oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciencesoncotomsk-37Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESПРЕДСКАЗАТЕЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЯДА МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПАРАМЕТРОВ У БОЛЬНЫХ БАЗАЛЬНОПОДОБНЫМ ТРИПЛ-НЕГАТИВНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫPREDICTIVE VALUE OF MOLECULAR PARAMETERS IN PATIENTS WITH BASAL-LIKE TRIPL-NEGATIVE BREAST CANCERБрагинаО. Д.BraginaО. D.rungis@mail.ruСлонимскаяЕ. М.SlonimskayaЕ. М.

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk

rungis@mail.ruЗавьяловаМ. В.ZavyalovaМ. V.

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk

rungis@mail.ruТелегинаН. С.TeleginaN. S.

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk

rungis@mail.ruПерельмутерВ. М.PerelmuterV. М.

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk

rungis@mail.ruТарабановскаяН. А.TarabanovskayaN. А.rungis@mail.ruДорошенкоА. В.DoroshenkoА. V.rungis@mail.ruФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, г. ТомскРоссияCancer Research Institute, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, TomskRussian FederationФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, г. Томск ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития, г. ТомскРоссияCancer Research Institute, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk Siberian State Medical University, TomskRussian FederationФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, г. Томск ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития, г. ТомскРоссияCancer Research Institute, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk Siberian State Medical University, TomskRussian FederationГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития, г. ТомскРоссияSiberian State Medical University, TomskRussian Federation20140702201603510Copyright © Брагина О.Д., Слонимская Е.М., Завьялова М.В., Телегина Н.С., Перельмутер В.М., Тарабановская Н.А., Дорошенко А.В., 20162016Брагина О.Д., Слонимская Е.М., Завьялова М.В., Телегина Н.С., Перельмутер В.М., Тарабановская Н.А., Дорошенко А.В.Bragina О.D., Slonimskaya Е.М., Zavyalova М.V., Telegina N.S., Perelmuter V.М., Tarabanovskaya N.А., Doroshenko А.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/37Актуальность

Актуальность: достижение полной морфологической регрессии (ПМР) является предиктором благоприятного исхода у больных трипл-негативным раком молочной железы. В последние годы все большее внимание уделяется поиску маркеров, которые позволяют прогнозировать данный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию (НАХТ).

Цель исследования

Цель исследования: оценка предсказательной значимости ряда молекулярных параметров (цитокератина 5/6, эпидермального фактора роста EGFR1 и маркера клеточной пролиферации Ki-67) у больных базальноподобным трипл-негативным раком молочной железы.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование было включено 44 больных базальноподобным трипл-негативным раком молочной железы, получивших 2–4 курса НАХТ по схемам FAC и CAX. У всех больных в биопсийном материале опухоли определялись рецептор- ный статус (РЭ, РП, Her-2/neu), уровень пролиферативной активности Ki-67, СК 5/6 и эпидермальный фактор роста EGFR1 (шкала Nielsen). Оценка эффективности НАХТ осуществлялась по шкале RECIST.

Результаты

Результаты. Наибольшее количество ПМР отмечено у больных с трипл-негативным РМЖ, в опухолевой ткани которых выявлена экспрессии только EGFR1 (69 %, р=0,01). К наиболее значимым характеристикам данного параметра относятся высокий уровень (72 %, р=0,02); умеренная или выраженная экспрессия (90 %, р=0,02). При этом лучший ответ отмечался при высокой пролиферативной активности опухолевых клеток (90 %, р=0,0006) и при использовании схемы САХ (81 %, р=0,004). Разработанная модель логистической регрессии позволяют прогнозировать частоту ПМР с высокими показателями чувствительности (82 %) и специфичности (67 %).

Выводы

Выводы. Полученные результаты позволяют рассматривать изученные маркеры в качестве предиктивных параметров, а разработанная модель логистической регрессии – оценивать ожидаемую эффективность в виде достижения ПМР и планировать лечение.

