oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2023-22-6-83-91oncotomsk-2838Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESСпектр мутаций BRCA1/2 у пациенток армянского происхождения с раком молочной железы и яичникаBRCA1/2 mutation spectrum in Armenian patients with breast and ovarian cancershttps://orcid.org/0009-0000-1513-1204БелышеваЯ. В.BelyshevaY. V.

Белышева Яна Вадимовна - лаборант научной лаборатории молекулярной онкологии, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;

ординатор, кафедра онкологии, детской онкологии и лучевой терапии, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

Yana V. Belysheva - Laboratory Assistant, Laboratory of Molecular Oncology, Department of Tumor Biology, 68, Leningradskaya St., St. Petersburg, Pesochny village, 197758;

Medical Resident, Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy, 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100

dr.yana.belysheva@gmail.comБакаеваЭ. Х.BakaevaE. K.

Бакаева Эльвина Хисматуловна - аспирант научной лаборатории молекулярной онкологии,

197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Elvina K. Bakaeva - Postgraduate, Laboratory of Molecular Oncology, Department of Tumor Biology, 

68, Leningradskaya St., St. Petersburg, Pesochny village, 197758

https://orcid.org/0000-0001-6504-8636ВенинаА. Р.VeninaA. R.

Венина Айгуль Рифовна - лаборант научной лаборатории молекулярной онкологии, 

197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Aigul R. Venina - Laboratory Assistant, Laboratory of Molecular Oncology, Department of Tumor Biology, 

68, Leningradskaya St., St. Petersburg, Pesochny village, 197758

https://orcid.org/0000-0002-6549-8378РоманькоА. А.RomankoA. A.

Романько Александр Андреевич - лаборант-исследователь, научный отдел биологии опухолевого роста, 

197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Alexandr A. Romanko - Research Assistant, Department of Tumor Growth Biology, 

68, Leningradskaya St., St. Petersburg, Pesochny village, 197758

https://orcid.org/0000-0002-7522-6552РаскинГ. А.RaskinG. A.

Раскин Григорий Александрович - доктор медицинских наук, врач-патологоанатом, заместитель главного врача по лабораторной медицине, 

197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Карла Маркса, 43

Grigory A. Raskin - MD, DSc, Pathologist, Deputy chief physician for laboratory medicine,

43, Karla Marksa St., St. Petersburg, Pesochny, 197758

https://orcid.org/0000-0001-6304-1609СоколенкоА. П.SokolenkoA. P.

Соколенко Анна Петровна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник научной лаборатории молекулярной онкологии, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;

доцент кафедры общей и молекулярной медицинской генетики, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

Anna P. Sokolenko - MD, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology, Department of Tumor Biology, 68, Leningradskaya St., St. Petersburg, Pesochny village, 197758;

Associate Professor, Department of General and Molecular Medical Genetics, 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100

https://orcid.org/0000-0001-9764-2090СуспицынЕ. Н.SuspitsinE. N.

Суспицын Евгений Николаевич - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник научной лаборатории молекулярной онкологии, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;

доцент кафедры общей и молекулярной медицинской генетики, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

Evgeny N. Suspitsin - MD, DSc, Senior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology, Department of Tumor Biology, 68, Leningradskaya St., St. Petersburg, Pesochny village, 197758;

Associate Professor, Department of General and Molecular Medical Genetics, 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100

АветисянА. А.AvetisyanA. A.

Аветисян Артур Арменакович - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой онкологии постдипломного образования и заместитель директора,

0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/4

Artur A. Avetisyan - MD, PhD, Assistant Professor, Head of the Department of Oncology Postgraduate Education and Deputy Director, 

49/4, Komitasi Ave., Yerevan, 0051

https://orcid.org/0000-0001-6080-8042ОрловС. В.OrlovS. V.

Орлов Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор, 354340, г. Сочи, с. Веселое, ул. Мира, 177;

ведущий научный сотрудник отдела клинической онкологии, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Sergey V. Orlov - MD, DSc, Professor, Corresponding Member of the RAS, Director, 177, Mira St., Sochi, Vesyoloye, 354340;

Leading Researcher of the Clinical Oncology Department, 6–8, Lva Tolstogo St., St. Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-4529-7891ИмянитовЕ. Н.ImyanitovE. N.

