oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2024-23-2-72-81oncotomsk-3039Research ArticleОПЫТ РАБОТЫ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ УЧРЕЖДЕНИЙONCOLOGY PRACTICEKRAS-мутированный немелкоклеточный рак легкого: новые стратегии терапииKRAS-mutated non-small cell lung cancer: new therapy strategieshttps://orcid.org/0000-0003-4469-502XЛактионовК. К.LaktionovK. K.

Лактионов Константин Константинович - доктор медицинских наук, первый заместитель директора, заведующий онкологическим отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 3, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; профессор кафедры онкологии и лучевой терапии лечебного факультета, ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24; 117997, Москва, ул. Островитянова, 12

Konstantin K. Laktionov - MD, DSc, First Deputy Director, Head of Chemotherapy Department No. 3, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia; Professor, Department of Oncology and Radiation Therapy, Faculty of Medicine, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of Russia.

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478; 1, Ostrovityanova St., Moscow, 117997

https://orcid.org/0000-0002-7817-8429СаранцеваК. А.SarantsevaK. A.

Саранцева Ксения Андреевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 3, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; доцент кафедры онкологии и лучевой терапии лечебного факультета, ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24; 117997, Москва, ул. Островитянова, 12

Ksenia A. Sarantseva - MD, PhD, Researcher, Chemotherapy Department No. 3, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia; Assistant Professor, Department of Oncology and Radiation Therapy, Faculty of Medicine, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of Russia.

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478; 1, Ostrovityanova St., Moscow, 117997

sarantsevaka@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0006-0796-6993НелюбинаЛ. А.NelyubinaL. A.

Нелюбина Лидия Александровна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 3.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Lydia A. Nelyubina - MD, PhD, Researcher, Chemotherapy Department No. 3, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia.

23, Kashirskoye shosse, moscow, 115478

https://orcid.org/0000-0002-0223-0753ГамаюновС. В.GamayunovS. V.

Гамаюнов Сергей Викторович - доктор медицинских наук, главный врач.

603163, Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1

Sergey V. Gamayunov - MD, DSc, Chief Physician, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center.

11/1, Delovaya St., Nizhny Novgorod, 603163

https://orcid.org/0000-0002-0859-4339КолесниковаЕ. А.KolesnikovaE. A.

Колесникова Елена Александровна - кандидат биологических наук, заведующая молекулярно-генетической лабораторией объединенного патологоанатомического отделения.

603163, Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1

Elena A. Kolesnikova - PhD, Head of Molecular Genetics Laboratories, Joint Pathoanatomical Department, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center.

11/1, Delovaya St., Nizhny Novgorod, 603163

https://orcid.org/0000-0002-3848-865XГордиевМ. Г.GordievM. G.

Гордиев Марат Гордиевич - врач КДЛ.

115580, Москва, Ореховый бульвар, 49, корп. 1

Marat G. Gordiev - MD, Diagnostic Center (Center for Laboratory Research) of the Moscow Department of Health.

49, build. 1, Orekhovy Blvd, Moscow, 115580

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of The Ministry of Health of Russia; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of The Ministry of Health of RussiaRussian FederationГАУЗ НО НИИ КО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер» РоссияРоссияNizhny Novgorod Regional Clinical Oncology CenterRussian FederationГБУЗ «Диагностический центр (Центр лабораторных исследований) ДЗМ»РоссияDiagnostic Center (Center for Laboratory Research) of the Moscow Department of HealthRussian Federation2024120520242327281Copyright © Лактионов К.К., Саранцева К.А., Нелюбина Л.А., Гамаюнов С.В., Колесникова Е.А., Гордиев М.Г., 20242024Лактионов К.К., Саранцева К.А., Нелюбина Л.А., Гамаюнов С.В., Колесникова Е.А., Гордиев М.Г.Laktionov K.K., Sarantseva K.A., Nelyubina L.A., Gamayunov S.V., Kolesnikova E.A., Gordiev M.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/3039

