oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2024-23-1-45-52oncotomsk-2963Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESОценка безопасности и воспроизводимости неоадъювантного (2 цикла химиотерапии по схеме FLOT + химиолучевая терапия) и хирургического этапов лечения пациентов с местнораспространенным раком желудкаAssessment of the safety and feasibility of neoadjuvant chemotherapy (2 cycles of FLOT chemotherapy + chemoradiotherapy) followed by surgery in the treatment of locally advanced gastric cancerhttps://orcid.org/0000-0002-6665-5355МироноваД. Ю.MironovaD. Yu.

Миронова Диана Юрьевна - аспирант торакального отделения.

249031, Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Diana Yu. Mironova - MD, Postgraduate, Thoracic Department, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russia.

10, Marshala Zhukova St., Obninsk, 249031

diana.mironova2011@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2136-1994СкоропадВ. Ю.SkoropadV. Yu.

Скоропад Виталий Юрьевич - доктор медицинских наук, заведующий отделом торако-абдоминальной онкологии.

249031, Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Researcher ID (WOS): E-2200-2018

Vitaliy Yu. Skoropad - MD, DSc, Head of the Department of Thoracic and Abdominal Oncology, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russia.

10, Marshala Zhukova St., Obninsk, 249031

Researcher ID (WOS): E-2200-2018

https://orcid.org/0000-0002-3573-6996КолобаевИ. В.KolobaevI. V.

Колобаев Илья Владимирович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением.

249031, Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10

Ilya V. Kolobaev - MD, PhD, Head of the Department, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russia.

10, Marshala Zhukova St., Obninsk, 249031

https://orcid.org/0000-0001-7689-6032ИвановС. A.IvanovS. A.

Иванов Сергей Анатольевич - доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, директор, МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; профессор кафедры онкологии и рентгенорадиологии им. В.П. Харченко, ФГАОУ ВО «РУДН».

249031, Обнинск, ул. Маршала Жукова, 10; 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Author ID (Scopus): 16070399200

Sergey A. Ivanov - MD, DSc, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Director, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russia; Professor of Chair of Oncology and Radiology named after Kharchenko, RUDN University.

10, Marshala Zhukova St., Obninsk, 249031; 6, Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198

Author ID (Scopus): 16070399200

https://orcid.org/0000-0001-8784-8415КапринА. Д.KaprinA. D.

Каприн Андрей Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАО, главный онколог РФ, заведующий кафедрой онкологии и рентгенорадиологии им. В.П. Харченко, ФГАОУ ВО «РУДН»; директор, МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; генеральный директор, ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 249036, Обнинск, ул. Королева, 4; 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3

Andrej D. Kaprin - MD, DSc, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Chief Oncologist of the Russian Federation, Head of Chair of Oncology and Radiology named after Kharchenko, RUDN University; Director, P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russia; Director General, National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russia.

6, Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198; 4, Koroleva St., Obninsk, 249036; 3, 2nd Botkinsky drive, Moscow, 125284

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the RussiaRussian FederationМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russia; RUdN UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияRUdN University; National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russia; P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the RussiaRussian Federation2024220320242314552Copyright © Миронова Д.Ю., Скоропад В.Ю., Колобаев И.В., Иванов С.A., Каприн А.Д., 20242024Миронова Д.Ю., Скоропад В.Ю., Колобаев И.В., Иванов С.A., Каприн А.Д.Mironova D.Y., Skoropad V.Y., Kolobaev I.V., Ivanov S.A., Kaprin A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/2963

