References

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2024-23-4-45-53

oncotomsk-3191

Research Article

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

LABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIES

Иммуногистохимические показатели серозных карцином яичников и возможный механизм развития резистентности к препаратам платины

Immunohistochemical parameters of serous ovarian carcinomas and possible mechanism of development of resistance to platinum-based drugs

https://orcid.org/0000-0001-8832-8219

Жукова

Г. В.

Zhukova

G. V.

Жукова Галина Витальевна, доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенезазлокачественных опухолей

Researcher ID (WOS): Y-4243-2016

Author ID (Scopus): 7005456284

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Galina V. Zhukova, DSc, Senior Researcher, Laboratory for Studying the Pathogenesis of Malignant Tumors

Researcher ID (WOS): Y-4243-2016

Author ID (Scopus): 7005456284

63, 14-th Liniya St., Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0001-5226-0152

Ульянова

Е. П.

Ulyanova

E. P.

Ульянова Елена Петровна, научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей

Author ID (Scopus): 57203357998

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Elena P. Ulyanova, Researcher, Laboratory of Tumor Immunophenotyping

Author ID (Scopus): 57203357998

63, 14-th Liniya St., Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0002-7968-5078

Меньшенина

А. П.

Menshenina

A. P.

Меньшенина Анна Петровна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела опухолей репродуктивных органов

Author ID (Scopus): 57191983118

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Anna P. Menshenina, MD, PhD, Leading Researcher, Department of Tumors of the Reproductive Organs

Author ID (Scopus): 57191983118

63, 14-th Liniya St., Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0002-9683-2164

Моисеенко

Т. И.

Moiseenko

T. I.

Моисеенко Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, старший научный сотрудник отдела опухолей репродуктивных органов

Author ID (Scopus): 57194270696

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Tatyana I. Moiseenko, MD, Professor, Senior Researcher, Department of Tumors of the Reproductive Organs

Author ID (Scopus): 57194270696

63, 14-th Liniya St., Rostov-on-Don, 344037

Златник

Е. Ю.

Zlatnik

E. Yu.

Златник Елена Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей

Author ID (Scopus): 6603160432

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Elena Yu. Zlatnik, MD, Professor, Chief Researcher, Laboratory of Tumor Immunophenotyping

Author ID (Scopus): 6603160432

63, 14-th Liniya St., Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0003-0521-8837

Непомнящая

Е. М.

Nepomnyashchaya

E. M.

Непомнящая Евгения Марковна, доктор медицинских наук, профессор, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения

Author ID (Scopus): 6603292428

Researcher ID (WOS): AAH-6917-2020

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Evgenia M. Nepomnyashchaya, MD, Professor, Pathologist, Pathology Department

Author ID (Scopus): 6603292428

Researcher ID (WOS): AAH-6917-2020

63, 14-th Liniya St., Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0003-0874-5261

Сагакянц

А. Б.

Sagakyants

A. B.

Сагакянц Александр Борисович, кандидат биологических наук, заведующий лабораторией иммунофенотипирования опухолей

Researcher ID (WOS): М-8378-2019

Author ID (Scopus): 24329773900

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Alexander B. Sagakyants, PhD, Head of the Laboratory of Tumor Immunophenotyping

Researcher ID (WOS): M-8378-2019

Author ID (Scopus): 24329773900

63, 14-th Liniya St., Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0002-1084-5176

Вереникина

Е. В.

Verenikina

E. V.

Вереникина Екатерина Владимировна, доктор медицинских наук, заведующая отделением онкогинекологии

Author ID (Scopus): 57194271506

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Ekaterina V. Verenikina, MD, DSc, Head of the Department of Gynecological Oncology

Author ID (Scopus): 57194271506

63, 14-th Liniya St., Rostov-on-Don, 344037

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center for Oncology of the Ministry of Health of RussiaRussian Federation

2024

07092024

2344553

2024

Жукова Г.В., Ульянова Е.П., Меньшенина А.П., Моисеенко Т.И., Златник Е.Ю., Непомнящая Е.М., Сагакянц А.Б., Вереникина Е.В.