Рак легкого остается одним из наиболее опасных и распространенных видов онкологических заболеваний, требующих постоянного совершенствования методов диагностики и лечения. В попытке добиться большей эффективности для отдельных групп пациентов генетическая неоднородность рака заставляет искать новые терапевтические мишени. Цель исследования – обновление текущих знаний об аденокарциноме легкого с мутацией в гене KRAS, рассмотрение новых возможностей персонализированного лечения KRAS-мутированного НМРЛ и формирование образа российского пациента, которому потенциально показана таргетная терапия. Материал и методы. Проведен поиск доступных литературных источников, опубликованных в базе данных Pubmed, Cochrane Library, Elibrary, включались публикации, относящиеся к 2008–2023 гг. Результаты. В статье рассматриваются молекулярно-генетическое тестирование, в том числе секвенирование следующего поколения NGS, и его роль в определении наличия мутации гена KRAS у пациентов с раком легкого. Также обсуждается эффективность таргетных препаратов: Соторасиб и Адаграсиб, показанная в клинических исследованиях. Механизм их действия направлен на подавление активности мутантного белка KRAS G12C, что позволяет значительно улучшить прогнозы выживаемости пациентов. Нами были получены данные о результатах тестирования 935 пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого из различных медицинских центров России, полученные в результате действующих научных программ. У 160 (17,1 %) пациентов была выявлена мутация гена KRAS, из них у 96 (10,3 %) вариант KRAS G12C. Методом ПЦР мутация KRAS была определена у 44 пациентов, NGS (в том числе на платформе FoundationOne) – в 111 случаях. По большинству клинических характеристик, таких как пол, возраст, статус курения, уровень экспрессии pd-l1, наличие ко-мутаций (ТР53, STK11, KEAP1), пациенты из реальной практики в значительной мере соответствуют клиническим характеристикам пациентов, включенных в исследование CodeBreak100. Заключение. Результаты исследований подтверждают высокую эффективность Соторасиба и Адаграсиба для пациентов с мутацией KRAS G12C, открывают новые перспективы в лечении рака легкого. Полученные клинические данные российских пациентов демонстрируют соответствие портрету пациента из регистрационных исследований данных препаратов. Это еще раз подчеркивает необходимость расширения спектра молекулярно-генетического тестирования для своевременного выявления данной группы и назначения им максимально эффективного лечения.

Lung cancer remains one of the most dangerous and most common cancers, requiring constant improvement of diagnostic and treatment methods. The genetic heterogeneity of lung cancer forces us to search for new therapeutic targets in an attempt to achieve greater effectiveness for certain groups of patients. The purpose of the study was to update current knowledge about lung adenocarcinoma with a mutation in the KRAS gene, to consider new opportunities for personalized treatment of KRAS-mutated NSCLC and to form an image of a Russian patient who is potentially indicated for targeted therapy. Material and methods. A search of available literature sources published in the Pubmed, Cochrane Library, Elibrary database was carried out, publications covering the period from 2008 to 2023 were included. Results. The article discussed molecular genetic testing, including NGS next generation sequencing, and its role in determining the presence of KRAS gene mutations in patients with lung cancer. the effectiveness of targeted drugs, such as Sotorasib and Adagrasib was also discussed. The mechanism of action is aimed at suppressing the activity of the mutant KRAS G12C protein, which can significantly improve patient survival prognosis. We obtained data on the results of testing 935 patients with non-squamous non-small cell lung cancer from various medical centers in Russia. The KRAS gene mutation was identified in 160 (17.1 %) patients, of whom 96 (10.3 %) had KRAS G12C variant. The KRAS mutation was determined by PCR in 44 patients and by NGS (including on the FoundationOne platform) in 111 patients. Clinical characteristics, such as gender, age, smoking status, PD-L1 expression level, presence of co-mutations (TP53, STK11, KEAP1, were largely similar between patients from real-world clinical practice and patients included in the CodeBreak100 study. Conclusion. The research results confirm the high effectiveness of Sotorasib and Adagrasib for patients with the KRAS G12C mutation and open up new prospects in the treatment of lung cancer. The clinical data obtained from Russian patients demonstrate consistency with the patient profile from registration studies of these drugs. This once again demonstrates the need to expand the range of molecular genetic testing for timely identification of this group of patients and prescribing the most effective treatment for them.