Background

Background: Pathological complete response is a predictor of favorable clinical outcome in patients with tripl-negative breast cancer. Over the last years there was an increasing interest to the search for predictive markers of tumor response to neoadjuvant chemotherapy (NACH). The purpose of the study is to assess predictive markers: cytokeratin 5/6, epidermal growth factor receptor (EGF1) and proliferation marker Ki-67 in patients with basal-like tripl-negative breast cancer.

Materials and methods

Materials and methods: The study included 44 patients with basal-like tripl-negative breast cancer, who received 2–4 courses of NACH with FAC and CAX regimens. Estrogen and progesterone receptors, Her-2/neu, the levels of proliferative activity of Ki-67, CK 5/6 and EGFR1 were determined in all breast cancer biopsies. Response to NACH was assessed using RECIST scale.

Results

Results. Pathological complete response was observed in 69 % of breast cancer patients, who had only EGFR1expression in tumor tissue (р=0.01). The best response was noted at high proliferative activity of tumor cells (90 %, р=0.0006) and when using CAX regimen (81 %, р=0.004). The model of logistic regression enables prediction of pathological complete response with high rates of sensitivity (82 %) and specificity (67 %).

Conclusion

Conclusion. The results obtained indicate that the studied markers can be used as predictors of clinical outcome and the devised model of logistic regression can be used to predict the chemotherapy response of breast cancer based on clinical pathological variables.