Zhukova G.V., Ulyanova E.P., Menshenina A.P., Moiseenko T.I., Zlatnik E.Y., Nepomnyashchaya E.M., Sagakyants A.B., Verenikina E.V.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/3191

Цель исследования – определение информативности иммуногистохимических показателей серозных карцином яичников и их статистических связей после неоадъювантного лечения для оценки развития резистентности опухолей к платиносодержащим режимам адъювантной полихимиотерапии (АПХТ). Материалы и методы. Проводили иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани у больных серозным раком яичников высокой степени злокачественности IIIC–IV стадии в возрасте 49–72 лет, чувствительных (n=59) и резистентных (n=22) к платиносодержащим режимам адъювантной полихимиотерапии, у которых был отмечен положительный эффект на неоадъювантную терапию. В ткани опухолей яичников, полученной на этапе хирургического вмешательства после неоадъювантной полихимиотерапии, изучали иммуногистохимические показатели пролиферативной активности (Ki67), экспрессии белка эксцизионной репарации ДНК ERCC1 и белков семейства АВС-транспортеров – Pgp и BCRP, а также статистические связи между этими показателями (коэффициент ранговой корреляции Спирмена). Результаты. На этапе хирургического лечения после эффективной неоадъювантной полихимиотерапии в серозных карциномах яичников, продемонстрировавших в дальнейшем резистентность к платиносодержащим режимам полихимиотерапии, отмечены более выраженные признаки активности процессов пролиферации, репарации ДНК и эффлюкса ксенобиотиков по сравнению с опухолями, сохранившими платиночувствительность. При этом более чем в 40 % случаев наблюдалось совпадение диапазонов значений исследованных показателей в опухолях с различной чувствительностью к препаратам платины. Показано, что экспрессия белков-транспортеров, превышающая 60 % для BCRP и 65 % для Pgp, предшествует развитию резистентности к адъювантному лечению с карбоплатином. В исследуемых группах наблюдались различия по числу, направленности и выраженности статистических связей между изученными показателями. Наиболее значительные отличия отмечены для корреляционной связи Ki67 – BCRP, имевшей противоположную направленность в группах с различной чувствительностью к адъювантному лечению с карбоплатином. Заключение. Получена комплексная иммуногистохимическая характеристика серозных карцином яичников после неоадъювантной полихимиотерапии, продемонстрировавших впоследствии различную чувствительность к платиносодержащим режимам адъювантной полихимиотерапии, с оценкой прогностического значения изученных показателей. Прогностическое значение в отношении эффекта АПХТ могут иметь выявленные критические уровни экспрессии Pgp и BCRP в ткани опухоли. Результаты корреляционного анализа позволяют предполагать связь формирования платинорезистентности с изменением характера регуляторных отношений между пролиферативной активностью и транспортными процессами в ткани опухоли.

The aim of the study was to evaluate a prognostic significance of immunohistochemical parameters in serous ovarian carcinomas and their statistical relationships after neoadjuvant treatment to assess the development of tumor resistance to platinum-containing adjuvant polychemotherapy regimens. Material and Methods. An immunohistochemical study of tumor tissue was carried out in patients with high-grade serous ovarian cancer (stage IIIC–IV). The age of the patients ranged from 49–72 years. There were 59 patients who were sensitive and 22 patients who were resistant to platinum-containing adjuvant polychemotherapy. In the tissue of ovarian tumors obtained during surgery after noadjuvant polychemotherapy, we studied immunohistochemical indicators of proliferative activity (Ki67), expression of the DNA excision repair protein ERCC1 and proteins of the ABC transporter family – Pgp and BCRP, as well as statistical relationships between these indicators (Spearman’s rank correlation coefficient). Results. After effective neoadjuvant polychemotherapy, more pronounced signs of activity in the processes of proliferation, DNA repair and xenobiotic efflux were noted in serous ovarian carcinomas, which subsequently demonstrated resistance to platinum-containing polychemotherapy regimens compared to tumors that retained platinum sensitivity. Moreover, in 40 % of cases or more, there was a coincidence in the ranges of values of the studied parameters in tumors with different sensitivity to platinum drugs. The expression of transporter proteins greater than 60 % for BCRP and 65 % for Pgp was shown to precede the development of resistance to adjuvant treatment with carboplatin. In the studied groups, differences in the number and significance of statistical relationships between the variables were observed. The most significant differences were noted for the Ki67 – BCRP correlation, which had the opposite direction in groups with different sensitivity to adjuvant treatment with carboplatin. Conclusion. A comprehensive immunohistochemical analysis of highgrade serous ovarian carcinomas after neoadjuvant polychemotherapy, which further demonstrated different sensitivity to platinum-containing adjuvant regimens, was carried out, and the prognostic value of the studied parameters was assessed. The revealed critical levels of Pgp and BCRP expression in tumor tissue may have a prognostic value regarding the effect of adjuvant polychemotherapy. The results of the correlation analysis suggest a relationship between the development of platinum resistance and changes in the nature of the regulatory relationships between proliferative activity and transport processes in tumor tissue.

