

Заключение

Заключение. Разработанная программа комбинированного лечения НМРЛ с персонализированным назначением послеоперационной химиотерапии позволяет добиться улучшения показателей 3-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Surgery is the standard of care for non-small cell lung cancer (NSCLC). The overall survival rates especially in patients with locally advanced lung cancer are low. The resistance of cancer cells to chemotherapeutic drugs reduces the efficacy of treatment. Special attention is paid to the feasibility of assessing the tumor sensitivity to certain chemotherapy drugs. Currently, the most studied predictors are monoresistance and multidrug resistance genes, such as ABCC5, RRM1, ERCC1, BRCA1, TOP1, TOP2a, TUBB3 and TYMS.

The aim of the study was to analyze the outcomes of combined modality treatment using radical surgery and personalized adjuvant chemotherapy for stage II–III NSCLC.

Material and Methods

Material and Methods. The study included 120 patients with stage II–III NSCLC, who underwent radical lung resection with mediastinal ipsilateral lymph node dissection. The patients were then divided into two groups. The main group consisted of 60 patients who received personalized platinum-based adjuvant chemotherapy based on the expression levels of the genes, such as ABCC5, RRM1, ERCC1, BRCA1, TOP1, TOP2a, TUBB3 and TYMS. The control group consisted of 60 patients who received postoperative chemotherapy empirically.

Results

Results. In the main group, disease progression occurred in 14 out of 60 patients, three-year disease-free survival (DFS) was 76.7 % (the median was not reached). In the control group, DFS was 53.3 % (28 out of 60 patients), the median was 31.0 (4–36 months); the differences were statistically significant: Logrank test χ2 =4.382 p=0.036. The overall three–year survival rate was 90.0 % in the main group (6/60 patients died) and 61.7 % in the control group (23/60 patients died), the differences were statistically signifcant: Logrank test χ2 =6.915, p=0.009.

Conclusion

Conclusion. The personalized adjuvant chemotherapy resulted in the improved three-year relapse-free and overall survival rates in NSCLC patients.

немелкоклеточный рак легкогохимиочувствительностьгены монорезистентностикомбинированное лечениеперсонализированная адъювантная химиотерапия

resunon-small cell lung cancerchemosensitivitymonoresistance genescombined treatmentpersonalized adjuvant chemotherapy

Работа поддержана грантом РНФ № 22-15-00169 «Фенотип BRCA-подобных опухолей в процессе канцерогенеза и лечения».

The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 22-15-00169 “Phenotype of BRCAlike tumors in the process of carcinogenesis and treatment”.

References1

Мерабишвили В.М., Юркова Ю.П., Щербаков А.М., Левченко Е.В., Барчук А.А., Кротов Н.Ф., Мерабишвили Э.Н. Рак легкого (С33, 34). Заболеваемость, смертность, достоверность учета, локализационная и гистологическая структура (популяционное исследование). Вопросы онкологии. 2021; 67(3): 361–7. doi: 10.37469/0507-3758-2021-67-4-492-500.

Merabishvili V.M., Yurkova Yu.P., Shcherbakov А.М., Levchenko E.V., Barchuk A.A., Krotov N.F., Merabishvili E.N. Lung cancer (C33, 34). Morbidity, mortality, accuracy of registration, localization and histological structure (population study). Problems in Oncology. 2021; 67(3): 361–7. (in Russian). doi: 10.37469/0507-3758-2021-67-4-492-500.

Goldstraw P., Chansky K., Crowley J., Rami-Porta R., Asamura H., Eberhardt W.E., Nicholson A.G., Groome P., Mitchell A., Bolejack V.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards, and Participating Institutions; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classifcation for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016; 11(1): 39–51. doi: 10.1016/j.jtho.2015.09.009.

Remon J., Soria J.C., Peters S.; ESMO Guidelines Committee. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: an update of the ESMO Clinical Practice Guidelines focusing on diagnosis, staging, systemic and local therapy. Ann Oncol. 2021; 32(12): 1637–42. doi: 10.1016/j. annonc.2021.08.1994.

McMurry T.L., Stukenborg G.J., Kessler L.G., Colditz G.A., Wong M.L., Francescatti A.B., Jones D.R., Schumacher J.R., Greenberg C.C., Chang G.J., Winchester D.P., McKellar D.P., Kozower B.D. More Frequent Surveillance Following Lung Cancer Resection Is Not Associated With Improved Survival: A Nationally Representative Cohort Study. Ann Surg. 2018; 268(4): 632–9. doi: 10.1097/SLA.0000000000002955.

Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В., Реутова Е.В., Сакаева Д.Д., Смолин А.В., Тер-Ованесов М.Д. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2021; 11(3s2): 36–54. doi: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-02.

Laktionov K.K., Artamonova E.V., Breder V.V., Gorbunova V.A., Moiseenko F.V., Reutova E.V., Reutova E.V., Sakaeva D.D., Smolin A.V., Ter-Ovanesov M.D. Practical recommendations for the drug treatment of non-small cell lung cancer. Malignant tumors: Practical recommendations of RUSSCO. 2021; 11(3s2): 36–54. (in Russian). doi: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-02.

NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and metaanalysis of individual participant data. Lancet. 2014; 383(9928): 1561–71. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62159-5.

Tsyganov M.M., Rodionov E.O., Pevzner A.M., Ibragimova M.K., Miller S.V., Cheremisina O.V., Frolova I.G., Tuzikov S.A., Litviakov N.V. Prognostic significance of ERCC1, RRM1, TOP1, TOP2A, TYMS, TUBB3, GSTP1 AND BRCA1 mRNA expressions in patients with nonsmall-cell lung cancer receiving a platinum-based chemotherapy. J BUON. 2020; 25(4): 1728–36.

Цыганов М.М., Родионов Е.О., Миллер С.В., Литвяков Н.В. Обоснование использования экспрессионных маркеров для персонализации химиотерапии рака лёгкого. Антибиотики и химиотерапия. 2015; 60(9–10): 38–45.

Tsyganov M.M., Rodionov E.O., Miller S.V., Litvyakov N.V. Substantiation of Expressive Markers Use to Personalize Lung Cancer Chemotherapy. Antibiotics and Chemotherapy. 2015; 60(9–10): 38–45. (in Russian).

Юмов Е.Л., Цыганов М.М., Литвяков Н.В., Полищук Т.В., Миллер С.В., Родионов Е.О., Тузиков С.А. Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности при немелкоклеточном раке легкого. Сибирский онкологический журнал. 2014; (1): 16–22.

Yumov E.L., Tsyganov М.М., Litviakov N.V., Polishchuk T.V., Miller S.V., Tuzikov S.A. Exspression of MDR-genes and monoresistance genes in non-small-cell lung cancer. Siberian Journal of Oncology. 2014; (1): 16–22. (in Russian).

Kim E.S. Chemotherapy Resistance in Lung Cancer. Adv Exp Med Biol. 2016; 893: 189–209. doi: 10.1007/978-3-319-24223-1_10.

Zhang Q., Sun T., Kang P., Qian K., Deng B., Zhou J., Wang R., Jiang B., Li K., Liu F., Wu S., Tan Q. Combined analysis of rearrangement of ALK, ROS1, somatic mutation of EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA, and mRNA expression of ERCC1, TYMS, RRM1, TUBB3, EGFR in patients with non-small cell lung cancer and their clinical signifcance. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 77(3): 583–93. doi: 10.1007/s00280-016 -2969-y.

Li J., Qiu Y., Yi J., Liu X., Zhang S., Tan D., Jing T., Liao Y., Tang M., Liu J., Wang H. Prospective Clinical Study of Postoperative Individualized Adjuvant Chemotherapy for Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer Based on mRNA Expression of the Molecular Markers RRM1, TUBB3, and ERCC1. J Oncol. 2021. doi: 10.1155/2021/8820691.

Yang Y.L., Luo X.P., Xian L. The prognostic role of the class III β-tubulin in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients receiving the taxane/vinorebine-based chemotherapy: a meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(4). doi: 10.1371/journal.pone.0093997.

Han Y., Wang X.B., Xiao N., Liu Z.D. mRNA expression and clinical signifcance of ERCC1, BRCA1, RRM1, TYMS and TUBB3 in postoperative patients with non-small cell lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14(5): 2987–90. doi: 10.7314/apjcp.2013.14.5.2987.

Pesta M., Kulda V., Fiala O., Safranek J., Topolcan O., Krakorova G., Cerny R., Pesek M. Prognostic signifcance of ERCC1, RRM1 and BRCA1 in surgically-treated patients with non-small cell lung cancer. Anticancer Res. 2012; 32(11): 5003–10.

Liu D., Nakashima N., Nakano J., Tarumi S., Matsuura N., Nakano T., Nii K., Tokunaga Y., Go T., Yokomise H. Customized Adjuvant Chemotherapy Based on Biomarker Examination May Improve Survival of Patients Completely Resected for Non-small-cell Lung Cancer. Anticancer Res. 2017; 37(5): 2501–7. doi: 10.21873/anticanres.11591.

Novello S., Torri V., Grohe C., Kurz S., Serke M., Wehler T., Meyer A., Ladage D., Geissler M., Colantonio I., Cauchi C., Stoelben E., Ceribelli A., Kropf-Sanchen C., Valmadre G., Borra G., Schena M., Morabito A., Santo A., Gregorc V., Chiari R., Reck M., Schmid-Bindert G., Folprecht G., Griesinger F., Follador A., Pedrazzoli P., Bearz A., Caffo O., Dickgreber N.J., Irtelli L., Wiest G., Monica V., Porcu L., Manegold C., Scagliotti G.V. International Tailored Chemotherapy Adjuvant (ITACA) trial, a phase III multicenter randomized trial comparing adjuvant pharmacogenomic-driven chemotherapy versus standard adjuvant chemotherapy in completely resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2022; 33(1): 57–66. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.017. Erratum in: Ann Oncol. 2022.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.