References

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2024-23-6-81-88

oncotomsk-3357

Research Article

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

LABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIES

1,2,4-триазол-3-карбоксамиды вызывают арест клеток рака яичника в G2/M фазе клеточного цикла

1,2,4-triazole-3-carboxamides induces G2/M cell cycle arrest in ovarian cancer cell lines

https://orcid.org/0000-0003-3318-9391

Жидкова

Е. М.

Zhidkova

E. M.

Жидкова Екатерина Михайловна - младший научный сотрудник лаборатории механизмов химического канцерогенеза отдела химического канцерогенеза.

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Researcher ID (WOS) AAK-3626-2020, Author ID (Scopus) 57195322730

Ekaterina M. Zhidkova - Junior Researcher, Laboratory of Mechanisms of Chemical Carcinogenesis, Department of Chemical Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia.

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115522

Researcher ID (WOS) AAK-3626-2020, Author ID (Scopus) 57195322730

e.zhidkova@ronc.ru

https://orcid.org/0000-0002-5995-5608

Гребенкина

Л. Е.

Grebenkina

L. E.

Гребенкина Любовь Евгеньевна - кандидат химических наук, доцент кафедры биотехнологии и промышленной фармации.

119571, Москва, пр-т Вернадского, 86

Author ID (Scopus) 57189663430

Lyubov E. Grebenkina - PhD, Associate Professor, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy, MIREA – Russian Technological University, Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies.

86, Vernadsky Ave., Moscow, 119571

Author ID (Scopus) 57189663430

https://orcid.org/0000-0003-0896-2952

Максимова

В. П.

Maksimova

V. P.

Максимова Варвара Павловна - младший научный сотрудник лаборатории канцерогенных веществ отдела химического канцерогенеза, НИИ канцерогенеза.

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Researcher ID (WOS) S-7580-2019, Author ID (Scopus) 57195322203

Varvara P. Maksimova - Junior Researcher, Laboratory of Carcinogenic Substances, Department of Chemical Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia.

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115522

Researcher ID (WOS) S-7580-2019, Author ID (Scopus) 57195322203

https://orcid.org/0000-0003-2675-089X

Григорьева

Д. Д.

Grigoreva

D. D.

Григорьева Диана Дмитриевна - младший научный сотрудник группы природных канцерогенов отдела химического канцерогенеза.

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Researcher ID (WOS) AGZ-9649-2022, Author ID (Scopus) 57835556800

Diana D. Grigoreva - Junior Researcher, Group of Natural Carcinogens, Department of Chemical Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia.

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115522

Researcher ID (WOS) AGZ-9649-2022, Author ID (Scopus) 57835556800

https://orcid.org/0009-0006-2511-3628

Михина

Е. А.

Mikhina

E. A.

Михина Екатерина Алексеевна - студентка кафедры биотехнологии и промышленной фармации.

119571, Москва, пр-т Вернадского, 86

Ekaterina A. Mikhina - Student, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy, MIREA – Russian Technological University, Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies.

86, Vernadsky Ave., Moscow, 119571

https://orcid.org/0000-0002-0830-3036

Матвеев

А. В.

Matveev

A. V.

Матвеев Андрей Валерьевич - кандидат химических наук, доцент кафедры биотехнологии и промышленной фармации.

119571, Москва, пр-т Вернадского, 86

Author ID (Scopus) 7102723461

Andrey V. Matveev - PhD, Associate Professor, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy, MIREA – Russian Technological University, Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies.

86, Vernadsky Ave., Moscow, 119571

Author ID (Scopus) 7102723461

https://orcid.org/0000-0002-9710-8178

Якубовская

М. Г.

Yakubovskaya

M. G.

Якубовская Марианна Геннадиевна - доктор медицинских наук, заведующая отделом химического канцерогенеза, ФГБУ «НИМЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; главный научный сотрудник НИИ молекулярной и клеточной медицины, ФГАОУ ВО «РУДН».

115522, Москва, Каширское шоссе, 23; 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Researcher ID (WOS) R-6984-2016

Marianna G. Yakubovskaya - MD, DSc, Head of Department of Chemical Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia; Chief Researcher, Research Institute of Molecular and Cellular Medicine, RUDN University.

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115522; 6, Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198

Researcher ID (WOS) R-6984-2016

https://orcid.org/0000-0002-1967-9637

Лесовая

Е. А.

Lesovaya

E. A.

Лесовая Екатерина Андреевна - доктор биологических наук, старший научный сотрудник группы природных канцерогенов, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ведущий научный сотрудник, НИИ молекулярной и клеточной медицины, ФГАОУ ВО «РУДН»; профессор кафедры онкологии, ФГБОУ ВО «РязГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России.