рак молочной железынеоадъювантная химиотерапияпредиктивные факторы прогнозаbreast cancerneoadjuvant chemotherapypredictive markersReferencesBrouckaert O., Wildiers H., Floris G., Neven P. Update on triple-negative breast cancer: prognosis and management strategies // Int. J. Womens Health. 2012. Vol. 12 (4). P. 511–520. doi: 10.2147/IJWH.S18541.Brouckaert O., Wildiers H., Floris G., Neven P. Update on triple-negative breast cancer: prognosis and management strategies // Int. J. Womens Health. 2012. Vol. 12 (4). P. 511–520. doi: 10.2147/IJWH.S18541.Carey L., Winer E., Viale G., Cameron D., Gianni L. Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2010. Vol. 10 (7). P. 1–10. doi: 10.1038/nrclinonc. 2010.154.Carey L., Winer E., Viale G., Cameron D., Gianni L. Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2010. Vol. 10 (7). P. 1–10. doi: 10.1038/nrclinonc. 2010.154.Chen X., Li J., Gray W.H., Lehmann B.D., Bauer J.A., Shyr Y., Pietenpol J.A. TNBCtype: A Subtyping Tool for Triple-Negative Breast Cancer // Cancer Inform. 2012. Vol. 11. P. 147–156. doi: 10.4137/CIN.S9983.Chen X., Li J., Gray W.H., Lehmann B.D., Bauer J.A., Shyr Y., Pietenpol J.A. TNBCtype: A Subtyping Tool for Triple-Negative Breast Cancer // Cancer Inform. 2012. Vol. 11. P. 147–156. doi: 10.4137/CIN.S9983.Cheang M.C., Voduc D., Bajdik C., Leung S., McKinney S., Chia S.K., Perou C.M., Nielsen T.O. Basal-like Breast Cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than Triple-negative phenotype // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14 (5). P. 1368–1376. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-07-1658.Cheang M.C., Voduc D., Bajdik C., Leung S., McKinney S., Chia S.K., Perou C.M., Nielsen T.O. Basal-like Breast Cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than Triple-negative phenotype // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14 (5). P. 1368–1376. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-07-1658.Choo J.R., Nielsen T.O. Biomarkers for Basal-like Breast Cancer // Cancers. 2010. Vol. 2. P. 1040–1065. doi: 10.3390/cancers2021040.Choo J.R., Nielsen T.O. Biomarkers for Basal-like Breast Cancer // Cancers. 2010. Vol. 2. P. 1040–1065. doi: 10.3390/cancers2021040.De Ruijer T.C., Veeck J., De Hoom J.P., van Engeland M., TjanHeijnen V.C. Characteristics of triple-negative breast cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2011. Vol. 137 (2). P. 183–192. doi: 10.1007/s00432- 010-0957-xDe Ruijer T.C., Veeck J., De Hoom J.P., van Engeland M., TjanHeijnen V.C. Characteristics of triple-negative breast cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2011. Vol. 137 (2). P. 183–192. doi: 10.1007/s00432- 010-0957-xDreyer G., Vandorpe T., Smeets A., Forceville K., Brouwers B., Neven P., Janssens H., Deraedt K., Moerman P., Van Calster B., Christiaens M.R., Paridaens R., Wildiers H. Triple-negative breast cancer; Clinical characteristics in the different histological subtypes // Breast. 2013. Vol. 22 (5). P. 761–766. doi: 10.1016/j.breast.2013.01.009.Dreyer G., Vandorpe T., Smeets A., Forceville K., Brouwers B., Neven P., Janssens H., Deraedt K., Moerman P., Van Calster B., Christiaens M.R., Paridaens R., Wildiers H. Triple-negative breast cancer; Clinical characteristics in the different histological subtypes // Breast. 2013. Vol. 22 (5). P. 761–766. doi: 10.1016/j.breast.2013.01.009.Fasching P.A., Heusinger K., Haeberle L., Niklos M., Hein A., Bayer C.M., Rauh C., Schulz-Wendtland R., Bani M.R., Schrauder M., Kahmann L., Lux M.P., Strehl J.D., Hartmann A., Dimmler A., Beckmann M.W., Wachter D.L. Ki-67, chemotherapy response, and prognosis in breast cancer patients receiving neoadjuvant treatment // BMC Cancer. 2011. Vol. 11. P. 486. doi: 10.1186/1471-2407-11-486.Fasching P.A., Heusinger K., Haeberle L., Niklos M., Hein A., Bayer C.M., Rauh C., Schulz-Wendtland R., Bani M.R., Schrauder M., Kahmann L., Lux M.P., Strehl J.D., Hartmann A., Dimmler A., Beckmann M.W., Wachter D.L. Ki-67, chemotherapy response, and prognosis in breast cancer patients receiving neoadjuvant treatment // BMC Cancer. 