НМРЛмолекулярно-генетическое тестированиеKRASKRAS G12CсоторасибNGSNSCLCmolecular genetic testingKRASKRAS G12CsotorasibNGSReferencesPrior I.A., Hood F.E., Hartley J.L. The Frequency of Ras Mutations in Cancer. Cancer Res. 2020; 80(14): 2969–74. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3682.Prior I.A., Hood F.E., Hartley J.L. The Frequency of Ras Mutations in Cancer. Cancer Res. 2020; 80(14): 2969–74. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3682.BiernackaA., Tsongalis P.D., PetersonJ.D., deAbreu F.B., BlackC.C., Gutmann E.J., Liu X., Tafe L.J., Amos C.I., Tsongalis G.J. The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma. Cancer Genet. 2016; 209(5): 195–8. doi: 10.1016/j.cancergen.2016.03.001.BiernackaA.,Tsongalis P.D.,PetersonJ.D.,deAbreu F.B.,BlackC.C., Gutmann E.J., Liu X., Tafe L.J., Amos C.I., Tsongalis G.J. The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma. Cancer Genet. 2016; 209(5): 195–8. doi: 10.1016/j.cancergen.2016.03.001.Ettinger D.S., Wood D.E., Aisner D.L., Akerley W., Bauman J.R., Bharat A., Bruno D.S., Chang J.Y., Chirieac L.R., D’Amico T.A., DeCamp M., Dilling T.J., Dowell J., Gettinger S., Grotz T.E., Gubens M.A., Hegde A., Lackner R.P., Lanuti M., Lin J., Loo B.W., Lovly C.M., Maldonado F., Massarelli E., Morgensztern D., Ng T., Otterson G.A., Pacheco J.M., Patel S.P., Riely G.J., Riess J., Schild S.E., Shapiro T.A., Singh A.P., Stevenson J., Tam A., Tanvetyanon T., Yanagawa J., Yang S.C., Yau E., Gregory K., Hughes M. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022; 20(5):497–530. doi: 10.6004/jnccn.2022.0025.Ettinger D.S., Wood D.E., Aisner D.L., Akerley W., Bauman J.R., Bharat A., Bruno D.S., Chang J.Y., Chirieac L.R., D’Amico T.A., DeCamp M., Dilling T.J., Dowell J., Gettinger S., Grotz T.E., Gubens M.A., Hegde A., Lackner R.P., Lanuti M., Lin J., Loo B.W., Lovly C.M., Maldonado F., Massarelli E., Morgensztern D., Ng T., Otterson G.A., Pacheco J.M., Patel S.P., Riely G.J., Riess J., Schild S.E., Shapiro T.A., Singh A.P., Stevenson J., Tam A., Tanvetyanon T., Yanagawa J., Yang S.C., Yau E., Gregory K., Hughes M. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022; 20(5):497–530. doi: 10.6004/jnccn.2022.0025.Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2021.Malignant neoplasm of the bronchi and lung. Clinical recommendations. Ministry of Health of the Russian Federation. 2021. (in Russian).NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guide-lines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2024.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guide-lines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2024.Kessler D., Gmachl M., Mantoulidis A., Martin L.J., Zoephel A., Mayer M., Gollner A., Covini D., Fischer S., Gerstberger T., Gmaschitz T., Goodwin C., Greb P., Häring D., Hela W., Hoffmann J., Karolyi-Oezguer J., Knesl P., Kornigg S., Koegl M., Kousek R., Lamarre L., Moser F., Munico-Martinez S., Peinsipp C., Phan J., Rinnenthal J., Sai J., Salamon C., Scherbantin Y., Schipany K., Schnitzer R., Schrenk A., Sharps B., Siszler G., Sun Q., Waterson A., Wolkerstorfer B., Zeeb M., Pearson M., Fesik S.W., McConnell D.B. Drugging an undruggable pocket on KRAS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(32): 15823–9. doi: 10.1073/pnas.1904529116.Kessler D., Gmachl M., Mantoulidis A., Martin L.J., Zoephel