oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2025-24-3-65-75oncotomsk-3665Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESГеномный ландшафт колоректального рака. Пилотное исследование в Российской ФедерацииGenetic landscape of colorectal cancer. A pilot study in the Russian Federationhttps://orcid.org/0000-0002-3927-9286СеминаЕ. В.SeminaE. V.

Семина Екатерина Владимировна - доктор биологических наук, профессор Образовательно-научного кластера, Институт медицины и наук о жизни (МЕДБИО), ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. И. Канта»; ведущий научный сотрудник лаборатории морфогенеза и репарации тканей университетской клиники, МГУ имени М.В. Ломоносова SPIN-код: 4586-4001. Researcher ID (WOS): AAB4817-2020. Author ID (Scopus): 35081127300.

236041, Калининград, ул. Александра Невского, 14; 119991, Москва, ул. Ленинские Горы, 1

Ekaterina V. Semina - DSc, Professor, Educational and Scientific Cluster, Institute of Medicine and Life Sciences (MEDBIO), Immanuel Kant Baltic Federal University; Leading Researcher, Laboratory of Tissue Morphogenesis and Reparation, University Clinic, Lomonosov Moscow State University (Moscow, Russia). Researcher ID (WOS): AAB-4817-2020. Author ID (Scopus): 35081127300.

4, Alexander Nevsky St., Kaliningrad, 236041; 1, Leninskie Gory St., Moscow, 119991

e-semina@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0009-3811-2618КубасоваК. А.KubasovaK. A.

Кубасова Кристина Андреевна - магистр биологических наук, научный сотрудник.

117437, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10, корп. 16

Kristina A. Kubasova - Master of Biological Sciences, Researcher.

build. 16, 16/10, Mikluho-Maklaya St., Moscow, 117437

https://orcid.org/0000-0003-0352-2317КакоткинВ. В.KakotkinV. V.

Какоткин Виктор Викторович - ассистент кафедры хирургических дисциплин, SPIN-код: 4162-0600. Researcher ID (WOS): AAJ-1657-2021. Author ID (Scopus): 57202677166.

236041, Калининград, ул. Александра Невского, 14

Viktor V. Kakotkin - Assistant, Department of Surgical Disciplines. Researcher ID (WOS): AAJ-1657-2021. Author ID (Scopus): 57202677166.

4, Alexander Nevsky St., Kaliningrad, 236041

https://orcid.org/0000-0002-1771-9252РодимовС. В.RodimovS. V.

Родимов Сергей Викторович - кандидат медицинских наук, онколог отделения абдоминальной и торакальной онкологии университетской клиники, SPIN-код: 8908-5592. Researcher ID (WOS): LVS-1489-2024. Author ID (Scopus): 57195214771.

119991, Москва, ул. Ленинские Горы, 1

Sergey V. Rodimov - MD, PhD, Oncologist, Department of Abdominal and Thoracic Oncology, University Clinic, Lomonosov MSU. RID (WOS): LVS-1489-2024. Author ID (Scopus): 57195214771.

1, Leninskie Gory St., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-6569-7078АгаповМ. А.AgapovM. A.

Агапов Михаил Андреевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургических дисциплин, ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. И. Канта» (г. Калининград, Россия); главный научный сотрудник отдела хирургии и онкологии университетской клиники, МГУ имени М.В. Ломоносова SPIN-код: 2887-6341. Researcher ID (WOS): AAJ-2250-2021. Author ID (Scopus): 25931366400.

236041, Калининград, ул. Александра Невского, 14; 119991, Москва, ул. Ленинские Горы, 1

Mikhail A. Agapov - MD, DSc, Professor, Department of Surgical Disciplines, Immanuel Kant Baltic Federal University (Kaliningrad, Russia); Chief Researcher, Department of Surgery and Oncology, University Clinic, Lomonosov MSU. Researcher ID (WOS): AAJ-2250-2021. Author ID (Scopus): 25931366400.

