References

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2024-23-4-66-76

oncotomsk-3193

Research Article

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

LABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIES

Экспериментальное исследование радиопротекторных свойств пирувата лития in vitro

Experimental study of radioprotective properties of lithium pyruvate in vitro

https://orcid.org/0000-0002-4374-6422

Плотников

Е. В.

Plotnikov

E. V.

Плотников Евгений Владимирович, кандидат химических наук, доцент; научный сотрудник лаборатории химико-фармацевтических исследований; старший научный сотрудник отделения эндогенных расстройств

Researcher ID (WOS): F-8333-2017

Author ID (Scopus): 56432612900

634050, г. Томск, пр. Ленина, 30

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Evgeny V. Plotnikov, PhD, Associate Professor, Research School of Chemical and Biomedical Technologies; Researcher, Laboratory of Chemical and Pharmaceutical Research; Senior Researcher, Department of Endogenous Disorders

Researcher ID (WOS): F-8333-2017

Author ID (Scopus): 56432612900

30, Lenin Ave., Tomsk, 634050

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

4, Aleutskaya St., Tomsk, 634021

https://orcid.org/0000-0002-2153-7945

Белоусов

М. В.

Belousov

M. V.

Белоусов Михаил Валерьевич, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтического анализа; профессор

Researcher ID (WOS): Q-3827-2016

Author ID (Scopus): 55808990700

634050, г. Томск, пр. Ленина, 30

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Mikhail V. Belousov, Professor, Research School of Chemical and Biomedical Technologies; Professor, Head of the Department of Pharmaceutical Analysis

Researcher ID (WOS): Q-3827-2016

Author ID (Scopus): 55808990700

30, Lenin Ave., Tomsk, 634050

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-4779-9820

Бразовский

К. С.

Brazovsky

K. S.

Бразовский Константин Станиславович, доктор технических наук, профессор

Researcher ID (WOS): O-4043-2016

Author ID (Scopus): 56582319400

634050, г. Томск, пр. Ленина, 30

Konstantin S. Brazovsky, Professor, Research School of Chemical and Biomedical Technologies

Researcher ID (WOS): O-4043-2016

Author ID (Scopus): 56582319400

30, Lenin Ave., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0003-1176-2441

Ларькина

М. С.

Larkina

M. S.

Ларькина Мария Сергеевна, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтического анализа; профессор

Author ID (Scopus): 57194542755

634050, г. Томск, пр. Ленина, 30

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Maria S. Larkina, Professor, Professor, Research School of Chemical and Biomedical Technologies; Department of Pharmaceutical Analysis

Author ID (Scopus): 57194542755

30, Lenin Ave., Tomsk, 634050

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-7543-9611

Артамонов

А. А.

Artamonov

A. A.

Артамонов Антон Анатольевич, PhD, старший научный сотрудник

Author ID (Scopus): 57089921800

123007, г. Москва, Хорошевское ш., 76А

Anton A. Artamonov, PhD, Senior Researcher

Author ID (Scopus): 57089921800

76A, Khoroshevskoe sh., Moscow, 123007

https://orcid.org/0000-0003-3493-2319

Стучебров

С. Г.

Stuchebrov

S. G.

Стучебров Сергей Геннадьевич, доцент

Researcher ID (WOS): C-7029-2015

Author ID (Scopus): 55247303500

634050, г. Томск, пр. Ленина, 30

Sergey G. Stuchebrov, Associate Professor, Research School of High-Energy Physics

Researcher ID (WOS): C-7029-2015

Author ID (Scopus): 55247303500

30, Lenin Ave., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-5524-9546

Чернов

В. И.

Chernov

V. I.

Чернов Владимир Иванович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной работе и инновационной деятельности, заведующий отделением радионуклидной терапии и диагностики; ведущий инженер, лаборатория № 31 ядерного реактора

Researcher ID (WOS): B-6789-2016

Author ID (Scopus): 7201429550

634050, г. Томск, пр. Ленина, 30

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Vladimir I. Chernov, Lead Engineer, Nuclear Reactor Laboratory No. 31; MD, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Deputy Director for Research and Innovation, Head of the Nuclear Medicine Department, Cancer Research Institute

Researcher ID (WOS): B-6789-2016

Author ID (Scopus): 7201429550

30, Lenin Ave., Tomsk, 634050

5, Kooperativny St., Tomsk, 634009

Исследовательская школа химических и биомедицинских технологий, ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Научно-исследовательский институт психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияNational Research Tomsk Polytechnic University; Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia; Mental Health Research Institute of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesRussian Federation

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияNational Research Tomsk Polytechnic University; Siberian State Medical University of the Ministry of Health of RussiaRussian Federation

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»РоссияNational Research Tomsk Polytechnic UniversityRussian Federation

Институт медико-биологических проблем РАНРоссияInstitute of Biomedical Problems, Russian Academy of SciencesRussian Federation

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»; Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияNational Research Tomsk Polytechnic University; Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation

2024

08092024

2346676

2024

Плотников Е.В., Белоусов М.В., Бразовский К.С., Ларькина М.С., Артамонов А.А., Стучебров С.Г., Чернов В.И.