Имянитов Евгений Наумович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий научным отделом биологии опухолевого роста, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;

заведующий кафедрой общей и молекулярной медицинской генетики, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2;

профессор кафедры онкологии, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Evgeny N. Imyanitov - MD, Professor, Corresponding Member of the RAS, Head of the Department of Tumor Biology, 68, Leningradskaya St., St. Petersburg, Pesochny village, 197758;

Head of the Department of Medical Genetics, 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100;

Professor of the Department of Oncology, 41, Kirochnaya St., St. Petersburg, 191015

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Oncology Research Center of the Ministry of Health of Russia; St. Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Oncology Research Center of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationООО «Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем им. Сергея Березина»РоссияDr. Sergey Berezin Medical Institute of Biological SystemsRussian Federation«Национальный институт здравоохранения им. академика С. Авдалбекяна» Минздрава Республики АрменияАрменияS. Avdalbekyan National Institute of the Ministry of Health Republic of ArmeniaArmeniaКурчатовский комплекс медицинской приматологии НИЦ «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияResearch Institute of Medical Primatology National Research Center “Kurchatov Institute”; I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ФГБОУ «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Oncology Research Center of the Ministry of Health of Russia; St. Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of the Ministry of Health of Russia; I.I. Mechnikov North-Western State Medical UniversityRussian Federation2023030120242268391Copyright © Белышева Я.В., Бакаева Э.Х., Венина А.Р., Романько А.А., Раскин Г.А., Соколенко А.П., Суспицын Е.Н., Аветисян А.А., Орлов С.В., Имянитов Е.Н., 20242024Белышева Я.В., Бакаева Э.Х., Венина А.Р., Романько А.А., Раскин Г.А., Соколенко А.П., Суспицын Е.Н., Аветисян А.А., Орлов С.В., Имянитов Е.Н.Belysheva Y.V., Bakaeva E.K., Venina A.R., Romanko A.A., Raskin G.A., Sokolenko A.P., Suspitsin E.N., Avetisyan A.A., Orlov S.V., Imyanitov E.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2838

Цель исследования – сравнить спектры патогенных вариантов BRCA1 и BRCA2 у пациенток с наследственными формами рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ) – представительниц двух групп этнических армян: из Еревана и городов юга России.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включено 106 больных РМЖ из Национального центра онкологии им. В.А. Фанарджяна (Ереван, Республика Армения) и 117 пациенток с РМЖ и РЯ армянского происхождения, которые были направлены в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) из нескольких онкологических диспансеров России (Краснодар, Сочи, Пятигорск). Анализ кодирующих последовательностей генов BRCA1 и BRCA2 выполнялся методом таргетного высокопроизводительного секвенирования.

Результаты

Результаты. В группе больных РМЖ из Еревана выявлено 16/106 (15 %) носительниц патогенных вариантов BRCA1/2 (BRCA1: n=9, BRCA2: n=7). Единственной повторяющейся мутацией оказался нонсенс-вариант BRCA1 c.5444G>A [W1815X], составляющий 44 % всех выявленных патогенных аллелей. У пациенток армянского происхождения из России патогенные варианты BRCA1/2 были обнаружены у 16/117 (14 %) человек (BRCA1: n=6, BRCA2: n=10). В группе пациенток с РМЖ доля образцов с мутациями составила 13 %, а у больных РЯ – 19 %. 75 % патогенных аллелей были представлены пятью повторяющимися мутациями: BRCA1 c.2649_2650insGGCA, BRCA2 c.2808_2811delACAA, BRCA1 c.4065_4068delTCAA, BRCA2 c.9027delT и BRCA2 c.8437G>T [G2813X]. Показано независимое происхождение патогенного варианта BRCA2 c.2808_2811delACAA у пациенток армянского и неармянского происхождения.

Заключение

Заключение. Спектр мутаций BRCA1/2 у пациенток армянского происхождения из Еревана и южных регионов России имеет существенные различия, что следует учитывать при разработке диагностических программ.

The aim of the study was to compare the spectra of pathogenic BRCA1 and BRCA2 variants in patients with hereditary breast cancer (BC) and ovarian cancer (OC) from two groups of ethnic Armenians: Yerevan and cities of southern Russia.