серозная карцинома яичников высокой степени злокачественностиплатинорезистентностьпролиферациятранспортные белкистатистическая связьбиологическая обратная связь

high-grade serous ovarian cancerplatinum resistanceproliferationtransport proteinsstatistical relationshipbiofeedback

References1

Молекулярно-генетические подтипы рака яичников: перспективы дальнейших исследований. Вопросы онкологии. 2019; 65(1): 56–62.

Villert A.B., Kolomiets L.A., Unusova N.V., Fesik E.A. Molecular and genetic subtypes of ovarian cancer: prospects for further studies. Problem in Oncology. 2019; 65(1): 56–62. (in Russian).

Motohara T., Yoshida G.J., Katabuchi H. The hallmarks of ovarian cancer stem cells and niches: Exploring their harmonious interplay in therapy resistance. Semin Cancer Biol. 2021; 77: 182–93. doi: 10.1016/j.semcancer.2021.03.038.

Колесников Е.Н., Максимов А.Ю., Кит О.И., Кутилин Д.С. Зависимость общей и безрецидивной выживаемости больных от молекулярно-генетического подтипа плоскоклеточного рака пищевода. Вопросы онкологии. 2019; 65(5): 691–700. doi: 10.37469/0507-3758-2019-65-5-691-700.

Kolesnikov E.N., Maksimov A.Yu., Kit O.I., Kutilin D.S. Dependence of overall and relapsefree patient’s survival from molecular genetic subtype of esophageal squamous cell cancer. Problem in Oncology. 2019; 65(5): 691–700. (in Russian). doi: 10.37469/0507-3758-2019-65-5-691-700.

Yu L., Jiang R., Chen W., Liu Ya., Wang, G., Xin Gong X., Wang Yo. Novel prognostic indicator combining inflammatory indicators and tumor markers for gastric cancer. World J Surg Onc. 2023; 21(1). doi: 10.1186/s12957-023-02926-w.

Golubeva V.A., Nepomuceno T.C., Monteiro A.N.A. Germline Missense Variants in BRCA1: New Trends and Challenges for Clinical Annotation. Cancers (Basel). 2019; 11(4): 522. doi: 10.3390/cancers11040522.

Steffensen K.D., Smoter M., Waldstrøm M., Grala B., Bodnar L., Stec R., Szczylik C., Jakobsen A. Resistance to first line platinum paclitaxel chemotherapy in serous epithelial ovarian cancer: The prediction value of ERCC1 and Tau expression. Int J Oncol. 2014; 44(5): 1736–44. doi: 10.3892/ijo.2014.2311.

Богуш Т.А., Попова А.С., Дудко Е.А., Богуш Е.А., Тюляндина А.С., Тюляндин С.А., Давыдов М.И. ERCC1 как маркер резистентности рака яичников к препаратам платины. Антибиотики и химиотерапия. 2015; 60(3–4): 42–50.

Bogush T.A., Popova A.S., Dudko E.A., Bogush E.A., Tyulyandina A.S., Tyulyandin S.A., Davydov M.I. ERCC1 as a marker of ovarian cancer resistance to platinum drugs. Antibiotics and Chemotherapy. 2015; 60(3–4): 42–50. (in Russian).