Plotnikov E.V., Belousov M.V., Brazovsky K.S., Larkina M.S., Artamonov A.A., Stuchebrov S.G., Chernov V.I.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/3193

Радиотоксичность является серьезной проблемой для пациентов, проходящих лучевую терапию, поэтому поиск новых препаратов-радиопротекторов для ослабления ее последствий крайне актуален. Радиопротекторы должны обладать рядом свойств, в том числе прямым антиоксидантным действием, снижать окислительный стресс, индуцировать репарацию ДНК или ингибировать апоптоз и при этом не вызывать собственных побочных эффектов. По совокупности свойств перспективными выглядят антиоксиданты на основе солей лития. Целью исследования явилось изучение радиопротекторных свойств пирувата лития in vitro. Материал и методы. В качестве биомоделей для оценки воздействия рентгеновского излучения использовали относительно радиочувствительные мононуклеарные клетки крови и относительно радиоустойчивые фибробласты линии 3T3L1. Клетки инкубировали и облучали в 96-луночных планшетах. Пируват лития применяли в финальной концентрации 1,2 мМ. Облучение проводили с интенсивностью 15 мГр/c в диапазоне поглощенных доз 0–5 Гр на рентгеновской установке (анодное напряжение 160 кВ, средний ток 3,5 мА). Жизнеспособность клеток оценивали с помощью МТТ-теста и резазуринового теста. Оценку вариантов клеточной гибели и уровень окислительного стресса определяли цитофлуориметрическим методом. Результаты. Установлено цитопротекторное действие пирувата лития, проявляющееся в повышении выживаемости клеток и снижении уровня окислительного стресса после облучения в широком диапазоне поглощенных доз. Относительно большая эффективность показана в отношении мононуклеарных клеток крови с повышением жизнеспособной фракции клеток на 5–7 % и снижением уровня окислительного стресса при облучении в диапазоне 1,0–3,0 Гр. Установлено, что апоптоз является основным механизмом гибели клеток после облучения. Пируват лития снижает уровень индукции апоптоза в популяции клеток при облучении и при химически индуцированном окислительном стрессе. Заключение. Показано радиопротекторное действие пирувата лития при рентгеновском облучении in vitro. Выявлено снижение окислительного стресса при действии пирувата лития, что создает патогенетическую основу для потенциального применения данного соединения в качестве радиопротектора, что требует дальнейших исследований на моделях in vivo.

Radiotoxicity is a serious problem for patients undergoing radiotherapy, so the search for new radioprotective drugs to mitigate its effects is highly relevant. Radioprotectors should have a number of properties, including direct antioxidant action, reduction of oxidative stress, ability to induce DNA repair or inhibit apoptosis, and at the same time not cause their own side effects. Antioxidants based on lithium salts look promising in terms of their properties. The aim of study was to study the radioprotective properties of lithium pyruvate in vitro. Material and Methods. Relatively radiosensitive blood mononuclear cells and relatively radioresistant fibroblasts of 3T3L1 line were used as biomodels for x-ray exposure. Cells were incubated and irradiated in 96-well plates. Lithium pyruvate was used at a final concentration of 1.2 mM. Cells were irradiated at a dose rate of 15 mGy/s in the absorbed-dose range from 0 to 5 Gy using an x-ray unit (anode voltage: 160 kV, average current: 3.5 mA). Cell viability was assessed by MTT test and resazurin test. The evaluation of cell death variants and the level of oxidative stress were determined by cytofluorimetric method. Results. The cytoprotective effect of lithium pyruvate was established. Cytoprotection was manifested in the increased cell survival and decreased oxidative stress level under lithium pyruvate after x-ray in a wide range of absorbed doses. Relatively high efficiency was shown in relation to blood mononuclear cells with an increase in the viable fraction by 5–7 % and a decrease in oxidative stress level during irradiation in the range of 1.0–3.0 Gy. Apoptosis was found to be the main mechanism of cell death after irradiation. Lithium pyruvate reduced the level of apoptosis in cell population under irradiation and chemically induced oxidative stress. Conclusion. Radioprotective effect of lithium pyruvate under x-ray irradiation in vitro has been shown. Reduction of oxidative stress under the action of pyruvate provides a pathogenetic basis for the potential use of this compound as a radioprotector, which requires further studies on in vivo models.