Material and Methods

Material and Methods. 106 BC patients from the V.A. Fanardjian National Centre of Oncology (Yerevan, Republic of Armenia) and 117 BC and OC patients of Armenian origin who were referred to the Petrov National Medical Centre of Oncology (St. Petersburg, Russia) from several cancer centers of Russia (Krasnodar, Sochi, Pyatigorsk) were included into the study. The coding sequences of BRCA1 and BRCA2 genes were analyzed by the method of targeted high-throughput sequencing.

Results

Results. Pathogenic variants of BCRA1 and BCRA2 genes were detected in 16/106 (BRCA1: n=9, BRCA2: n=7; 15%) BC patients from Yerevan. The only recurrent mutation was the BRCA1 nonsense variant c.5444G>A [W1815X], accounting for 44% of all pathogenic alleles identified. In patients of Armenian origin from Russia, pathogenic BRCA1/2 variants were detected in 16/117 (14%) individuals (BRCA1: n=6, BRCA2: n=10). The proportion of samples with mutations was 13% in the group of BC patients and 19% in the group of OC patients. 75% of pathogenic alleles were represented by five recurrent mutations: BRCA1 c.2649_2650insGGCA, BRCA2 c.2808_2808_2811delACAA, BRCA1 c.4065_4068delTCAA, BRCA2 c.9027delT and BRCA2 c.8437G>T [G2813X]. The independent origin of the pathogenic BRCA2 c.2808_2808_2811delACAA variant in Armenian and non-Armenian patients was shown.

Conclusion

Conclusion. A significant difference in the spectrum of BRCA1/2 mutations between Armenian patients from Yerevan and patients from southern regions of Russia was found. This should be taken into account when developing diagnostic programs.