A., Mayer M., Gollner A., Covini D., Fischer S., Gerstberger T., Gmaschitz T., Goodwin C., Greb P., Häring D., Hela W., Hoffmann J., Karolyi-Oezguer J., Knesl P., Kornigg S., Koegl M., Kousek R., Lamarre L., Moser F., Munico-Martinez S., Peinsipp C., Phan J., Rinnenthal J., Sai J., Salamon C., Scherbantin Y., Schipany K., Schnitzer R., Schrenk A., Sharps B., Siszler G., Sun Q., Waterson A., Wolkerstorfer B., Zeeb M., Pearson M., Fesik S.W., McConnell D.B. Drugging an undruggable pocket on KRAS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(32): 15823–9. doi: 10.1073/pnas.1904529116.Malumbres M., Barbacid M. RAS oncogenes: the first 30 years. Nat Rev Cancer. 2003; 3(6): 459–65. doi: 10.1038/nrc1097. Erratum in: Nat Rev Cancer. 2003; 3(9): 708.Malumbres M., Barbacid M. RAS oncogenes: the first 30 years. Nat Rev Cancer. 2003; 3(6): 459–65. doi: 10.1038/nrc1097. Erratum in: Nat Rev Cancer. 2003; 3(9): 708.Friedlaender A., Drilon A., Weiss G.J., Banna G.L., Addeo A. KRAS as a druggable target in NSCLC: Rising like a phoenix after decades of development failures. Cancer Treat Rev. 2020; 85. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.101978.Friedlaender A., Drilon A., Weiss G.J., Banna G.L., Addeo A. KRAS as a druggable target in NSCLC: Rising like a phoenix after decades of development failures. Cancer Treat Rev. 2020; 85. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.101978.Ferrer I., Zugazagoitia J., Herbertz S., John W., Paz-Ares L., Schmid-Bindert G. KRAS-Mutant non-small cell lung cancer: From biology to therapy. Lung Cancer. 2018; 124: 53–64. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.07.013.Ferrer I., Zugazagoitia J., Herbertz S., John W., Paz-Ares L., Schmid-Bindert G. KRAS-Mutant non-small cell lung cancer: From biology to therapy. Lung Cancer. 2018; 124: 53–64. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.07.013.Román M., Baraibar I., López I., Nadal E., Rolfo C., Vicent S., Gil-Bazo I. KRAS oncogene in non-small cell lung cancer: clinical perspectives on the treatment of an old target. Mol Cancer. 2018; 17(1): 33. doi: 10.1186/s12943-018-0789-x.Román M., Baraibar I., López I., Nadal E., Rolfo C., Vicent S., Gil-Bazo I. KRAS oncogene in non-small cell lung cancer: clinical perspectives on the treatment of an old target. Mol Cancer. 2018; 17(1): 33. doi: 10.1186/s12943-018-0789-x.Poulin E.J., Bera A.K., Lu J., Lin Y.J., Strasser S.D., Paulo J.A., Huang T.Q., Morales C., Yan W., Cook J., Nowak J.A., Brubaker D.K., Joughin B.A., Johnson C.W., DeStefanis R.A., Ghazi P.C., Gondi S., Wales T.E., Iacob R.E., Bogdanova L., Gierut J.J., Li Y., Engen J.R., Perez-Mancera P.A., Braun B.S., Gygi S.P., Lauffenburger D.A., Westover K.D., Haigis K.M. Tissue-Specific OncogenicActivity of KRASA146T. Cancer Discov. 2019;9(6): 738–55. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1220.Poulin E.J., Bera A.K., Lu J., Lin Y.J., Strasser S.D., Paulo J.A., Huang T.Q., Morales C., Yan W., Cook J., Nowak J.A., Brubaker D.K., Joughin B.A., Johnson C.W., DeStefanis R.A., Ghazi P.C., Gondi S., Wales T.E., Iacob R.E., Bogdanova L., Gierut J.J., Li Y., Engen J.R., Perez-Mancera P.A., Braun B.S., Gygi S.P., Lauffenburger D.A., Westover K.D., Haigis K.M. Tissue-Specific OncogenicActivity of KRASA146T. Cancer Discov. 2019;9(6): 738–55. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1220.Yuan T.L., Amzallag A., Bagni R., Yi M., Afghani S., Burgan W., Fer N., Strathern L.A., Powell K., Smith B., Waters A.M., Drubin D., Thomson T., Liao R., Greninger P., Stein G.T., Murchie E., Cortez E., Egan R.K., Procter L., Bess M., Cheng K.T., Lee C.S., Lee L.C., Fellmann C., Stephens R., Luo J., Lowe S.W., Benes C.H., McCormick F. Differential Effector Engagement by Oncogenic KRAS. Cell Rep. 2018; 22(7): 1889–902. doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.051.Yuan T.L., Amzallag A., Bagni R., Yi M., Afghani S., Burgan W., Fer N., Strathern L.A., Powell K., Smith B., Waters A.M., Drubin D., Thomson T., Liao R., Greninger P., Stein G.T., Murchie E., Cortez E., Egan R.K., Procter L., Bess M., Cheng K.T., Lee C.S., Lee L.C., Fellmann C., Stephens R., Luo J., Lowe S.W., Benes C.H., McCormick F. Differential Effector Engagement by Oncogenic KRAS. Cell Rep. 2018; 22(7): 1889–902. doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.051.Muñoz-Maldonado C., Zimmer Y., Medová M. A Comparative Analysis of Individual RAS Mutations in Cancer Biology. Front Oncol. 2019; 9: 1088. doi: 10.3389/fonc.2019.01088.Muñoz-Maldonado C., Zimmer Y., Medová M. A Comparative Analysis of Individual RAS Mutations in Cancer Biology. Front Oncol. 2019; 9: 1088. doi: 10.3389/fonc.2019.01088.Riely G.J., Kris M.G., Rosenbaum D., Marks J., Li A., Chitale D.A., Nafa K., Riedel E.R., Hsu M., Pao W., Miller V.A., Ladanyi M. Frequency and distinctive spectrum of KRAS mutations in never smokers with lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008; 14(18): 5731–4. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0646.Riely G.J., Kris M.G., Rosenbaum D., Marks J., Li A., Chitale D.A., Nafa K., Riedel E.R., Hsu M., Pao W., Miller V.A., Ladanyi M. Frequency and distinctive spectrum of KRAS mutations in never smokers with lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008; 14(18): 5731–4. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0646.Slebos R.J., Hruban R.H., Dalesio O., Mooi W.J., Offerhaus G.J., Rodenhuis S. Relationship between K-ras oncogene activation and smoking in adenocarcinoma of the human lung. J Natl Cancer Inst. 1991; 83(14):1024–7. doi: 10.1093/jnci/83.14.1024.Slebos R.J., Hruban R.H., Dalesio O., Mooi W.J., Offerhaus G.J., Rodenhuis S. Relationship between K-ras oncogene activation and smoking in adenocarcinoma of the human lung. J Natl Cancer Inst. 1991; 83(14):1024–7. doi: 10.1093/jnci/83.14.1024.Cox A.D., Fesik S.W., Kimmelman A.C., Luo J., Der C.J. Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev Drug Discov. 2014;13(11): 828–51. doi: 10.1038/nrd4389.Cox A.D., Fesik S.W., Kimmelman A.C., Luo J., Der C.J. Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev Drug Discov. 2014;13(11): 828–51. doi: 10.1038/nrd4389.Ryan M.B., Corcoran R.B. Therapeutic strategies to target RAS-mutant cancers. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(11): 709–20. doi: 10.1038/s41571-018-0105-0.Ryan M.B., Corcoran R.B. Therapeutic strategies to target RAS-mutant cancers. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(11): 709–20. doi: 10.1038/s41571-018-0105-0.Awad M.M., Gadgeel S.M., Borghaei H., Patnaik A., Yang J.C., Powell S.F., Gentzler R.D., Martins R.G., Stevenson J.P., Altan M., Jalal S.I., Panwalkar A., Gubens M., Sequist L.V., Saraf S., Zhao B., Piperdi B., Langer C.J. Long-Term Overall Survival From KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin With or Without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2021; 16(1): 162–8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.015.Awad M.M., Gadgeel S.M., Borghaei H., Patnaik A., Yang J.C., Powell S.F., Gentzler R.D., Martins R.G., Stevenson J.P., Altan M., Jalal S.I., Panwalkar A., Gubens M., Sequist L.V., Saraf S., Zhao B., Piperdi B., Langer C.J. Long-Term Overall Survival From KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin With or Without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2021; 16(1): 162–8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.015.Ostrem J.M., Peters U., Sos M.L., Wells J.A., Shokat K.M. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013; 503(7477): 548–51. doi: 10.1038/nature12796.Ostrem J.M., Peters U., Sos M.L., Wells J.A., Shokat K.M. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013; 503(7477): 548–51. doi: 10.1038/nature12796.Lito P., Solomon M., Li L.S., Hansen R., Rosen N. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science. 2016; 351(6273): 604–8. doi: 10.1126/science.aad6204.Lito P., Solomon M., Li L.S., Hansen R., Rosen N. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science. 2016; 351(6273): 604–8. doi: 10.1126/science.aad6204.Janes M.R., Zhang J., Li L.S., Hansen R., Peters U., Guo X., Chen Y., Babbar A., Firdaus S.J., Darjania L., Feng J., Chen J.H., Li S., Li S., Long Y.O., Thach C., Liu Y., Zarieh A., Ely T., Kucharski J.M., Kessler L.V., Wu T., Yu K., Wang Y., Yao Y., Deng X., Zarrinkar P.P., Brehmer D., Dhanak D., Lorenzi M.V., Hu-Lowe D., Patricelli M.P., Ren P., Liu Y. Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor. Cell. 2018; 172(3): 578–89. doi: 10.1016/j.cell.2018.01.006.Janes M.R., Zhang J., Li L.S., Hansen R., Peters U., Guo X., Chen Y., Babbar A., Firdaus S.J., Darjania L., Feng J., Chen J.H., Li S., Li S., Long Y.O., Thach C., Liu Y., Zarieh A., Ely T., Kucharski J.M., Kessler L.V., Wu T., Yu K., Wang Y., Yao Y., Deng X., Zarrinkar P.P., Brehmer D., Dhanak D., Lorenzi M.V., Hu-Lowe D., Patricelli M.P., Ren P., Liu Y. Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor. Cell. 2018; 172(3): 578–89. doi: 10.1016/j.cell.2018.01.006.Zeng M., Lu J., Li L., Feru F., Quan C., Gero T.W., Ficarro S.B., Xiong Y., Ambrogio C., Paranal R.M., Catalano M., Shao J., Wong K.K., Marto J.A., Fischer E.S., Jänne P.A., Scott D.A., Westover K.D., Gray N.S. Potent and Selective Covalent Quinazoline Inhibitors of KRAS G12C. Cell Chem Biol. 2017; 24(8): 1005–16. doi: 10.1016/j.chembiol.2017.06.017.Zeng M., Lu J., Li L., Feru F., Quan C., Gero T.W., Ficarro S.B., Xiong Y., Ambrogio C., Paranal R.M., Catalano M., Shao J., Wong K.K., Marto J.A., Fischer E.S., Jänne P.A., Scott D.A., Westover K.D., Gray N.S. Potent and Selective Covalent Quinazoline Inhibitors of KRAS G12C. Cell Chem Biol. 2017; 24(8): 1005–16. doi: 10.1016/j.chembiol.2017.06.017.Liu J., Kang R., Tang D. The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance. Cancer Gene Therapy. 2022; 29: 875–8. doi: 10.1038/s41417-021-00383-9.Liu J., Kang R., Tang D. The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance. Cancer Gene Therapy. 