oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2016-15-2-29-35oncotomsk-330Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТРАЦИКЛИНОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫMOLECULAR-GENETIC MARKERS OF RESPONSE TO NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY WITH ANTHRACYCLINES IN BREAST CANCER PATIENTSКазанцеваП. В.KazantsevaP. V.

аспирант отделения общей онкологии. Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код автора: 7881-6259.

Postgraduate student, Department of General Oncology. Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). SPIN-code: 7881-6259.

polydoctor@yandex.ruЦыгановМ. М.TsyganovМ. М.

младший научный сотрудник лаборатории онковирусологии, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код: 1253-0240.

Junior Research, Laboratory of Viral Oncology, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). SPIN-code: 1253-0240.

TsyganovMM@yandex.ruСлонимскаяЕ. М.SlonimskayaЕ. М.

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением общей онкологии, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код: 7763-6417.

MD, DSc Professor, Head of General Oncology Department, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). SPIN-code: 7763-6417.

slonimskaya@rambler.ruЛитвяковН. В.LitvyakovN. V.

доктор биологических наук, заведующий лабораторией онковирусологии, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код: 2546-0181.

DSc, Head of Laboratory of Viral Oncology, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). SPIN-code: 2546-0181.

nvlitv72@yandex.ruЧердынцеваН. В.CherdyntsevaН. В.

доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией молекулярной онкологии и иммунологии, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код: 5344-0990.

DSc Professor, Deputy Director for Basic Science, Head of Laboratory of Molecular Oncology and Immunology, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). SPIN-code: 5344-0990.

nvch@oncology.tomsk.ruИбрагимоваМ. К.IbragimovaМ. K.

младший научный сотрудник лаборатории онковирусологии, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код: 2340-1628

Junior Research, Laboratory of Viral Oncology, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). SPIN-code: 2340-1628.

imk1805@yandex.ruДорошенкоА. В.DoroshenkoА. V.

кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения общей онкологии, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код: 7874-7606.

MD, PhD Researcher, Department of General Oncology Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). SPIN-code: 7874-7606.

doroshenko@sibmail.comТарабановскаяН. А.TarabanovskayaN. А.

кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения общей онкологии, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код:7481-2159.

MD, PhD Junior Research, Department of General Oncology, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk,Russian Federation). SPINcode: 7481-2159.

tarabanovskaya@inbox.ruПаталякС. В.PatalyakS. V.

кандидат медицинских наук, младший сотрудник отделения общей онкологии, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код: 8497-1750.

MD, PhD Junior Research, Department of General Oncology, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). SPIN-code: 8497-1750.

Patalyak@gmail.comТомский НИИ онкологии, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5РоссияTomsk Cancer Research Institute, 5, Kooperativny per., 634009-Tomsk;Russian FederationТомский НИИ онкологии, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5; Национальный исследовательский Томский государственный университет, г. ТомскРоссияTomsk Cancer Research Institute, 5, Kooperativny per., 634009-Tomsk; National Research Tomsk State University, TomskRussian FederationТомский НИИ онкологии, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5; ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. ТомскРоссияSiberian State Medical University, TomskRussian Federation2016130720161522935Copyright © Казанцева П.В., Цыганов М.М., Слонимская Е.М., Литвяков Н.В., Чердынцева Н.В., Ибрагимова М.К., Дорошенко А.В., Тарабановская Н.А., Паталяк С.В., 20162016Казанцева П.В., Цыганов М.М., Слонимская Е.М., Литвяков Н.В., Чердынцева Н.В., Ибрагимова М.К., Дорошенко А.В., Тарабановская Н.А., Паталяк С.В.Kazantseva P.V., Tsyganov М.М., Slonimskaya Е.М., Litvyakov N.V., Cherdyntseva Н.В., Ibragimova М.K., Doroshenko А.V., Tarabanovskaya N.А., Patalyak S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/330