115522, Москва, Каширское шоссе, 23; 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 390026, Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Researcher ID (WOS) J-7790-2015

Ekaterina A. Lesovaya - DSc, Senior Researcher, Natural Carcinogens Group, Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia; Leading Researcher, Research Institute of Molecular and Cellular Medicine, RUDN University; Professor, Department of Oncology, I.P. Pavlov Ryazan State Medical University.

23, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115522; 6, Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198; 9, Vysokovoltnaya St., Ryazan, 390026

Researcher ID (WOS) J-7790-2015

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of RussiaRussian Federation

ФГБОУ ВО «МИРЭА – Российский технологический университет», Институт тонких химических технологий им. М.В. ЛомоносоваРоссияMIREA – Russian Technological University, Lomonosov Institute of Fine Chemical TechnologiesRussian Federation

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia; RUDN UniversityRussian Federation

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia; RUDN University; I.P. Pavlov Ryazan State Medical UniversityRussian Federation

2024

12012025

2368188

2025

Жидкова Е.М., Гребенкина Л.Е., Максимова В.П., Григорьева Д.Д., Михина Е.А., Матвеев А.В., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А.

Zhidkova E.M., Grebenkina L.E., Maksimova V.P., Grigoreva D.D., Mikhina E.A., Matveev A.V., Yakubovskaya M.G., Lesovaya E.A.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/3357

Введение. Рак яичника является одной из наиболее распространенных и трудно поддающихся диагностике и терапии форм злокачественных новообразований у женщин. Экспериментальные данные свидетельствуют о перспективности применения противовирусного препарата рибавирина в отношении рака яичника. Однако для этой молекулы описан также ряд недостатков, в том числе мутагенная и генотоксическая активность. С целью снижения негативных эффектов рибавирина был синтезирован ряд производных агликона рибавирина (1,2,4-триазол-3-карбоксамида, TCA), для которых ранее была показана активность в отношении опухолей кроветворной системы. В нашей работе проведена оценка противоопухолевой активности производных агликона рибавирина, содержащих гетероциклические заместители, в отношении клеток рака яичника. Материал и методы. Цитотоксическое и антипролиферативное действия соединений были оценены на двух клеточных линиях рака яичника (OVCAR3 и OVCAR4) с помощью МТТ-теста и прямого подсчета клеток с окрашиванием трипановым синим. Дополнительно с помощью метода проточной цитофлуориметрии с окрашиванием пропидий йодидом и антителами Annexin V-FITC было проанализировано влияние исследуемых производных рибавирина на индукцию апоптоза и клеточный цикл клеток рака яичника. Результаты. Для синтетических производных TCA были продемонстрированы антипролиферативные эффекты на клетках рака яичника in vitro. Также было показано, что соединения MG-1 и MG-5 вызывают арест клеток в фазах S и G2/M клеточного цикла. Заключение. Таким образом, производные TCA проявляют противоопухолевые эффекты in vitro на клетках рака яичника.

Introduction. Ovarian cancer is one of the most common gynecological cancers worldwide, which is difficult to diagnose and treat. the high mortality rate from ovarian cancer makes the development of new therapeutic drugs relevant. Ribavirin (RBV), commonly used antiviral agent, revealed the anticancer potential, however, it led to the development of severe side effects as well. RBV derivatives were previously synthesized and tested as putative anticancer drugs in the models of hematological malignancies. The aim of this study was to estimate the anticancer effects of and RBV derivatives (MGs) in ovarian cancer cells in vitro. Material and Methods. Cytotoxic and cytostatic effects of the MGs on ovarian cancer cells (OVCAR3 and OVCAR4) were assessed using the MTT assay and cell counting with trypan blue staining. distribution of cell cycle phases and induction of apoptosis was evaluated using flow cytometry with propidium iodide and annexin V-FITC staining. Results. 1,2,4-triazole-3-carboxamides inhibited the proliferation and induced cell cycle arrest of ovarian cancer cells in vitro. Conclusion. these results provide the rationale for further studies of 1,2,4-triazole-3-carboxamides as anticancer drugs.

рак яичникарибавиринхимиотерапия124-триазол-3-карбоксамидклеточный циклапоптоз

ovarian cancerribavirinchemotherapy124-triazole-3-carboxamidescell cycleapoptosis

Исследование выполнено при финансовой̆ поддержке Российского научного фонда (грант РНФ №23-25-00382).

This work was supported by the Russian Science Foundation grant No. 23-25-00382.

References1

Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2023. 252 с.

Cancer care for the population of Russia in 2022. Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. Moscow, 2023. 252 p. (in Russian).

Ozols R.F., Bundy B.N., Greer B.E., Fowler J.M., Clarke-Pearson D., Burger R.A., Mannel R.S., DeGeest K., Hartenbach E.M., Baergen R.; Gynecologic Oncology Group. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2003; 21(17): 3194–200. doi: 10.1200/JCO.2003.02.153.