рак молочной железырак яичниканаследственный опухолевый синдромэффект родоначальникамолекулярно-генетическое исследованиемолекулярная онкологияbreast cancerovarian cancerhereditary cancer syndromefounder effectmolecular geneticsmolecular oncologyРабота поддержана грантом РНФ [21-75-30015].This work was supported by the Russian Science Foundation [grant number 21-75-30015].ReferencesSokolenko A.P., Sokolova T.N., Ni V.I., Preobrazhenskaya E.V., Iyevleva A.G., Aleksakhina S.N., Romanko A.A., Bessonov A.A., Gorodnova T.V., Anisimova E.I., Savonevich E.L., Bizin I.V., Stepanov I.A., Krivorotko P.V., Berlev I.V., Belyaev A.M., Togo A.V., Imyanitov E.N. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2020; 184(1): 229–35. doi: 10.1007/s10549-020-05827-8.Sokolenko A.P., Sokolova T.N., Ni V.I., Preobrazhenskaya E.V., Iyevleva A.G., Aleksakhina S.N., Romanko A.A., Bessonov A.A., Gorodnova T.V., Anisimova E.I., Savonevich E.L., Bizin I.V., Stepanov I.A., Krivorotko P.V., Berlev I.V., Belyaev A.M., Togo A.V., Imyanitov E.N. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2020; 184(1): 229–35. doi: 10.1007/s10549-020-05827-8.Всероссийская перепись населения 2010 года. [Internet]. [2010 Russian census (in Russian)]. [cited 30.11.2023]. URL: https://www.gks.ru/free_doc/new_site/perepis2010/croc/results.html.Всероссийская перепись населения 2010 года. [Internet]. [2010 Russian census (in Russian)]. [cited 30.11.2023]. URL: https://www.gks.ru/free_doc/new_site/perepis2010/croc/results.html.The results of 2011 population census of the Republic of Armenia (indicators of the Republic of Armenia). [Internet]. [cited 30.11.2023]. URL: https://armstat.am/en/?nid=532.The results of 2011 population census of the Republic of Armenia (indicators of the Republic of Armenia). [Internet]. [cited 30.11.2023]. URL: https://armstat.am/en/?nid=532.Haber M., Mezzavilla M., Xue Y., Comas D., Gasparini P., Zalloua P., Tyler-Smith C. Genetic evidence for an origin of the Armenians from Bronze Age mixing of multiple populations. Eur J Hum Genet. 2016; 24(6): 931–6. doi: 10.1038/ejhg.2015.206.Haber M., Mezzavilla M., Xue Y., Comas D., Gasparini P., Zalloua P., Tyler-Smith C. Genetic evidence for an origin of the Armenians from Bronze Age mixing of multiple populations. Eur J Hum Genet. 2016; 24(6): 931–6. doi: 10.1038/ejhg.2015.206.Kriegshäuser G., Enko D., Hayrapetyan H., Atoyan S., Oberkanins C., Sarkisian T. Clinical and genetic heterogeneity in a large cohort of Armenian patients with late-onset familial Mediterranean fever. Genet Med. 2018; 20(12): 1583–8. doi: 10.1038/gim.2018.46.Kriegshäuser G., Enko D., Hayrapetyan H., Atoyan S., Oberkanins C., Sarkisian T. Clinical and genetic heterogeneity in a large cohort of Armenian patients with late-onset familial Mediterranean fever. Genet Med. 2018; 20(12): 1583–8. doi: 10.1038/gim.2018.46.Wright H.Z., Simonsen K., Cheng Y. High breast cancer-related mortality in Armenia: Examining the breast cancer knowledge gap. Ann Global Health. 2014; 80(3). doi: 10.1016/j.aogh.2014.08.182.Wright H.Z., Simonsen K., Cheng Y. High breast cancer-related mortality in Armenia: Examining the breast cancer knowledge gap. Ann Global Health. 2014; 80(3). doi: 10.1016/j.aogh.2014.08.182.Atshemyan S., Chavushyan A., Berberian N., Sahakyan A., Zakharyan R., Arakelyan A. Characterization of BRCA1/2 mutations in patients with family history of breast cancer in Armenia. F1000Res. 2017; 6: 29. doi: 10.12688/f1000research.10434.1.Atshemyan S., Chavushyan A., Berberian N., Sahakyan A., Zakharyan R., Arakelyan A. Characterization of BRCA1/2 mutations in patients with family history of breast cancer in Armenia. F1000Res. 2017; 6: 29. doi: 10.12688/f1000research.10434.1.Babikyan D.T., Sarkisian T.F. Preliminary genetic investigation of high-risk breast cancer patients in Armenia. Eur J Hum Genet. 2009; 17: 191.Babikyan D.T., Sarkisian T.F. Preliminary genetic investigation of high-risk breast cancer patients in Armenia. Eur J Hum Genet. 