2022; 29: 875–8. doi: 10.1038/s41417-021-00383-9.Dy G.K., Govindan R., Velcheti V., Falchook G.S., Italiano A., Wolf J., Sacher A.G., Takahashi T., Ramalingam S.S., Dooms C., Kim D.W., Addeo A., Desai J., Schuler M., Tomasini P., Hong D.S., Lito P., Tran Q., Jones S., Anderson A., Hindoyan A., Snyder W., Skoulidis F., Li B.T. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. J Clin Oncol. 2023; 41(18): 3311–7. doi: 10.1200/JCO.22.02524.Dy G.K., Govindan R., Velcheti V., Falchook G.S., Italiano A., Wolf J., Sacher A.G., Takahashi T., Ramalingam S.S., Dooms C., Kim D.W., Addeo A., Desai J., Schuler M., Tomasini P., Hong D.S., Lito P., Tran Q., Jones S., Anderson A., Hindoyan A., Snyder W., Skoulidis F., Li B.T. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. J Clin Oncol. 2023; 41(18): 3311–7. doi: 10.1200/JCO.22.02524.Canon J., Rex K., SaikiA.Y., Mohr C., Cooke K., Bagal D., Gaida K., Holt T., Knutson C.G., Koppada N., Lanman B.A., Werner J., Rapaport A.S., San Miguel T., Ortiz R., Osgood T., Sun J.R., Zhu X., McCarter J.D., Volak L.P., Houk B.E., Fakih M.G., O’Neil B.H., Price T.J., Falchook G.S., Desai J., Kuo J., Govindan R., Hong D.S., Ouyang W., Henary H., Arvedson T., Cee V.J., Lipford J.R. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019; 575(7781): 217–23. doi: 10.1038/s41586-019-1694-1.Canon J., Rex K., SaikiA.Y., Mohr C., Cooke K., Bagal D., Gaida K., Holt T., Knutson C.G., Koppada N., Lanman B.A., Werner J., Rapaport A.S., San Miguel T., Ortiz R., Osgood T., Sun J.R., Zhu X., McCarter J.D., Volak L.P., Houk B.E., Fakih M.G., O’Neil B.H., Price T.J., Falchook G.S., Desai J., Kuo J., Govindan R., Hong D.S., Ouyang W., Henary H., Arvedson T., Cee V.J., Lipford J.R. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019; 575(7781): 217–23. doi: 10.1038/s41586-019-1694-1.Jänne P.A., Riely G.J., Gadgeel S.M., Heist R.S., Ou S.I., Pacheco J.M., Johnson M.L., Sabari J.K., Leventakos K., Yau E., Bazhenova L., Negrao M.V., Pennell N.A., Zhang J., Anderes K., Der-Torossian H., Kheoh T., Velastegui K., Yan X., Christensen J.G., Chao R.C., Spira A.I. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022; 387(2): 120–31. doi: 10.1056/NEJ-Moa2204619.Jänne P.A., Riely G.J., Gadgeel S.M., Heist R.S., Ou S.I., Pacheco J.M., Johnson M.L., Sabari J.K., Leventakos K., Yau E., Bazhenova L., Negrao M.V., Pennell N.A., Zhang J., Anderes K., Der-Torossian H., Kheoh T., Velastegui K., Yan X., Christensen J.G., Chao R.C., Spira A.I. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022; 387(2): 120–31. doi: 10.1056/NEJ-Moa2204619.Ou S.I., Jänne P.A., Leal T.A., Rybkin I.I., Sabari J.K., Barve M.A., Bazhenova L., Johnson M.L., Velastegui K.L., Cilliers C., Christensen J.G., Yan X., Chao R.C., Papadopoulos K.P. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients with Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol. 2022; 40(23):2530–8. doi: 10.1200/JCO.21.02752.Ou S.I., Jänne P.A., Leal T.A., Rybkin I.I., Sabari J.K., Barve M.A., Bazhenova L., Johnson M.L., Velastegui K.L., Cilliers C., Christensen J.G., Yan X., Chao R.C., Papadopoulos K.P. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients with Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol. 2022; 40(23):2530–8. doi: 10.1200/JCO.21.02752.Skoulidis F., Li B.T., Dy G.K., Price T.J., Falchook G.S., Wolf J., Italiano A., Schuler M., Borghaei H., Barlesi F., Kato T., Curioni-Fonte-cedro A., Sacher A., Spira A., Ramalingam S.S., Takahashi T., Besse B., Anderson A., Ang A., Tran Q., Mather O., Henary H., Ngarmchamnanrith G., Friberg G., Velcheti V., Govindan R. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021; 384(25): 2371–81. doi: 10.1056/NEJMoa2103695.Skoulidis F., Li B.T., Dy G.K., Price T.J., Falchook G.S., Wolf J., Italiano A., Schuler M., Borghaei H., Barlesi F., Kato T., Curioni-Fonte-cedro A., Sacher A., Spira A., Ramalingam S.S., Takahashi T., Besse B., Anderson A., Ang A., Tran Q., Mather O., Henary H., Ngarmchamnanrith G., Friberg G., Velcheti V., Govindan R. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021; 384(25): 2371–81. doi: 10.1056/NEJMoa2103695.Hong D.S., Fakih M.G., Strickler J.H., Desai J., Durm G.A., Shapiro G.I., Falchook G.S., Price T.J., Sacher A., Denlinger C.S., Bang Y.J., Dy G.K., Krauss J.C., Kuboki Y., Kuo J.C., Coveler A.L., Park K., Kim T.W., Barlesi F., Munster P.N., Ramalingam S.S., Burns T.F., Meric-Bernstam F., Henary H., Ngang J., Ngarmchamnanrith G., Kim J., Houk B.E., Canon J., Lipford J.R., Friberg G., Lito P., Govindan R., Li B.T. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020;383(13): 1207–17. doi: 10.1056/NEJMoa1917239.Hong D.S., Fakih M.G., Strickler J.H., Desai J., Durm G.A., Shapiro G.I., Falchook G.S., Price T.J., Sacher A., Denlinger C.S., Bang Y.J., Dy G.K., Krauss J.C., Kuboki Y., Kuo J.C., Coveler A.L., Park K., Kim T.W., Barlesi F., Munster P.N., Ramalingam S.S., Burns T.F., Meric-Bernstam F., Henary H., Ngang J., Ngarmchamnanrith G., Kim J., Houk B.E., Canon J., Lipford J.R., Friberg G., Lito P., Govindan R., Li B.T. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020;383(13): 1207–17. doi: 10.1056/NEJMoa1917239.Scheffler M., Ihle M.A., Hein R., Merkelbach-Bruse S., Scheel A.H., Siemanowski J., Brägelmann J., Kron A., Abedpour N., Ueckeroth F., Schüller M., Koleczko S., Michels S., Fassunke J., Pasternack H., Heydt C., Serke M., Fischer R., Schulte W., Gerigk U., Nogova L., Ko Y.D., Abdulla D.S.Y., Riedel R., Kambartel K.O., Lorenz J., Sauerland I., Randerath W., Kaminsky B., Hagmeyer L., Grohé C., Eisert A., Frank R., Gogl L., Schaepers C., Holzem A., Hellmich M., Thomas R.K., Peifer M., Sos M.L., Büttner R., Wolf J. K-ras Mutation Subtypes in NSCLC and Associated Co-occuring Mutations in Other Oncogenic Pathways. J Thorac Oncol. 2019; 14(4): 606–16. doi: 10.1016/j.jtho.2018.12.013.Scheffler M., Ihle M.A., Hein R., Merkelbach-Bruse S., Scheel A.H., Siemanowski J., Brägelmann J., Kron A., Abedpour N., Ueckeroth F., Schüller M., Koleczko S., Michels S., Fassunke J., Pasternack H., Heydt C., Serke M., Fischer R., Schulte W., Gerigk U., Nogova L., Ko Y.D., Abdulla D.S.Y., Riedel R., Kambartel K.O., Lorenz J., Sauerland I., Randerath W., Kaminsky B., Hagmeyer L., Grohé C., Eisert A., Frank R., Gogl L., Schaepers C., Holzem A., Hellmich M., Thomas R.K., Peifer M., Sos M.L., Büttner R., Wolf J. K-ras Mutation Subtypes in NSCLC and Associated Co-occuring Mutations in Other Oncogenic Pathways. J Thorac Oncol. 2019; 14(4): 606–16. doi: 10.1016/j.jtho.2018.12.013.Dunnett-Kane V., Nicola P., Blackhall F., Lindsay C. Mechanisms of resistance to KRAS(G12C) inhibitors. Cancers. 2021; 13: 151.Dunnett-Kane V., Nicola P., Blackhall F., Lindsay C. Mechanisms of resistance to KRAS(G12C) inhibitors. Cancers. 2021; 13: 151.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.