Богуш Т.А., Стенина М.Б., Богуш Е.А., Заркуа В.Т., Калюжный С.А., Мамичев И.А., Тюляндина А.С., Тюляндин С.А. Количественные показатели экспрессии ERCC1 в ткани серозного рака яичников и эффективность I линии химиотерапии с включением препаратов платины. Антибиотики и химиотерапия. 2018; 63(1–2): 24–31.

Bogush T.A., Stenina M. B., Bogush E.A., Zarkua V.T., Kalyuzhny S.A., Mamichev I.A., Tyulyandina A.S., Tyulyandin S.A., Polotsky B.E., Davydov M.M. The Quantitative Indices of ERCC1 Expression in Serous Ovarian Cancer Tissue and the Efficacy of First-Line Platinum-Based Chemotherapy. Antibiotics and Chemotherapy. 22018; 63(1–2): 24–31. (in Russian).

Bao Y., Yang B., Zhao J., Shen S., Gao J. Role of common ERCC1 polymorphisms in cisplatin-resistant epithelial ovarian cancer patients: A study in Chinese cohort. Int J Immunogenet. 2020; 47(5): 443–53. doi: 10.1111/iji.12484.

Lu D., Shi H.C., Wang Z.X., Gu X.W., Zeng Y.J. Multidrug resistance-associated biomarkers PGP, GST-pi, Topo-II and LRP as prognostic factors in primary ovarian carcinoma. Br J Biomed Sci. 2011; 68(2): 69–74. doi: 10.1080/09674845.2011.11730326.

Xiao H., Zheng Yo., Ma L., Tian L., Sun Q. Clinically-Relevant ABC Transporter for Anti-Cancer Drug Resistance. Front Pharmacol. 2021; 12. doi: 10.3389/fphar.2021.648407.

Muriithi W., Macharia L.W., Heming C.P., Echevarria J.L., Nyachieo A., Filho P.N., Neto V.M. ABC transporters and the hallmarks of cancer: roles in cancer aggressiveness beyond multidrug resistance. Cancer Biol Med. 2020; 17(2): 253–69. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0284.

Glass L. Synchronization and rhythmic processes in physiology. Nature. 2001; 410(6825): 277–84 doi: 10.1038/35065745.

Михайлов Н.Ю., Гаркави Л.Х., Мащенко Н.М., Жукова Г.В. Исследование связи параметров лейкоцитарной формулы крови с частотными характеристиками сигнала пульсовой волны. Биофизика. 2012; 57(1): 99–104. doi: 10.1134/S0006350912010150.

Mikhailov N.Yu., Garkavi L.Kh., Mashcenko N.M., Zhukova G.V. High-frequency oscillations in a pulse wave signal and their relation to differential blood leucocyte counts. Biophysics. 2012; 57(1): 99–104. (in Russian). doi: 10.1134/S0006350912010150.

Тюляндина А.С., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Покатаев И.А., Румянцев А.А., Тюляндин С.А., Урманчеева А.Ф., Хохлова С.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли. 2022; 12(3s2-1): 198–211. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-198-211.

Tyulandina A.S., Kolomiets L.A., Morkhov K.Yu., Nechushkina V.M., Pokataev I.A., Rumyantsev A.A., Tyulyandin S.A., Urmancheeva A.F., Khokhlova S.V. Practical recommendations for drug treatment of ovarian cancer, primary peritoneal cancer and fallopian tube cancer. Malignant tumors. 2022; 12(3s2-1): 198–211. (in Russian). doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-198-211.

Rodolakis I., Pergialiotis V., Liontos M., Haidopoulos D., Loutradis D., Rodolakis A., Bamias A., Thomakos N. Chemotherapy Response Score in Ovarian Cancer Patients: An Overview of Its Clinical Utility. J Clin Med. 2023; 12(6): 2155. doi: 10.3390/jcm12062155.

Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., Двинских Н.Ю. Патоморфоз опухолей человека. М., 2021. 224 с.

Lushnikov E.F., Abrosimov A.Yu., Dvinskikh N.Yu. Pathomorphosis of human tumors. Moscow, 2021. 224 p. (in Russian).

Guo C., Lu M., Chen J. An evaluation of time series summary statistics as features for clinical prediction tasks. BMC Med Inform Decis Mak. 2020; 48. doi: 10.1186/s12911-020-1063-x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.