4, Alexander Nevsky St., Kaliningrad, 236041; 1, Leninskie Gory St., Moscow, 119991

ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. И. Канта»; Московский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваРоссияImmanuel Kant Baltic Federal University; Lomonosov Moscow State UniversityRussian FederationООО «Биотек кампус»РоссияBiotek CampusRussian FederationФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. И. Канта»РоссияImmanuel Kant Baltic Federal UniversityRussian FederationМосковский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваРоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian Federation2025040820252436575Copyright © Семина Е.В., Кубасова К.А., Какоткин В.В., Родимов С.В., Агапов М.А., 20252025Семина Е.В., Кубасова К.А., Какоткин В.В., Родимов С.В., Агапов М.А.Semina E.V., Kubasova K.A., Kakotkin V.V., Rodimov S.V., Agapov M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/3665

Цель исследования – комплексный анализ молекулярно-генетических изменений в опухолевых и нормальных тканях больных колоректальным раком с использованием полногеномного секвенирования для выявления мутаций de novo, паттернов микросателлитной нестабильности и мутационных сигнатур, связанных с возникновением опухоли.

Материал и методы

Материал и методы. Исследование являлось одномоментным поперечным, проводилось на территории Калининградской области. Проведен анализ образцов колоректального рака с использованием полногеномного секвенирования нового поколения (WGS). Для картирования прочтений был использован референсный геном человека GRCh38.p14. Биоинформатический анализ сигнатур проводился отдельно по каждому пациенту. Была секвенирована 71 пара образцов: полные геномы биопсии опухоли и ДНК, выделенная из крови, для 71 пациента. Средний возраст пациентов – 69 лет, медианный – 71 год.

Результаты

Результаты. Выявлены генетические изменения, связанные с развитием и прогрессированием опухоли, а также потенциальные терапевтические мишени. Используя базу данных Oncovar, была обнаружена 151 драйверная мутация у 62 пациентов. С использованием базы данных CIVIC выявлено 70 маркерных мутаций у 45 пациентов. Обнаружено, что самые распространенные драйверные мутации в исследуемой когорте – мутации в гене KRAS (KRAS:G35T, KRAS:G35A, KRAS:G38A), ассоциированные с устойчивостью опухоли к препаратам Панитумумаб и Цетуксимаб. Частота наиболее распространенных драйверных мутаций в исследуемой когорте низкая, что говорит о высокой гетерогенности колоректального рака. При анализе мутационной нагрузки средний показатель TMB был равен 5,5, что свидетельствует о высоком потенциале использования иммунотерапии при колоректальном раке. В исследуемой популяции преобладают мутационные сигнатуры SBS1, SBS5 и SBS39.

Заключение

Заключение. Выявленное многообразие изменений генома может быть связано с ошибками в репликации ДНК, воздействием внешних факторов и генетической предрасположенностью. Профиль мутационных сигнатур очень схож в исследуемых образцах всех пациентов, что предполагает действие одного/единого мутагенного фактора в развитии колоректального рака у всех пациентов.

The purpose of the study was a comprehensive analysis of molecular genetic changes in tumor and normal tissues of patients with colorectal cancer using whole-genome sequencing to identify de novo mutations, microsatellite instability patterns, and mutational signatures associated with tumor development.

Material and Methods

Material and Methods. A single-time cross-sectional study was conducted in the Kaliningrad region. Colorectal cancer samples were analyzed using whole-genome next-generation sequencing (WGS). The human reference genome GRCh38.p14 was used for read mapping. Bioinformatic analysis of signatures was conducted separately for each patient. 71 pairs of samples were sequenced: complete genomes of tumor biopsies and DNA isolated from blood samples for 71 patients. The average age among the analyzed patients was 69 years, with a median of 71 years.

Results

Results. Genetic alterations associated with tumor development and progression, as well as potential therapeutic targets were identified. Using the Oncovar database, 151 driver mutations were detected in 62 patients. Using the CIVIC database, 70 marker mutations were found in 45 patients. It was found that the most common driver mutations in the study cohort were mutations in the KRAS gene (KRAS:G35T, KRAS:G35A, KRAS:G38A), associated with tumor resistance to Panitumumab and Cetuximab. The frequency of the most common driver mutations in the study cohort was low, indicating high heterogeneity of colorectal cancer. Analysis of the tumor mutational burden (TMB) revealed a high average value of 5.5, suggesting a significant potential of immunotherapy in colorectal cancer treatment. In the studied population, the mutational signatures SBS1, SBS5, and SBS39 were the most common.

Conclusion

Conclusion. The identified diversity of genomic changes may be associated with DNA replication errors, exposure to external factors, and genetic predisposition. The pattern of mutational signatures was very similar among all patients in the studied samples, suggesting a single mutagenic factor is involved in the development of colorectal cancer in all patients.