Цель исследования – изучение воспроизводимости и безопасности комплексного лечения пациентов с местнораспространенным раком желудка, включавшего неоадъювантную терапию в составе 2 циклов полихимиотерапии по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией и радикальной операцией. Материал и методы. С 2018 по 2021 г. в МРНЦ им. А.Ф. Цыба проходило исследование II фазы, которое включало 47 пациентов с морфологически верифицированным местнораспространенным раком желудка, стадированных по классификации сTNM как сT3/Т4а–b – 26/21; сN0/N1–3 – 20/27. Верхняя треть желудка была поражена у 19 больных (у 9 с распространением на пищевод), средняя треть – у 13, нижняя треть – у 14, тотальное поражение – у 1 пациента. Аденокарцинома G3 диагностирована у 23, G2 – у 13, G1 – у 7, перстневидно клеточный рак – у 4 больных. Программа лечения заключалась в проведении 2 циклов индукционной химиотерапии по схеме FLOT (оксалиплатин 85 мг/м2 + кальция фолинат 200 мг/м2 + доцетаксел 50 мг/м2 в 1-й день + фторурацил 2600 мг/м2 24-часовая инфузия с 1-го дня; 1 раз в 2 нед). В последующем проводили курс 3d-конформной дистанционной лучевой терапии (РОД 2 Гр, до СОД 46 Гр) на фоне химиотерапии капецитабином и оксалиплатином. Далее выполнялось контрольное обследование пациента с целью исключения прогрессирования опухоли и планировался хирургический этап лечения. Оценка послеоперационных осложнений проводилась согласно классификации Clavien–dindo. Результаты. Неоадъювантная химиолучевая терапия после индукционных циклов сопровождается удовлетворительной переносимостью. К хирургическому этапу лечения в срок приступило 45 (95,7 %) больных, радикальные операции которым были выполнены в 97,7 % случаев. Послеоперационные осложнения отмечены у 11 (23,4 %) пациентов, при этом осложнения III степени и выше – в 3 (6,4 %) случаях. Послеоперационная летальность имела низкие показатели и составила 2,2 % (n=1). Заключение. Предложенная методика индукционной полихимиотерапии по схеме FLOT с химиолучевым компонентом комбинированного лечения удовлетворительно переносится больными, воспроизводима в полном объеме у абсолютного большинства пациентов, не уменьшает частоты R0-резекций и не увеличивает частоту послеоперационных осложнений.

The aim of the study was to analyze of the safety and feasibility of neoadjuvant chemotherapy (2 cycles of FLOT chemotherapy + chemoradiotherapy) followed by surgery in the treatment of locally advanced gastric cancer. Material and Methods. The phase II clinical trial included 47 patients with histologically verified locally advanced gastric cancer (cT3/T4a-b: 26/21 and cN0/N1–3: 20/27) treated at the A.F. Tsyba MRRC from 2018 to 2021. Lesion location was: upper third in 19 patients (esophageal invasion in 9 patients), middle third in 13 patients, lower third in 14 patients, and entire stomach in 1 patient. The tumor grade was G3 in 23 patients, G2 in 13 patients and G1 in 7 patients. Signet ring cell carcinoma was revealed in 4 patients. The patients received 2 cycles of induction chemotherapy with FLOT regimen (85 mg/m2 oxaliplatin + 200 mg/m2 calcium folinate + 50 mg/m2 docetaxel on day 1 + 2600 mg/m2 fluorouracil as 24-hour infusion from day 1; every 2 weeks) followed by 3d-conformal external beam radiotherapy (46 Gy in daily fractions of 2 Gy) combined with chemotherapy with capecitabine and oxaliplatin). The patients then underwent follow-up examination to exclude disease progression and to plan surgery. Postoperative complications were analyzed using the Clavien-dindo classification. Results. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy was well tolerated. Forty-five (95.7 %) patients underwent surgery, 97.7 % of them underwent radical surgery. Postoperative complications were observed in 11 (23.4 %) patients. Grade III and more severe complications were observed in 3 (6.4 %) patients. It should be noted that postoperative mortality rate was low, amounting to 2.2 % (1 patient). Conclusion. Induction FLOT polychemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy was shown to be safe, feasible, and tolerable. Moreover, this treatment regimen did not reduce the frequency of R0 surgeries and did not increase incidence and severity of postoperative complications.