Gorodnova T.V., Sokolenko A.P., Kuligina E., Berlev I.V., Imyanitov E.N. Principles of clinical management of ovarian cancer. Chin Clin Oncol. 2018; 7(6): 56. doi: 10.21037/cco.2018.10.06.

Galmarini C.M., Mackey J.R., Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol. 2002; 3(7): 415–24. doi: 10.1016/s1470-2045(02)00788-x.

Pfisterer J., Plante M., Vergote I., du Bois A., Hirte H., Lacave A.J., Wagner U., Stähle A., Stuart G., Kimmig R., Olbricht S., Le T., Emerich J., Kuhn W., Bentley J., Jackisch C., Lück H.J., Rochon J., Zimmermann A.H., Eisenhauer E.; AGO-OVAR; NCIC CTG; EORTC GCG. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol. 2006; 24(29): 4699–707. doi: 10.1200/JCO.2006.06.0913.

Савинкова А.В., Жидкова Е.М., Тилова Л.Р., Лаврова М.Д., Лылова Е.С., Кузин К.А., Портянникова А.Ю., Максимова В.П., Холодова А.В., Власова О.А., Фетисов Т.И., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Варианты и перспективы перепрофилирования лекарственных препаратов для использования в терапии онкологических заболеваний. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17(3): 77–87. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-77-87.

Savinkova A.V., Zhidkova E.M., Tilova L.R., Lavrova M.D., Lylova E.S., Kuzin K.A., Portyannikova A.Yu., Maximova V.P., Kholodova A.V., Vlasova O.A., Fetisov T.I., Kirsanov K.I., Belitskiy G.A., Yakubovskaya M.G., Lesovaya E.A. Variants and perspectives of drug repurposing for cancer treatment. Siberian Journal of Oncology. 2018; 17(3): 77–87. (in Russian). doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-77-87.

Huq S., Casaos J., Serra R., Peters M., Xia Y., Ding A.S., Ehresman J., Kedda J.N., Morales M., Gorelick N.L., Zhao T., Ishida W., Perdomo-Pantoja A., Cecia A., Ji C., Suk I., Sidransky D., Brait M., Brem H., Skuli N., Tyler B. Repurposing the FDA-Approved Antiviral Drug Ribavirin as Targeted Therapy for Nasopharyngeal Carcinoma. Mol Cancer Ther. 2020; 19(9): 1797–808. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0572.

Chen J., Xu X., Chen J. Clinically relevant concentration of antiviral drug ribavirin selectively targets pediatric osteosarcoma and increases chemosensitivity. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 506(3): 604–10. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.10.124. Erratum in: Biochem Biophys Res Commun. 2023; 686. doi: 10.1016/j.bbrc.2023.09.081.

Teng L., Ding D., Chen Y., Dai H., Liu G., Qiao Z., An R. Anti-tumor effect of ribavirin in combination with interferon-α on renal cell carcinoma cell lines in vitro. Cancer Cell Int. 2014; 14: 63. doi: 10.1186/1475-2867-14-63.

Pettersson F., Yau C., Dobocan M.C., Culjkovic-Kraljacic B., Retrouvey H., Puckett R., Flores L.M., Krop I.E., Rousseau C., Cocolakis E., Borden K.L., Benz C.C., Miller W.H. Jr. Ribavirin treatment effects on breast cancers overexpressing eIF4E, a biomarker with prognostic specificity for luminal B-type breast cancer. Clin Cancer Res. 2011; 17(9): 2874–84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2334. Erratum in: Clin Cancer Res. 2011; 17(21): 6952. Retrouvay, Hélène [corrected to Retrouvey, Hélène].

Casaos J., Huq S., Lott T., Felder R., Choi J., Gorelick N., Peters M., Xia Y., Maxwell R., Zhao T., Ji C., Simon T., Sesen J., Scotland S.J., Kast R.E., Rubens J., Raabe E., Eberhart C.G., Jackson E.M., Brem H., Tyler B., Skuli N. Ribavirin as a potential therapeutic for atypical teratoid/rhabdoid tumors. Oncotarget. 2018; 9(8): 8054–67. doi: 10.18632/oncotarget.23883.

Shen X., Zhu Y., Xiao Z., Dai X., Liu D., Li L., Xiao B. Antiviral Drug Ribavirin Targets Thyroid Cancer Cells by Inhibiting the eIF4E-β-Catenin Axis. Am J Med Sci. 2017; 354(2): 182–89. doi: 10.1016/j.amjms.2017.03.025.