колоректальный ракполногеномное секвенированиесеквенирование нового поколенияNext-Generation SequencingNGScolorectal cancerWhole Genome SequencingNext-Generation SequencingNGSИсследование было поддержано из средств программы стратегического академического лидерства «Приоритет 2030» БФУ им. И. КантаThe reported study was funded by Immanuel Kant Baltic Federal University according to the Strategic Academic Leadership Program “Priority 2030”ReferencesSemenova A.B., Byakhova M.M., Makarova M.V., Galkin V.N., Nemtsova M.V., Chernevskiy D.K., Danishevich A.M., Shatalov V.G., Babkina A.V., Popova N.G., Gadzhieva S.M. Struktura patogennykh germinal’nykh variantov pri kolorektal’nom rake v vyborke patsientov Moskvy [The structure of pathogenic germline variants in colorectal cancer in Moscow patients]. Arkh Patol. 2023; 85(6): 16–25. Russian. doi: 10.17116/patol20238506116.Semenova A.B., Byakhova M.M., Makarova M.V., Galkin V.N., Nemtsova M.V., Chernevskiy D.K., Danishevich A.M., Shatalov V.G., Babkina A.V., Popova N.G., Gadzhieva S.M. Struktura patogennykh germinal’nykh variantov pri kolorektal’nom rake v vyborke patsientov Moskvy [The structure of pathogenic germline variants in colorectal cancer in Moscow patients]. Arkh Patol. 2023; 85(6): 16–25. Russian. doi: 10.17116/patol20238506116.Chen S., Zhou Y., Chen Y., Gu J. fastp: an ultra-fast all-in-one FASTQ preprocessor. Bioinformatics. 2018; 34(17): 884–90. doi: 10.1093/ bioinformatics/bty560.Chen S., Zhou Y., Chen Y., Gu J. fastp: an ultra-fast all-in-one FASTQ preprocessor. Bioinformatics. 2018; 34(17): 884–90. doi: 10.1093/ bioinformatics/bty560.Li H., Durbin R. Fast and accurate long-read alignment with Burrows-Wheeler transform. Bioinformatics. 2010; 26(5): 589–95. doi: 10.1093/bioinformatics/btp698.Li H., Durbin R. Fast and accurate long-read alignment with Burrows-Wheeler transform. Bioinformatics. 2010; 26(5): 589–95. doi: 10.1093/bioinformatics/btp698.Poplin R., Chang P.C., Alexander D., Schwartz S., Colthurst T., Ku A., Newburger D., Dijamco J., Nguyen N., Afshar P.T., Gross S.S., Dorfman L., McLean C.Y., DePristo M.A. A universal SNP and small-indel variant caller using deep neural networks. Nat Biotechnol. 2018; 36(10): 983–87. doi: 10.1038/nbt.4235.Poplin R., Chang P.C., Alexander D., Schwartz S., Colthurst T., Ku A., Newburger D., Dijamco J., Nguyen N., Afshar P.T., Gross S.S., Dorfman L., McLean C.Y., DePristo M.A. A universal SNP and small-indel variant caller using deep neural networks. Nat Biotechnol. 2018; 36(10): 983–87. doi: 10.1038/nbt.4235.Kim S., Scheffler K., Halpern A.L., Bekritsky M.A., Noh E., Källberg M., Chen X., Kim Y., Beyter D., Krusche P., Saunders C.T. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nat Methods. 2018; 15(8): 591–94. doi: 10.1038/s41592-018-0051-x.Kim S., Scheffler K., Halpern A.L., Bekritsky M.A., Noh E., Källberg M., Chen X., Kim Y., Beyter D., Krusche P., Saunders C.T. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nat Methods. 2018; 15(8): 591–94. doi: 10.1038/s41592-018-0051-x.Liu S.T.H., Lin H.M., Baine I., Wajnberg A., Gumprecht J.P., Rahman F., Rodriguez D., Tandon P., Bassily-Marcus A., Bander J., Sanky C., Dupper A., Zheng A., Nguyen F.T., Amanat F., Stadlbauer D., Altman D.R., Chen B.K., Krammer F., Mendu D.R., Firpo-Betancourt A., Levin M.A., Bagiella E., Casadevall A., Cordon-Cardo C., Jhang J.S., Arinsburg S.A., Reich D.L., Aberg J.A., Bouvier N.M. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: a propensity score-matched control study. Nat Med. 2020; 26(11): 1708–13. doi: 10.1038/s41591-020-1088-9.Liu S.T.H., Lin H.M., Baine I., Wajnberg A., Gumprecht J.P., Rahman F., Rodriguez D., Tandon P., Bassily-Marcus A., Bander J., Sanky C., Dupper A., Zheng A., Nguyen F.T., Amanat F., Stadlbauer D., Altman D.R., Chen B.K., Krammer F., Mendu D.R., Firpo-Betancourt A., Levin M.A., Bagiella E., Casadevall A., Cordon-Cardo C., Jhang J.S., Arinsburg S.A., Reich D.L., Aberg J.A., Bouvier N.M. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: a propensity score-matched control study. Nat Med. 2020; 26(11): 1708–13. doi: 10.1038/s41591-020-1088-9.McLaren W., Gil L., Hunt S.E., Riat H.S., Ritchie G.R., Thormann A., Flicek P., Cunningham F. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016; 17(1): 122. doi: 10.1186/s13059-016-0974-4.McLaren W., Gil L., Hunt S.E., Riat H.S., Ritchie G.R., Thormann A., Flicek P., Cunningham F. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016; 17(1): 122. doi: 10.1186/s13059-016-0974-4.Talevich E., Shain A.H., Botton T., Bastian B.C. CNVkit: GenomeWide Copy Number Detection and Visualization from Targeted DNA Sequencing. PLoS Comput Biol. 2016; 12(4): e1004873. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004873.Talevich E., Shain A.H., Botton T., Bastian B.C. CNVkit: GenomeWide Copy Number Detection and Visualization from Targeted DNA Sequencing. PLoS Comput Biol. 2016; 12(4): e1004873. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004873.Andrews S. Babraham bioinformatics—FastQC a quality control tool for high throughput sequence data. [Internet]. [cited 18.12.2024]. URL: http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/.Andrews S. Babraham bioinformatics—FastQC a quality control tool for high throughput sequence data. [Internet]. [cited 18.12.2024]. URL: http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/.Wingett S.W., Andrews S. FastQ Screen: A tool for multi-genome mapping and quality control. F1000Res. 2018; 7: 1338. doi: 10.12688/f1000research.15931.2.Wingett S.W., Andrews S. FastQ Screen: A tool for multi-genome mapping and quality control. F1000Res. 2018; 7: 1338. doi: 10.12688/f1000research.15931.2.Pedersen B.S., Quinlan A.R. Mosdepth: quick coverage calculation for genomes and exomes. Bioinformatics. 2018; 34(5): 867–68. doi: 10.1093/bioinformatics/btx699.Pedersen B.S., Quinlan A.R. Mosdepth: quick coverage calculation for genomes and exomes. Bioinformatics. 2018; 34(5): 867–68. doi: 10.1093/bioinformatics/btx699.Jia P., Yang X., Guo L., Liu B., Lin J., Liang H., Sun J., Zhang C., Ye K. MSIsensor-pro: Fast, Accurate, and Matched-normal-sample-free Detection of Microsatellite Instability. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2020; 18(1): 65–71. doi: 10.1016/j.gpb.2020.02.001.Jia P., Yang X., Guo L., Liu B., Lin J., Liang H., Sun J., Zhang C., Ye K. MSIsensor-pro: Fast, Accurate, and Matched-normal-sample-free Detection of Microsatellite Instability. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2020; 18(1): 65–71. doi: 10.1016/j.gpb.2020.02.001.Yao H., Li H., Wang J., Wu T., Ning W., Diao K., Wu C., Wang G., Tao Z., Zhao X., Chen J., Sun X., Liu X.S. Copy number alteration features in pan-cancer homologous recombination deficiency prediction and biology. Commun Biol. 2023; 6(1): 527. doi: 10.1038/s42003-023-04901-3.Yao H., Li H., Wang J., Wu T., Ning W., Diao K., Wu C., Wang G., Tao Z., Zhao X., Chen J., Sun X., Liu X.S. Copy number alteration features in pan-cancer homologous recombination deficiency prediction and biology. Commun Biol. 2023; 6(1): 527. doi: 10.1038/s42003-023-04901-3.Díaz-Gay M., Vangara R., Barnes M., Wang X., Islam S.M.A., Vermes I., Narasimman N.B., Yang T., Jiang Z., Moody S., Senkin S., Brennan P., Stratton M.R., Alexandrov L.B. Assigning mutational signatures to individual samples and individual somatic mutations with SigProfilerAssignment. bioRxiv: the preprint server for biology. 