пируват литиярадиопротекцияфибропласты линии 3T3Lмононуклеарные клетки кровирентгеновское излучениеокислительный стрессапоптоз

lithium pyruvateradioprotectionfibroblast line 3T3L1blood mononuclear cellsX-ray radiationoxidative stressapoptosis

References1

Baskar R., Lee K.A., Yeo R., Yeoh K.W. Cancer and radiation therapy: current advances and future directions. Int J Med Sci. 2012; 9(3): 193–9. doi: 10.7150/ijms.3635.

Begg A.C., Stewart F.A., Vens C. Strategies to improve radiotherapy with targeted drugs. Nat Rev Cancer. 2011; 11(4): 239–53. doi: 10.1038/nrc3007.

Kamran M.Z., Ranjan A., Kaur N., Sur S., Tandon V. Radioprotective Agents: Strategies and Translational Advances. Med Res Rev. 2016; 36(3): 461–93. doi: 10.1002/med.21386.

Obrador E., Salvador R., Villaescusa J.I., Soriano J.M., Estrela J.M., Montoro A. Radioprotection and Radiomitigation: From the Bench to Clinical Practice. Biomedicines. 2020; 8(11): 461. doi: 10.3390/biomedicines8110461.

Mishra K., Alsbeih G. Appraisal of biochemical classes of radioprotectors: evidence, current status and guidelines for future development.

Biotech. 2017; 7(5): 292. doi: 10.1007/s13205-017-0925-0.

Szejk M., Kołodziejczyk-Czepas J., Żbikowska H.M. Radioprotectors in radiotherapy – advances in the potential application of phytochemicals. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2016; 70(0): 722–34. doi: 10.5604/17322693.1208039.

Singh V.K., Seed T.M. The efficacy and safety of amifostine for the acute radiation syndrome. Expert Opin Drug Saf. 2019; 18(11): 1077–90. doi: 10.1080/14740338.2019.1666104.

Zivkovic Radojevic M., Milosavljevic N., Miladinovic T.B., Janković S., Folic M. Review of compounds that exhibit radioprotective and/or mitigatory effects after application of diagnostic or therapeutic ionizing radiation. Int J Radiat Biol. 2023; 99(4): 594–603. doi: 10.1080/09553002.2022.2110308.

Koukourakis M.I., Giatromanolaki A., Zois C.E., Kalamida D., Pouliliou S., Karagounis I.V., Yeh T.L., Abboud M.I., Claridge T.D., Schofield C.J., Sivridis E., Simopoulos C., Tokmakidis S.P., Harris A.L. Normal tissue radioprotection by amifostine via Warburg-type effects. Sci Rep. 2016; 6: 30986. doi: 10.1038/srep30986.

Citrin D., Cotrim A.P., Hyodo F., Baum B.J., Krishna M.C., Mitchell J.B. Radioprotectors and mitigators of radiation-induced normal tissue injury. Oncologist. 2010; 15(4): 360–71. doi: 10.1634/theoncologist.2009- S104.

Lledó I., Ibáñez B., Melero A., Montoro A., Merino-Torres J.F., San Onofre N., Soriano J.M. Vitamins and Radioprotective Effect: A Review. Antioxidants (Basel). 2023; 12(3): 611. doi: 10.3390/antiox12030611.

Епимахова Е.В., Лосенков И.С., Рощина О.В., Плотников Е.В. Оценка цитопротекторного и антиоксидантного действия пирувата лития на мононуклеары периферической крови больных алкоголизмом. Вопросы наркологии. 2018; 12(171): 36–47.

Epimakhova E.V., Losenkov I.S., Roshchina O.V., Plotnikov E.V. Evaluation of the cytoprotective and antioxidant effects of lithium pyruvate on peripheral blood mononuclear cells of alcoholism patients. Voprosy Narcologii. 2018; 12(171): 36–47. (in Russian).

Epimakhova E.V., Plotnikov E.V., Boiko A., Losenkov I. Influence of lithium pyruvate on expression of AKT/mTOR-signaling pathway proteins in mononuclear cells of patients with bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacology. 2020; 40(5): 200–201. doi: 10.1016/j.euroneuro.2020.09.262.

Plotnikov E., Losenkov I., Epimakhova E., Bohan N. Protective Effects of Pyruvic Acid Salt Against Lithium Toxicity and Oxidative Damage in Human Blood Mononuclear Cells. Adv Pharm Bull. 2019; 9(2): 302–6. doi: 10.15171/apb.2019.035.