Цель исследования – изучение эффективности неоадъювантной химиотерапии антрациклинами в зависимости от наличия делеций и амплификаций различных хромосомных локусов и уровня экспрессии топоизомеразы 2а в опухолевой ткани у больных раком молочной железы. Материал и методы. В исследование включено 46 больных раком молочной железы T2–4N0–3M0 стадии, получивших 2–6 курсов НАХТ по схемам FAC и CAX. Результаты. При оценке зависимости эффекта НАХТ с включением антрациклинов от различных молекулярно-генетических характеристик опухоли получены данные о связи уровня экспрессии Тор2а>5, делеции ABCB1; ABCB3; 18р11.21; 11q22.1 локусов и амплификация 1q24.1-43 с высокой эффективностью предоперационного лечения. Наличие в опухолевой ткани хотя бы одного из указанных маркеров выявлено у 34 больных, из них у 85,3 % в ответ на НАХТ была зарегистрирована регрессия новообразования более 50 % и у 14,7 % наблюдалась стабилизация и прогрессирование заболевания. В опухолевой ткани 12 пациенток отсутствовали все указанные маркеры, при этом предоперационное лечение ни в одном случае не было эффективным. Заключение. Полученные результаты позволяют рассматривать высокий уровень экспрессии Тор2а>5, делецию ABCB1; ABCB3; 18р11.21; 11q22.1 локусов и амплификацию 1q24.1-43 в качестве предсказательных критериев высокой эффективности НАХТ с включением антрациклинов. Наличие хотя бы одного из представленных маркеров позволяет в 85,3 % наблюдений предсказать высокую эффективность предоперационного лечения антрациклинами.

The purpose of the study: to evaluate the response to neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy depending on the presence of deletions and amplifications of different chromosomal loci and the expression level of topoisomerase 2а in tumor tissue of breast cancer patients. Materials and methods. The study included 46 patients with stage T2–4N0–3M0 breast cancer, who received 2–6 cycles of neoadjuvant chemotherapy with FAC and CAX regimens. Results. The relationship between the expression level of Тор2а>5, deletions of ABCB1, ABCB3, 18р11.21, 11q22.1 loci and amplification of 1q24.1-43 and the response to preoperative treatment was found. Of the 34 patients having at least one of these markers in the tumor tissue, 85.3 % of them demonstrated partial response to neoadjuvant chemotherapy (> 50 % reduction of tumor) and 14.7 % had stable disease and disease progression. No above markers were found in the tumor tissue of 12 patients, who did not respond to preoperative treatment. Conclusion. High levels of Тор2а>5 expression, deletions of ABCB1; ABCB3; 18р11.21; 11q22.1 loci and 1q24.1-43 amplification were shown to be predictive markers of response to neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy. The presence of at least one of these markers allowed us to predict response to preoperative treatment in 85 % of cases.