2023 Jul 11: 2023.07.10.548264. doi: 10.1101/2023.07.10.548264.Díaz-Gay M., Vangara R., Barnes M., Wang X., Islam S.M.A., Vermes I., Narasimman N.B., Yang T., Jiang Z., Moody S., Senkin S., Brennan P., Stratton M.R., Alexandrov L.B. Assigning mutational signatures to individual samples and individual somatic mutations with SigProfilerAssignment. bioRxiv: the preprint server for biology. 2023 Jul 11: 2023.07.10.548264. doi: 10.1101/2023.07.10.548264.FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors. Food and Drug Administration. 2020. [Internet]. [cited 01.06.2025]. URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvalsand-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-hsolid-tumors.FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors. Food and Drug Administration. 2020. [Internet]. [cited 01.06.2025]. URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvalsand-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-hsolid-tumors.Yang Y., Zhang H., Huang S., Chu Q. KRAS Mutations in Solid Tumors: Characteristics, Current Therapeutic Strategy, and Potential Treatment Exploration. J Clin Med. 2023; 12(2): 709. doi: 10.3390/ jcm12020709.Yang Y., Zhang H., Huang S., Chu Q. KRAS Mutations in Solid Tumors: Characteristics, Current Therapeutic Strategy, and Potential Treatment Exploration. J Clin Med. 2023; 12(2): 709. doi: 10.3390/ jcm12020709.Lai H.F., Hang J.F., Kuo P.C., Kuo C.S., Yao S.F., Chen J.Y., Lee C.H. BRAF V600E Mutation Lacks Association with Poorer Clinical Prognosis in Papillary Thyroid Carcinoma. Ann Surg Oncol. 2024; 31(5): 3495–501. doi: 10.1245/s10434-024-14935-4.Lai H.F., Hang J.F., Kuo P.C., Kuo C.S., Yao S.F., Chen J.Y., Lee C.H. BRAF V600E Mutation Lacks Association with Poorer Clinical Prognosis in Papillary Thyroid Carcinoma. Ann Surg Oncol. 2024; 31(5): 3495–501. doi: 10.1245/s10434-024-14935-4.Javed S., Benoist S., Devos P., Truant S., Guimbaud R., Lièvre A., Sefrioui D., Cohen R., Artru P., Dupré A., Bachet J.B., de la Fouchardière C., Ploquin A., Turpin A. Prognostic factors of BRAF V600E colorectal cancer with liver metastases: a retrospective multicentric study. World J Surg Oncol. 2022; 20(1): 131. doi: 10.1186/s12957-022-02594-2.Javed S., Benoist S., Devos P., Truant S., Guimbaud R., Lièvre A., Sefrioui D., Cohen R., Artru P., Dupré A., Bachet J.B., de la Fouchardière C., Ploquin A., Turpin A. Prognostic factors of BRAF V600E colorectal cancer with liver metastases: a retrospective multicentric study. World J Surg Oncol. 2022; 20(1): 131. doi: 10.1186/s12957-022-02594-2.Li Q., Geng S., Luo H., Wang W., Mo Y.Q., Luo Q., Wang L., Song G.B., Sheng J.P., Xu B. Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024; 9(1): 266. doi: 10.1038/s41392-024-01953-7.Li Q., Geng S., Luo H., Wang W., Mo Y.Q., Luo Q., Wang L., Song G.B., Sheng J.P., Xu B. Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024; 9(1): 266. doi: 10.1038/s41392-024-01953-7.Palmeri M., Mehnert J., Silk A.W., Jabbour S.K., Ganesan S., Popli P., Riedlinger G., Stephenson R., de Meritens A.B., Leiser A., Mayer T., Chan N., Spencer K., Girda E., Malhotra J., Chan T., Subbiah V., Groisberg R. Real-world application of tumor mutational burdenhigh (TMB-high) and microsatellite instability (MSI) confirms their utility as immunotherapy biomarkers. ESMO Open. 2022; 7(1): 100336. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100336.Palmeri M., Mehnert J., Silk A.W., Jabbour S.K., Ganesan S., Popli P., Riedlinger G., Stephenson R., de Meritens A.B., Leiser A., Mayer T., Chan N., Spencer K., Girda E., Malhotra J., Chan T., Subbiah V., Groisberg R. Real-world application of tumor mutational burdenhigh (TMB-high) and microsatellite instability (MSI) confirms their utility as immunotherapy biomarkers. ESMO Open. 2022; 7(1): 100336. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100336.Marcus L., Fashoyin-Aje L.A., Donoghue M., Yuan M., Rodriguez L., Gallagher P.S., Philip R., Ghosh S., Theoret M.R., Beaver J.A., Pazdur R., Lemery S.J. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Tumor Mutational Burden-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2021; 27(17): 4685–89. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0327.Marcus L., Fashoyin-Aje L.A., Donoghue M., Yuan M., Rodriguez L., Gallagher P.S., Philip R., Ghosh S., Theoret M.R., Beaver J.A., Pazdur R., Lemery S.J. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Tumor Mutational Burden-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2021; 27(17): 4685–89. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0327.Wu F.H., Wei H.Z., Deng H.Y., Xiao G.H., Zhang Y.C. PARP in colorectal cancer: Molecular mechanisms, immunity, clinical trials, and drug combinations. Neoplasma. 2023; 70(1): 1–14. doi: 10.4149/neo_2022_220724N745.Wu F.H., Wei H.Z., Deng H.Y., Xiao G.H., Zhang Y.C. PARP in colorectal cancer: Molecular mechanisms, immunity, clinical trials, and drug combinations. Neoplasma. 2023; 70(1): 1–14. doi: 10.4149/neo_2022_220724N745.Demuth P., Thibol L., Lemsch A., Potlitz F., Schulig L., Grathwol C., Manolikakes G., Schade D., Roukos V., Link A., Fahrer J. Targeting PARP-1 and DNA Damage Response Defects in Colorectal Cancer Chemotherapy with Established and Novel PARP Inhibitors. Cancers (Basel). 2024; 16(20): 3441. doi: 10.3390/cancers16203441.Demuth P., Thibol L., Lemsch A., Potlitz F., Schulig L., Grathwol C., Manolikakes G., Schade D., Roukos V., Link A., Fahrer J. Targeting PARP-1 and DNA Damage Response Defects in Colorectal Cancer Chemotherapy with Established and Novel PARP Inhibitors. Cancers (Basel). 2024; 16(20): 3441. doi: 10.3390/cancers16203441.Alexandrov L.B., Kim J., Haradhvala N.J., Huang M.N., Tian Ng A.W., Wu Y., Boot A., Covington K.R., Gordenin D.A., Bergstrom E.N., Islam S.M.A., Lopez-Bigas N., Klimczak L.J., McPherson J.R., Morganella S., Sabarinathan R., Wheeler D.A., Mustonen V.; PCAWG Mutational Signatures Working Group; Getz G., Rozen S.G., Stratton M.R.; PCAWG Consortium. The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature. 2020; 578(7793): 94–101. doi: 10.1038/s41586-0201943-3. Erratum in: Nature. 2023; 614(7948): E41. doi: 10.1038/s41586022-05600-5.Alexandrov L.B., Kim J., Haradhvala N.J., Huang M.N., Tian Ng A.W., Wu Y., Boot A., Covington K.R., Gordenin D.A., Bergstrom E.N., Islam S.M.A., Lopez-Bigas N., Klimczak L.J., McPherson J.R., Morganella S., Sabarinathan R., Wheeler D.A., Mustonen V.; PCAWG Mutational Signatures Working Group; Getz G., Rozen S.G., Stratton M.R.; PCAWG Consortium. The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature. 2020; 578(7793): 94–101. doi: 10.1038/s41586-0201943-3. Erratum in: Nature. 2023; 614(7948): E41. doi: 10.1038/s41586022-05600-5.Spisak N., de Manuel M., Milligan W., Sella G., Przeworski M. The clock-like accumulation of germline and somatic mutations can arise from the interplay of DNA damage and repair. PLoS Biol. 2024; 22(6): e3002678. doi: 10.1371/journal.pbio.3002678.Spisak N., de Manuel M., Milligan W., Sella G., Przeworski M. The clock-like accumulation of germline and somatic mutations can arise from the interplay of DNA damage and repair. PLoS Biol. 2024; 22(6): e3002678. doi: 10.1371/journal.pbio.3002678.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.