рак желудканеоадъювантная химиотерапиянеоадъювантная химиолучевая терапиятоксичностьхирургическое лечениепослеоперационные осложненияgastric cancerneoadjuvant chemotherapyneoadjuvant chemoradiotherapytoxicitysurgical treatmentpostoperative complicationsReferencesSung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209–49. doi: 10.3322/caac.21660.Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209–49. doi: 10.3322/caac.21660.Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2013. 288 с.Malignant tumors in Russia in 2011 (morbidity and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow, 2013. 288 p. (in Russian).Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P., Thompson J.N., Van de Velde C.J., Nicolson M., Scarffe J.H., Lofts F.J., Falk S.J., Iveson T.J., Smith D.B., Langley R.E., Verma M., Weeden S., Chua Y.J., MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(1): 11–20. doi: 10.1056/NEJMoa055531.Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P., Thompson J.N., Van de Velde C.J., Nicolson M., Scarffe J.H., Lofts F.J., Falk S.J., Iveson T.J., Smith D.B., Langley R.E., Verma M., Weeden S., Chua Y.J., MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(1): 11–20. doi: 10.1056/NEJMoa055531.Al-Batran S.E. Perioperative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluoruoracil or capecitabin (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (G.EJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): A multicenter, randomized phase 3 trial. Abs. ASCO 2017 #4004. J Clin Oncol. NCT01216644.Al-Batran S.E. Perioperative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluoruoracil or capecitabin (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (G.EJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): A multicenter, randomized phase 3 trial. Abs. ASCO 2017 #4004. J Clin Oncol. NCT01216644.van Hagen P., Hulshof M.C., van Lanschot J.J., Steyerberg E.W., van Berge Henegouwen M.I., Wijnhoven B.P., Richel D.J., Nieuwenhuijzen G.A., Hospers G.A., Bonenkamp J.J., Cuesta M.A., Blaisse R.J., Busch O.R., ten Kate F.J., Creemers G.J., Punt C.J., Plukker J.T., Verheul H.M., Spillenaar Bilgen E.J., van Dekken H., van der Sangen M.J., Rozema T., Biermann K., Beukema J.C., Piet A.H., van Rij C.M., Reinders J.G., Tilanus H.W., van der Gaast A.; CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012; 366(22): 2074–84. doi: 10.1056/NEJMoa1112088.van Hagen P., Hulshof M.C., van Lanschot J.J., Steyerberg E.W., van Berge Henegouwen M.I., Wijnhoven B.P., Richel D.J., Nieuwenhuijzen G.A., Hospers G.A., Bonenkamp J.J., Cuesta M.A., Blaisse R.J., Busch O.R., ten Kate F.J., Creemers G.J., Punt C.J., Plukker J.T., Verheul H.M., Spillenaar Bilgen E.J., van Dekken H., van der Sangen M.J., Rozema T., Biermann K., Beukema J.C., Piet A.H., van Rij C.M., Reinders J.G., Tilanus H.W., van der Gaast A.; CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012; 366(22): 2074–84. doi: 10.1056/NEJMoa1112088.Leong T., Smithers B.M., Haustermans K., Michael M., Gebski V., Miller D., Zalcberg J., Boussioutas A., Findlay M., O’Connell R.L., Verghis J., Willis D., Kron T., Crain M., Murray W.K., Lordick F., Swallow C., Darling G., Simes J., Wong R. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Ann Surg Oncol. 2017; 24(8): 2252–8. doi: 10.1245/s10434-017-5830-6.Leong T., Smithers B.M., Haustermans K., Michael M., Gebski V., Miller D., Zalcberg J., Boussioutas A., Findlay M., O’Connell R.L., Verghis J., Willis D., Kron T., Crain M., Murray W.K., Lordick F., Swallow C., Darling G., Simes J., Wong R. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Ann Surg Oncol. 2017; 24(8): 2252–8. doi: 10.1245/s10434-017-5830-6.Ronellenfitsch U., Schwarzbach M., Hofheinz R., Kienle P., Kieser M., Slanger T.E., Burmeister B., Kelsen D., Niedzwiecki D., Schuhmacher C., Urba S., van de Velde C., Walsh T.N., Ychou M., Jensen K. Preoperative chemo(radio)therapy versus primary surgery for gastroesophageal adenocarcinoma: systematic review with meta-analysis combining individual patient and aggregate data. Eur J Cancer. 