2011. Vol. 11. P. 486. doi: 10.1186/1471-2407-11-486.Gluz O., Liedtke C., Gottschalk N., Pusztai L., Nitz U., Harbeck N. Triple-negative breast cancer – current status and future directions // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. P. 1913–1927. doi:10.1093/annonc/mdp492.Gluz O., Liedtke C., Gottschalk N., Pusztai L., Nitz U., Harbeck N. Triple-negative breast cancer – current status and future directions // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. P. 1913–1927. doi:10.1093/annonc/mdp492.Hawk N., O`Regan R. Treatment of Triple-negative breast cancer // Com. Oncol. 2010. Vol. 7. P. 328–332.Hawk N., O`Regan R. Treatment of Triple-negative breast cancer // Com. Oncol. 2010. Vol. 7. P. 328–332.Isakoff S.J. Triple-negative Breast Cancer: Role of Specific Chemotherapy Agents // Cancer J. 2010. Vol. 16 (1). P. 53–61. doi: 10.1097/ PPO.0b013e3181d24ff7.Isakoff S.J. Triple-negative Breast Cancer: Role of Specific Chemotherapy Agents // Cancer J. 2010. Vol. 16 (1). P. 53–61. doi: 10.1097/ PPO.0b013e3181d24ff7.Keam B., Im S-A., Lee K.-H., Han S.-W., Oh D-Y., Kim J. H., Lee S.-H., Han W., Kim D.-W., Kim T.-Y., Park I. A., Noh D.-Y., Heo D. S., Bang Y.-J. Ki-67 can be used for further classification of triple-negative breast cancer into two subtypes with different response and prognosis // Breast Cancer Res. 2011. Vol. 13. R2. P. 1–7. doi:10.1186/bcr2834.Keam B., Im S-A., Lee K.-H., Han S.-W., Oh D-Y., Kim J. H., Lee S.-H., Han W., Kim D.-W., Kim T.-Y., Park I. A., Noh D.-Y., Heo D. S., Bang Y.-J. Ki-67 can be used for further classification of triple-negative breast cancer into two subtypes with different response and prognosis // Breast Cancer Res. 2011. Vol. 13. R2. P. 1–7. doi:10.1186/bcr2834.Kreike B., van Kouwenhove M., Horlings H., Weigelt B., Peterse H., Bartelink H., van de Vijver M.J. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas // Breast Cancer Res. 2007. Vol. 9 (5). R. 65.Kreike B., van Kouwenhove M., Horlings H., Weigelt B., Peterse H., Bartelink H., van de Vijver M.J. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas // Breast Cancer Res. 2007. Vol. 9 (5). R. 65.Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X., Sanders M.E., Chakravarthy A.B., Shyr Y., Pietenpol J.A. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 121 (7). P. 2750–2767. doi: 10.1172/JCI45014.Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X., Sanders M.E., Chakravarthy A.B., Shyr Y., Pietenpol J.A. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 121 (7). P. 2750–2767. doi: 10.1172/JCI45014.Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R., Sanders M. E., Chakravarthy A.B., Shyr Y., Pietenpol J.A. Response to Neoadjuvant therapy and Long-Term survival in patients with Triple-negative breast cancer // J. Clin. Onc. 2008. Vol. 28 (8). P. 1–18. doi:10.1172/JCI45014.Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R., Sanders M. E., Chakravarthy A.B., Shyr Y., Pietenpol J.A. Response to Neoadjuvant therapy and Long-Term survival in patients with Triple-negative breast cancer // J. Clin. Onc. 2008. Vol. 28 (8). P. 1–18. doi:10.1172/JCI45014.Masuda H., Masuda N., Kodama Y., Ogawa M., Karita M., Yamamura J., Tsukuda K., Doihara H., Miyoshi S., Mano M., Nakamori S., Tsujinaka T. Predictive factors for the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy and prognosis in triple-negative breast cancer patients // Cancer Chemother. Pharmacol. 2011. Vol. 67. P. 911–917. doi: 10.1007/ s00280-010-1371-4.Masuda H., Masuda N., Kodama Y., Ogawa M., Karita M., Yamamura J., Tsukuda K., Doihara H., Miyoshi S., Mano M., Nakamori S., Tsujinaka T. Predictive factors for the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy and prognosis in triple-negative breast cancer patients // Cancer Chemother. Pharmacol. 2011. Vol. 67. P. 911–917. doi: 10.1007/ s00280-010-1371-4.Montagna E., Maisonneuve P., Rotmensz N., Cancello G., Iorfida M., Balduzzi A., Galimberti V., Veronesi P., Luini A., Pruneri G., Bottiglieri L., Mastropasqua M. G., Goldhirsch A., Viale G., Colleoni M. Heterogeneity of triple-negative breast cancer: histologic subtyping to inform the outcome // Clin. Breast Cancer. 2013. Vol. 13 (1). P. 31–39. doi: 10.1016/j. clbc.2012.09.002.Montagna E., Maisonneuve P., Rotmensz N., Cancello G., Iorfida M., Balduzzi A., Galimberti V., Veronesi P., Luini A., Pruneri G., Bottiglieri L., Mastropasqua M. G., Goldhirsch A., Viale G., Colleoni M. Heterogeneity of triple-negative breast cancer: histologic subtyping to inform the outcome // Clin. Breast Cancer. 