Ochiai Y., Sano E., Okamoto Y., Yoshimura S., Makita K., Yamamuro S., Ohta T., Ogino A., Tadakuma H., Ueda T., Nakayama T., Hara H., Yoshino A., Katayama Y. Efficacy of ribavirin against malignant glioma cell lines: Follow-up study. Oncol Rep. 2018; 39(2): 537–44. doi: 10.3892/or.2017.6149.

Dominguez-Gomez G., Cortez-Pedroza D., Chavez-Blanco A., Taja-Chayeb L., Hidalgo-Miranda A., Cedro-Tanda A., Beltran-Anaya F., Diaz-Chavez J., Schcolnik-Cabrera A., Gonzalez-Fierro A., Dueñas-Gonzalez A. Growth inhibition and transcriptional effects of ribavirin in lymphoma. Oncol Rep. 2019; 42(3): 1248–56. doi: 10.3892/or.2019.7240.

Urtishak K.A., Wang L.S., Culjkovic-Kraljacic B., Davenport J.W., Porazzi P., Vincent T.L., Teachey D.T., Tasian S.K., Moore J.S., Seif A.E., Jin S., Barrett J.S., Robinson B.W., Chen I.L., Harvey R.C., Carroll M.P., Carroll A.J., Heerema N.A., Devidas M., Dreyer Z.E., Hilden J.M., Hunger S.P., Willman C.L., Borden K.L.B., Felix C.A. Targeting EIF4E signaling with ribavirin in infant acute lymphoblastic leukemia. Oncogene. 2019; 38(13): 2241–62. doi: 10.1038/s41388-018-0567-7.

Kökény S., Papp J., Weber G., Vaszkó T., Carmona-Saez P., Oláh E. Ribavirin acts via multiple pathways in inhibition of leukemic cell proliferation. Anticancer Res. 2009; 29(6): 1971–80.

Li W., Shen F., Weber G. Ribavirin and quercetin synergistically downregulate signal transduction and are cytotoxic in human ovarian carcinoma cells. Oncol Res. 1999; 11(5): 243–7.

Wambecke A., Laurent-Issartel C., Leroy-Dudal J., Giffard F., Cosson F., Lubin-Germain N., Uziel J., Kellouche S., Carreiras F. Evaluation of the potential of a new ribavirin analog impairing the dissemination of ovarian cancer cells. PLoS One. 2019; 14(12). doi: 10.1371/journal.pone.0225860.

De la Cruz-Hernandez E., Medina-Franco J.L., Trujillo J., Chavez-Blanco A., Dominguez-Gomez G., Perez-Cardenas E., Gonzalez-Fierro A., Taja-Chayeb L., Dueñas-Gonzalez A. Ribavirin as a tri-targeted antitumor repositioned drug. Oncol Rep. 2015; 33(5): 2384–92. doi: 10.3892/or.2015.3816.

Kentsis A., Topisirovic I., Culjkovic B., Shao L., Borden K.L. Ribavirin suppresses eIF4E-mediated oncogenic transformation by physical mimicry of the 7-methyl guanosine mRNA cap. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101(52): 18105–10. doi: 10.1073/pnas.0406927102.

Pettersson F., Del Rincon S.V., Miller W.H. Jr. Eukaryotic translation initiation factor 4E as a novel therapeutic target in hematological malignancies and beyond. Expert Opin Ther Targets. 2014; 18(9): 1035–48. doi: 10.1517/14728222.2014.937426.

Zheng J., Li X., Zhang C., Zhang Y. eIF4E Overexpression Is Associated with Poor Prognoses of Ovarian Cancer. Anal Cell Pathol (Amst). 2020. doi: 10.1155/2020/8984526.

Zhidkova E., Stepanycheva D., Grebenkina L., Mikhina E., Maksimova V., Grigoreva D., Matveev A., Lesovaya E. Synthetic 1,2,4-triazole-3-carboxamides Induce Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Leukemia Cells. Curr Pharm Des. 2023; 29(43): 3478–87. doi: 10.2174/0113816128275084231202153602.

da Costa A.A.B.A., Chowdhury D., Shapiro G.I., D'Andrea A.D., Konstantinopoulos P.A. Targeting replication stress in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2023; 22(1): 38–58. doi: 10.1038/s41573-022-00558-5.

Tan H., He L., Cheng Z. Inhibition of eIF4E signaling by ribavirin selectively targets lung cancer and angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun. 2020; 529(3): 519–25. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.127.

Lim S., Kaldis P. Cdks, cyclins and CKIs: roles beyond cell cycle regulation. Development. 2013; 140(15): 3079–93. doi: 10.1242/dev.091744.

Taylor W.R., DePrimo S.E., Agarwal A., Agarwal M.L., Schönthal A.H., Katula K.S., Stark G.R. Mechanisms of G2 arrest in response to overexpression of p53. Mol Biol Cell. 1999; 10(11): 3607–22. doi: 10.1091/mbc.10.11.3607.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.