2009; 17: 191.Moradian M.M., Babikyan D.T., Markarian S., Petrosyan J.G., Avanesian N., Arutunyan T., Sarkisian T.F. Germline mutational spectrum in Armenian breast cancer patients suspected of hereditary breast and ovarian cancer. Hum Genome Var. 2021; 8(1): 9. doi: 10.1038/s41439-021-00140-2.Moradian M.M., Babikyan D.T., Markarian S., Petrosyan J.G., Avanesian N., Arutunyan T., Sarkisian T.F. Germline mutational spectrum in Armenian breast cancer patients suspected of hereditary breast and ovarian cancer. Hum Genome Var. 2021; 8(1): 9. doi: 10.1038/s41439-021-00140-2.Sokolenko A.P., Sultanova L.V., Stepanov I.A., Romanko A.A., Venina A.R., Sokolova T.N., Musayeva H.S., Tovgereeva M.Y., Magomedova M.K., Akhmatkhanov K.U., Vagapova E.I., Suleymanov E.A., Vasilyeva E.V., Bakaeva E.K., Bizin I.V., Aleksakhina S.N., Imyanitov E.N. Strong founder efect for BRCA1 c.3629_3630delAG pathogenic variant in Chechen patients with breast or ovarian cancer. Cancer Med. 2023; 12(3): 3167–71. doi: 10.1002/cam4.5159.Sokolenko A.P., Sultanova L.V., Stepanov I.A., Romanko A.A., Venina A.R., Sokolova T.N., Musayeva H.S., Tovgereeva M.Y., Magomedova M.K., Akhmatkhanov K.U., Vagapova E.I., Suleymanov E.A., Vasilyeva E.V., Bakaeva E.K., Bizin I.V., Aleksakhina S.N., Imyanitov E.N. Strong founder efect for BRCA1 c.3629_3630delAG pathogenic variant in Chechen patients with breast or ovarian cancer. Cancer Med. 2023; 12(3): 3167–71. doi: 10.1002/cam4.5159.Infante M., Durán M., Acedo A., Sánchez-Tapia E.M., DíezGómez B., Barroso A., García-González M., Feliubadaló L., Lasa A., de la Hoya M., Esteban-Cardeñosa E., Díez O., Martínez-Bouzas C., Godino J., Teulé A., Osorio A., Lastra E., González-Sarmiento R., Miner C., Velasco E.A. The highly prevalent BRCA2 mutation c.2808_2811del (3036delACAA) is located in a mutational hotspot and has multiple origins. Carcinogenesis. 2013; 34(11): 2505–11. doi: 10.1093/carcin/bgt272.Infante M., Durán M., Acedo A., Sánchez-Tapia E.M., DíezGómez B., Barroso A., García-González M., Feliubadaló L., Lasa A., de la Hoya M., Esteban-Cardeñosa E., Díez O., Martínez-Bouzas C., Godino J., Teulé A., Osorio A., Lastra E., González-Sarmiento R., Miner C., Velasco E.A. The highly prevalent BRCA2 mutation c.2808_2811del (3036delACAA) is located in a mutational hotspot and has multiple origins. Carcinogenesis. 2013; 34(11): 2505–11. doi: 10.1093/carcin/bgt272.Akcay I.M., Celik E., Agaoglu N.B., Alkurt G., Kizilboga Akgun T., Yildiz J., Enc F., Kir G., Canbek S., Kilic A., Zemheri E., Ezberci F., Ozcelik M., Dinler Doganay G., Doganay L. Germline pathogenic variant spectrum in 25 cancer susceptibility genes in Turkish breast and colorectal cancer patients and elderly controls. Int J Cancer. 2021; 148(2): 285–95. doi: 10.1002/ijc.33199.Akcay I.M., Celik E., Agaoglu N.B., Alkurt G., Kizilboga Akgun T., Yildiz J., Enc F., Kir G., Canbek S., Kilic A., Zemheri E., Ezberci F., Ozcelik M., Dinler Doganay G., Doganay L. Germline pathogenic variant spectrum in 25 cancer susceptibility genes in Turkish breast and colorectal cancer patients and elderly controls. Int J Cancer. 2021; 148(2): 285–95. doi: 10.1002/ijc.33199.Jalkh N., Nassar-Slaba J., Chouery E., Salem N., Uhrchammer N., Golmard L., Stoppa-Lyonnet D., Bignon Y.J., Mégarbané A. Prevalance of BRCA1 and BRCA2 mutations in familial breast cancer patients in Lebanon. Hered Cancer Clin Pract. 2012; 10(1): 7. doi: 10.1186/1897-4287-10-7.Jalkh N., Nassar-Slaba J., Chouery E., Salem N., Uhrchammer N., Golmard L., Stoppa-Lyonnet D., Bignon Y.J., Mégarbané A. Prevalance of BRCA1 and BRCA2 mutations in familial breast cancer patients in Lebanon. Hered Cancer Clin Pract. 2012; 10(1): 7. doi: 10.1186/1897-4287-10-7.Barnes-Kedar I., Bernstein-Molho R., Ginzach N., Hartmajer S., Shapira T., Magal N., Kalis M.L., Peretz T., Shohat M., Basel-Salmon L., Friedman E., Bazak L., Goldberg Y. The yield of full BRCA1/2 genotyping in Israeli high-risk breast/ovarian cancer patients who do not carry the predominant mutations. Breast Cancer Res Treat. 2018; 172(1): 151–7. doi: 10.1007/s10549-018-4887-7.Barnes-Kedar I., Bernstein-Molho R., Ginzach N., Hartmajer S., Shapira T., Magal N., Kalis M.L., Peretz T., Shohat M., Basel-Salmon L., Friedman E., Bazak L., Goldberg Y. The yield of full BRCA1/2 genotyping in Israeli high-risk breast/ovarian cancer patients who do not carry the predominant mutations. Breast Cancer Res Treat. 2018; 172(1): 151–7. doi: 10.1007/s10549-018-4887-7.Rebbeck T.R., Mitra N., Wan F., et al. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer. JAMA. 2015; 313(13): 1347–61. doi: 10.1001/jama.2014.5985. Erratum in: JAMA. 2015; 314(6): 628.Rebbeck T.R., Mitra N., Wan F., et al. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer. JAMA. 2015; 313(13): 1347–61. doi: 10.1001/jama.2014.5985. Erratum in: JAMA. 2015; 314(6): 628.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.