2013. Vol. 13 (1). P. 31–39. doi: 10.1016/j. clbc.2012.09.002.Nielsen T.O., Hsu F.D., Jensen K., Cheang M., Karaca G., Hu Z., Hernandez-Boussard T., Livasy C., Cowan D., Dressler L., Akslen L.A., Ragaz J., Allen M.G., Gilks C.B., van de Rijn M., Perou C.M. Immunohistochemical and Clinical Characterization of the Basal-like Subtype of Invasive Breast Carcinoma // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. P. 5367–5374. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0220.Nielsen T.O., Hsu F.D., Jensen K., Cheang M., Karaca G., Hu Z., Hernandez-Boussard T., Livasy C., Cowan D., Dressler L., Akslen L.A., Ragaz J., Allen M.G., Gilks C.B., van de Rijn M., Perou C.M. Immunohistochemical and Clinical Characterization of the Basal-like Subtype of Invasive Breast Carcinoma // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. P. 5367–5374. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0220.Perou C.M. Molecular Stratification of Tripl-negative Breast Cancer // The Oncologist. 2011. Vol. 16 (1). P. 61–70. doi: 10.1634/ theoncologist.2011-S1-61.Perou C.M. Molecular Stratification of Tripl-negative Breast Cancer // The Oncologist. 2011. Vol. 16 (1). P. 61–70. doi: 10.1634/ theoncologist.2011-S1-61.Rakha E.A., Elsheikh S.E., Aleksandarany M.A., Habashi H.O., Green A.R., Powe1 D.G., El-Sayed M.E., Benhasouna A., Brunet J.-S., Akslen L.A., Evans A.J., Blamey R., Reis-Filho J.S., Foulkes W.D., Ellis I.O. Triple-negative Breast Cancer: Distinguishing between Basal and Nonbasal subtypes // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15 (7). P. 2302–2310. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2132.Rakha E.A., Elsheikh S.E., Aleksandarany M.A., Habashi H.O., Green A.R., Powe1 D.G., El-Sayed M.E., Benhasouna A., Brunet J.-S., Akslen L.A., Evans A.J., Blamey R., Reis-Filho J.S., Foulkes W.D., Ellis I.O. Triple-negative Breast Cancer: Distinguishing between Basal and Nonbasal subtypes // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15 (7). P. 2302–2310. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2132.Reis-Filho J.S., Tutt A.N. Triple-negative tumors: a critical review // Histopathology. 2008. Vol. 52 (1). P. 108–118. doi: 10.1111/j.1365-2559 .2007.02889.x.Reis-Filho J.S., Tutt A.N. Triple-negative tumors: a critical review // Histopathology. 2008. Vol. 52 (1). P. 108–118. doi: 10.1111/j.1365-2559 .2007.02889.x.Reis-Filho J.S., Milanezi F., Savage K., Savage K., Simpson P.T., Nesland J.M., Pereira E.M., Lakhani S.R., Schmitt F.C. Metaplastic breast carcinomas are basal-like tumors // Histopathology. 2006. Vol. 49. P. 10–21. doi: 10.1111/j.1365-2559.2006.02467.x.Reis-Filho J.S., Milanezi F., Savage K., Savage K., Simpson P.T., Nesland J.M., Pereira E.M., Lakhani S.R., Schmitt F.C. Metaplastic breast carcinomas are basal-like tumors // Histopathology. 2006. Vol. 49. P. 10–21. doi: 10.1111/j.1365-2559.2006.02467.x.Rouzier R., Perou C.M., Symmans W.F., Ibrahim N., Cristofanilli M., Anderson K., Hess K.R., Stec J., Ayers M., Wagner P., Morandi P., Fan C., Rabiul I., Ross J.S., Hortobagyi1 G.N., Pusztail L. Breast cancer molecular sybtypes respond differently to preoperative chemotherapy // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11 (16). P. 5678–5685. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-04-2421.Rouzier R., Perou C.M., Symmans W.F., Ibrahim N., Cristofanilli M., Anderson K., Hess K.R., Stec J., Ayers M., Wagner P., Morandi P., Fan C., Rabiul I., Ross J.S., Hortobagyi1 G.N., Pusztail L. Breast cancer molecular sybtypes respond differently to preoperative chemotherapy // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11 (16). P. 5678–5685. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-04-2421.Smith I.E. Neoadjuvant/presurgical treatment // Breast Cancer Res. 2008. 10 (Suppl. 4). S. 24. doi:10.1186/bcr2184.Smith I.E. Neoadjuvant/presurgical treatment // Breast Cancer Res. 2008. 10 (Suppl. 4). S. 24. doi:10.1186/bcr2184.Turner N., Tutt A., Ashworth A. Hallmarks of `BRCAness` in sporadic cancer // Nat. Rev. Cancer. 2004. Vol. 4. P. 814–819.Turner N., Tutt A., Ashworth A. Hallmarks of `BRCAness` in sporadic cancer // Nat. Rev. Cancer. 2004. Vol. 4. P. 814–819.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.