2013; 49(15): 3149–58. doi: 10.1016/j.ejca.2013.05.029.Ronellenfitsch U., Schwarzbach M., Hofheinz R., Kienle P., Kieser M., Slanger T.E., Burmeister B., Kelsen D., Niedzwiecki D., Schuhmacher C., Urba S., van de Velde C., Walsh T.N., Ychou M., Jensen K. Preoperative chemo(radio)therapy versus primary surgery for gastroesophageal adenocarcinoma: systematic review with meta-analysis combining individual patient and aggregate data. Eur J Cancer. 2013; 49(15): 3149–58. doi: 10.1016/j.ejca.2013.05.029.Zhu Y., Chen J., Sun X., Lou Y., Fang M., Zhou F., Zhang L., Xin Y. Survival and complications after neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2023; 13. doi: 10.3389/fonc.2023.1177557.Zhu Y., Chen J., Sun X., Lou Y., Fang M., Zhou F., Zhang L., Xin Y. Survival and complications after neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2023; 13. doi: 10.3389/fonc.2023.1177557.Zhang X.T., Zhang Z., Liu L., Xin Y.N., Xuan S.Y. Comparative study of neoadjuvant therapy for locally advanced gastric cancer. Chin J Cancer Prev Treat. 2016; 23(11): 739–43. doi: 10.1007/s00432-006-0126-4.Zhang X.T., Zhang Z., Liu L., Xin Y.N., Xuan S.Y. Comparative study of neoadjuvant therapy for locally advanced gastric cancer. Chin J Cancer Prev Treat. 2016; 23(11): 739–43. doi: 10.1007/s00432-006-0126-4.Stahl M., Walz M.K., Riera-Knorrenschild J., Stuschke M., Sandermann A., Bitzer M., Wilke H., Budach W. Preoperative chemotherapy versus chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinomas of the oesophagogastric junction (POET): Long-term results of a controlled randomised trial. Eur J Cancer. 2017; 81: 183–90. doi: 10.1016/j.ejca.2017.04.027.Stahl M., Walz M.K., Riera-Knorrenschild J., Stuschke M., Sandermann A., Bitzer M., Wilke H., Budach W. Preoperative chemotherapy versus chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinomas of the oesophagogastric junction (POET): Long-term results of a controlled randomised trial. Eur J Cancer. 2017; 81: 183–90. doi: 10.1016/j.ejca.2017.04.027.Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C., Goetze T.O., Meiler J., Kasper S., Kopp H.G., Mayer F., Haag G.M., Luley K., Lindig U., Schmiegel W., Pohl M., Stoehlmacher J., Folprecht G., Probst S., Prasnikar N., Fischbach W., Mahlberg R., Trojan J., Koenigsmann M., Martens U.M., Thuss-Patience P., Egger M., Block A., Heinemann V., Illerhaus G., Moehler M., Schenk M., Kullmann F., Behringer D.M., Heike M., Pink D., Teschendorf C., Löhr C., Bernhard H., Schuch G., Rethwisch V., von Weikersthal L.F., Hartmann J.T., Kneba M., Daum S., Schulmann K., Weniger J., Belle S., Gaiser T., Oduncu F.S., Güntner au M., Hozaeel W., Reichart A., Jäger E., Kraus T., Mönig S., Bechstein W.O., Schuler M., Schmalenberg H., Hofheinz R.D., on behalf of theFLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019; 393(10184): 1948–57. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1.Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C., Goetze T.O., Meiler J., Kasper S., Kopp H.G., Mayer F., Haag G.M., Luley K., Lindig U., Schmiegel W., Pohl M., Stoehlmacher J., Folprecht G., Probst S., Prasnikar N., Fischbach W., Mahlberg R., Trojan J., Koenigsmann M., Martens U.M., Thuss-Patience P., Egger M., Block A., Heinemann V., Illerhaus G., Moehler M., Schenk M., Kullmann F., Behringer D.M., Heike M., Pink D., Teschendorf C., Löhr C., Bernhard H., Schuch G., Rethwisch V., von Weikersthal L.F., Hartmann J.T., Kneba M., Daum S., Schulmann K., Weniger J., Belle S., Gaiser T., Oduncu F.S., Güntner au M., Hozaeel W., Reichart A., Jäger E., Kraus T., Mönig S., Bechstein W.O., Schuler M., Schmalenberg H., Hofheinz R.D., on behalf of theFLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019; 393(10184): 1948–57. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.