Chiu C.T., Wang Z., Hunsberger J.G., Chuang D.M. Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder. Pharmacol Rev. 2013; 65(1): 105–42. doi: 10.1124/pr.111.005512.

Wang W., Lu D., Shi Y., Wang Y. Exploring the Neuroprotective Effects of Lithium in Ischemic Stroke: A literature review. Int J Med Sci. 2024; 21(2): 284–98. doi: 10.7150/ijms.88195.

Plotnikov E., Korotkova E., Voronova O. Lithium Salts of Krebs Cycle Substrates as Potential Normothymic Antioxidant Agents. J Pharm Bioallied Sci. 2018; 10(4): 240–5. doi: 10.4103/JPBS.JPBS_140_18.

Haupt M., Bähr M., Doeppner T.R. Lithium beyond psychiatric indications: the reincarnation of a new old drug. Neural Regen Res. 2021; 16(12): 2383–7. doi: 10.4103/1673-5374.313015.

Ветлугина Т.П., Епимахова Е.В., Савочкина Д.Н., Плотников Е.В., Прокопьева В.Д., Лосенков И.С. Действие солей лития на лимфоциты пациентов с аддиктивными и депрессивными расстройствами в опытах invitro. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2019; 4(105): 5–11. doi: 10.26617/1810-3111-2019-4(105)-5-11.

Vetlugina T.P., Epimakhova E.V., Savochkina D.N., Plotnikov E.V., Prokopieva V.D., Losenkov I.S. The effect of lithium salts on the lymphocytes of patients with addictive and depressive disorders in experiments in vitro. Siberian Herald of Psychiatry and Addiction Psychiatry. 2019; 4(105): 5–11. (in Russian). doi: 10.26617/1810-3111-2019-4(105)-5-11.

Плотников Е.В., Литвак М.М. Применение аскорбата лития в качестве церебропротекторного средства на модели ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуск «Инсульт». 2020; 3(2): 29–32. doi: 10.17116/jnevro202012003229.

Plotnikov E.V., Litvak M.M. The use of lithium ascorbate as a cerebroprotective agent in a model of ischemic stroke. Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. Special issue “Stroke”. 2020; 3(2): 29–32. (in Russian). doi: 10.17116/jnevro202012003229.

Forlenza O.V., De-Paula V.J., Diniz B.S. Neuroprotective effects of lithium: implications for the treatment of Alzheimer’s disease and related neurodegenerative disorders. ACS Chem Neurosci. 2014; 5(6): 443–50. doi: 10.1021/cn5000309.

Greenberg D.B., Younger J., Kaufman S.D. Management of lithium in patients with cancer. Psychosomatics. 1993; 34(5): 388–94. doi: 10.1016/s0033-3182(93)71841-1.

Ferensztajn-Rochowiak E., Rybakowski J.K. The effect of lithium on hematopoietic, mesenchymal and neural stem cells. Pharmacol Rep. 2016; 68(2): 224–30. doi: 10.1016/j.pharep.2015.09.005.

Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020; 96(11): 1329–38. doi: 10.1080/09553002.2020.1807641.

Zhao L., Bao C., Shang Y., He X., Ma C., Lei X., Mi D., Sun Y. The Determinant of DNA Repair Pathway Choices in Ionising Radiation-Induced DNA Double-Strand Breaks. Biomed Res Int. 2020. doi: 10.1155/2020/4834965. 26. Liu L., Liang Z., Ma S., Li L., Liu X. Radioprotective countermeasures for radiation injury (Review). Molecular Medicine Reports. 2023; 27(3): 66. doi:10.3892/mmr.2023.12953.

Schaue D., McBride W.H. Opportunities and challenges of radiotherapy for treating cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2015; 12(9): 527–40. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.120.

Thoms J., Bristow R.G. DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio. Semin Radiat Oncol. 2010; 20(4): 217–22. doi: 10.1016/j.semradonc.2010.06.003.

Daguenet E., Khalifa J., Tolédano A., Borchiellini D., Pointreau Y., Rodriguez-Lafrasse C., Chargari C., Magné N. To exploit the 5 ‘R’ of radiobiology and unleash the 3 ‘E’ of immunoediting: ‘RE’-inventing the radiotherapy-immunotherapy combination. Ther Adv Med Oncol. 2020; 12. doi: 10.1177/1758835920913445.

Kargiotis O., Geka A., Rao J.S., Kyritsis A.P. Effects of irradiation on tumor cell survival, invasion and angiogenesis. J Neurooncol. 2010; 100(3): 323–38. doi: 10.1007/s11060-010-0199-4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.