рак молочной железынеоадъювантная химиотерапияпредсказательные критерииуровень экспрессии Тор2аделеция генов АВС-транспортеровCNV ДНК опухолиbreast cancerneoadjuvant chemotherapypredictive markerslevel of Тор2а>5 expressiondeletion of ABC-transporter genesDNA copy number variationsReferencesEechoute K., Sparreboom A., Burger H., Franke R.M., Schiavon G., Verweij J., Loos W.J., Wiemer E.A., Mathijssen R.H. Drug transporters and imatinib treatment: implications for clinical practice // Clin. Cancer Res. 2011. Vol. 17 (3). P. 406–415. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2250.Eechoute K., Sparreboom A., Burger H., Franke R.M., Schiavon G., Verweij J., Loos W.J., Wiemer E.A., Mathijssen R.H. Drug transporters and imatinib treatment: implications for clinical practice // Clin. Cancer Res. 2011. Vol. 17 (3). P. 406–415. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2250.Gillet J.P., Gottesman M.M. Overcoming multidrug resistance in cancer: 35 years after the discovery of ABCB1 // Drug Resist Updat. 2012. Vol. 15 (1–2). P. 2–4. doi: 10.1016/j.drup.2012.03.001.Gillet J.P., Gottesman M.M. Overcoming multidrug resistance in cancer: 35 years after the discovery of ABCB1 // Drug Resist Updat. 2012. Vol. 15 (1–2). P. 2–4. doi: 10.1016/j.drup.2012.03.001.Han S., Park K., Shin E., Kim H.J., Kim J.Y., Kim J.Y., Gwak G. Genomic change of chromosome 8 predicts the response to taxane-based neoadjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer // Oncol. Reports. 2010. Vol. 24 (1). P. 121–128.Han S., Park K., Shin E., Kim H.J., Kim J.Y., Kim J.Y., Gwak G. Genomic change of chromosome 8 predicts the response to taxane-based neoadjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer // Oncol. Reports. 2010. Vol. 24 (1). P. 121–128.Han W., Woo J.H., Yu J.H., Lee M.J., Moon H.G., Kang D., Noh D.Y. Common genetic variants associated with breast cancer in Korean women and differential susceptibility accoding to intrisic subtype // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011. Vol. 20 (5). P. 793–798. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-1282.Han W., Woo J.H., Yu J.H., Lee M.J., Moon H.G., Kang D., Noh D.Y. Common genetic variants associated with breast cancer in Korean women and differential susceptibility accoding to intrisic subtype // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011. Vol. 20 (5). P. 793–798. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-1282.Kaufmann M., von Minckwitz G., Mamounas E.P., Cameron D., Carey L.A., Cristofanilli M., Denkert C., Eiermann W., Gnant M., Harris J.R., Karn T., Liedtke C., Mauri D., Rouzier R., Ruckhaeberle E., Semiglazov V., Symmans W.F., Tutt A., Pusztai L. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer // Ann. Surg. Oncol. 2012. Vol. 19 (5). P. 1508–1516. doi: 10.1245/s10434-011-2108-2.Kaufmann M., von Minckwitz G., Mamounas E.P., Cameron D., Carey L.A., Cristofanilli M., Denkert C., Eiermann W., Gnant M., Harris J.R., Karn T., Liedtke C., Mauri D., Rouzier R., Ruckhaeberle E., Semiglazov V., Symmans W.F., Tutt A., Pusztai L. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer // Ann. Surg. Oncol. 2012. Vol. 19 (5). P. 1508–1516. doi: 10.1245/s10434-011-2108-2.Kawachi K., Sasaki T., Murakami A., Ishikawa T., Kito A., Ota I., Shimizu D., Nozawa A., Nagashima Y., Machinami R., Aoki I. The topoisomerase II alpha gene status in primary breast cancer is a predictive marker of the response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy // Pathol. Res. Pract. 2010. Vol. 206 (3). P. 156–162. doi: 10.1016/j.prp.2009.10.009.Kawachi K., Sasaki T., Murakami A., Ishikawa T., Kito A., Ota I., Shimizu D., Nozawa A., Nagashima Y., Machinami R., Aoki I. The topoisomerase II alpha gene status in primary breast cancer is a predictive marker of the response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy // Pathol. Res. Pract. 2010. Vol. 206 (3). P. 156–162. doi: 10.1016/j.prp.2009.10.009.Konecny G.E., Pauletti C., Untch M., Wang H.-J., Modus V., Kulin W., Thomssen C., Harbeck N., Wang L., Apple S., Janicke F., Slamon D.J. Association between HER2, TOP2A, and response to antracycline-based preoperative chemotherapy in high-risk primary breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2010. Vol. 120. P. 481–489. doi: 10.1007/s10549-010-0744-z.Konecny G.E., Pauletti C., Untch M., Wang H.-J., Modus V., Kulin W., Thomssen C., Harbeck N., Wang L., Apple S., Janicke F., Slamon D.J. Association between HER2, TOP2A, and response to antracycline-based preoperative chemotherapy in high-risk primary breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2010. Vol. 120. P. 481–489. doi: 10.1007/s10549-010-0744-z.Litviakov N., Cherdyntseva N., Tsyganov M., Denisov E., Garbukov E., Merzliakova M., Volkomorov V., Vtorushin S., Zavyalova M., Slonimskaya E. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response // Cancer Chemother. Pharmacol. 2013. Vol. 71 (1). P. 153–163. doi: 10.1007/s00280-012-1992-x.Litviakov N., Cherdyntseva N., Tsyganov M., Denisov E., Garbukov E., Merzliakova M., Volkomorov V., Vtorushin S., Zavyalova M., Slonimskaya E. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response // Cancer Chemother. Pharmacol. 2013. Vol. 71 (1). P. 153–163. doi: 10.1007/s00280-012-1992-x.Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov N.V., Slonimskaya E.M., Ibragimova M.K., Kazantseva P.V., Kzhyshkowska J., Choinzonov E.L. Deletions of multidrug resistance gene loci in breast cancer leads to the down-regulation of its expression and predict tumor response to neoadjuvant chemotherapy // Oncotarget. 2016. Vol. 7 (7). P. 7829–7841. doi: 10.18632/oncotarget.6953.Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov N.V., Slonimskaya E.M., Ibragimova M.K., Kazantseva P.V., Kzhyshkowska J., Choinzonov E.L. Deletions of multidrug resistance gene loci in breast cancer leads to the down-regulation of its expression and predict tumor response to neoadjuvant chemotherapy // Oncotarget. 2016. Vol. 7 (7). P. 7829–7841. doi: 10.18632/oncotarget.6953.Miller M., Ottesen R.A., Niland J.C., Kruper L., Chen S.L., Vito C. Tumor response ratio predicts overall survival in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy // Ann. Surg. Oncol. 2014. Vol. 21. P. 3317–3323. doi: 10.1245/s10434-014-3922-0.Miller M., Ottesen R.A., Niland J.C., Kruper L., Chen S.L., Vito C. Tumor response ratio predicts overall survival in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy // Ann. Surg. Oncol. 2014. Vol. 21. P. 3317–3323. doi: 10.1245/s10434-014-3922-0.Miyoshi Y., Kurosumi M., Kurebayashi J., Matsuura N., Takahashi M., Tokunaga E., Egawa C., Masuda N., Kono S., Morimoto K., Kim S.J., Okishiro M., Yanagisawa T., Ueda S., Taguchi T., Tamaki Y., Noguchi S. Predictive factors for anthracycline-based chemotherapy for human breast cancer // Breast Cancer. 2010. Vol. 17 (2). P. 103–109. doi: 10.1007/s12282-009-0152-6.Miyoshi Y., Kurosumi M., Kurebayashi J., Matsuura N., Takahashi M., Tokunaga E., Egawa C., Masuda N., Kono S., Morimoto K., Kim S.J., Okishiro M., Yanagisawa T., Ueda S., Taguchi T., Tamaki Y., Noguchi S. Predictive factors for anthracycline-based chemotherapy for human breast cancer // Breast Cancer. 2010. Vol. 17 (2). P. 103–109. doi: 10.1007/s12282-009-0152-6.O'Driscoll L., Clynes M. Molecular markers of multiple drug resistance in breast cancer // Chemotherapy. 2006. Vol. 52 (3). P. 125–129.O'Driscoll L., Clynes M. Molecular markers of multiple drug resistance in breast cancer // Chemotherapy. 2006. Vol. 52 (3). P. 125–129.Schinkel A.H., Jonker J.W. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview // Adv. Drug Deliv. Rev. 2012. Vol. 64. P. 138–153.Schinkel A.H., Jonker J.W. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview // Adv. Drug Deliv. Rev. 2012. Vol. 64. P. 138–153.Symmans W.F., Peintinger F., Hatzis C., Rajan R., Kuerer H., Valero V., Assad L., Poniecka A., Hennessy B., Green M., Buzdar A.U., Singletary S.E., Hortobagyi G.N., Pusztai L. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25 (28). P. 4414–4422.Symmans W.F., Peintinger F., Hatzis C., Rajan R., Kuerer H., Valero V., Assad L., Poniecka A., Hennessy B., Green M., Buzdar A.U., Singletary S.E., Hortobagyi G.N., Pusztai L. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25 (28). P. 4414–4422.Szakacs G., Paterson J.K., Ludwig J.A., Booth-Genthe C., Gottesman M.M. Targeting multidrug resistance in cancer // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. Vol. 5 (3). P. 219–234.Szakacs G., Paterson J.K., Ludwig J.A., Booth-Genthe C., Gottesman M.M. Targeting multidrug resistance in cancer // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. Vol. 5 (3). P. 219–234.Von Minckwitz D., Untch M., Blohmer J.U., Costa S.D., Eidtmann H., Fasching P.A., Gerber B., Eiermann W., Hilfrich J., Huober J., Jackisch C., Kaufmann M., Konecny C., Denkert C., Nekljudova V., Mehta K., Loibl S. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30 (15). P. 1796–1804. doi:10.1200/JCO.2011.38.8595.Von Minckwitz D., Untch M., Blohmer J.U., Costa S.D., Eidtmann H., Fasching P.A., Gerber B., Eiermann W., Hilfrich J., Huober J., Jackisch C., Kaufmann M., Konecny C., Denkert C., Nekljudova V., Mehta K., Loibl S. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30 (15). P. 1796–1804. doi: 10.1200/JCO.2011.38.8595.Wikman H., Sielaff-Frimpong B., Kropidlowski J., Witzel I., Milde-Langosch K., Sauter G., Westphal M., Lamszus K., Pantel K. Clinical Relevance of Loss of 11p15 in Primary and Metastatic Breast Cancer: Association with Loss of PRKCDBP Expression in Brain Metastases // PLoS ONE. 2012. Vol. 7 (10): e47537. doi: 10.1371/journal.pone.0047537.Wikman H., Sielaff-Frimpong B., Kropidlowski J., Witzel I., Milde-Langosch K., Sauter G., Westphal M., Lamszus K., Pantel K. Clinical Relevance of Loss of 11p15 in Primary and Metastatic Breast Cancer: Association with Loss of PRKCDBP Expression in Brain Metastases // PLoS ONE. 2012. Vol. 7 (10): e47537. doi: 10.1371/journal.pone.0047537.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.