oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2025-24-4-29-42oncotomsk-3760Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESHER2-low статус как динамический биомаркер при раке молочной железы: молекулярные и клинические корреляцииHER2-low status as a dynamic biomarker in breast cancer: molecular and clinical correlationshttps://orcid.org/0000-0002-0698-7710СтуканьА. И.StukanA. I.

Стукань Анастасия Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии; онколог; онколог 

350063, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4

Anastasia I. Stukan, MD, PhD, Assistent, Department of Oncology with a Course in Thoracic Surgery; Oncologist; Oncologist 

4, Sedina St., Krasnodar, 350063

https://orcid.org/0000-0002-1195-4008ВторушинС. В.VtorushinS. V.

Вторушин Сергей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по науке и трансляционной медицине, заведующий отделением общей и молекулярной патологии, Научно-исследовательский институт онкологии; профессор кафедры патологической анатомии Researcher ID (WOS): S-3789-2016. 

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5;634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Sergey V. Vtorushin, MD, DSc, Professor, Deputy Director for Science and Translational Medicine, Head of the Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute; Professor, Department of Pathological Anatomy Researcher ID (WOS): S-3789-2016.

5, Kooperativny St., Tomsk, 634009;2, Moskovsky Trakt, Tomsk, 634050

wtorushin@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1786-6906БогданА. П.BogdanA. P.

Богдан Александр Петрович, кандидат медицинских наук, директор Института непрерывного образования; доцент кафедры кардиохирургии и кардиологии 

350063, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4

Alexander P. Bogdan, MD, PhD, Director, Institute of Continuing Education; Associate Professor, Department of Cardiosurgery and Cardiology 

4, Sedina St., Krasnodar, 350063

https://orcid.org/0000-0002-4305-6691СемиглазоваТ. Ю.SemiglazovaT. Yu.

Семиглазова Татьяна Юрьевна, доктор медицинских наук, заведующая отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации; профессор кафедры онкологии; профессор кафедры онкологии Author ID (Scopus): 8562948700.

197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Tatyana Yu. Semiglazova, MD, DSc, Head of the Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation; Professor, Department of Oncology; Professor, Department of Oncology Author ID (Scopus): 8562948700.

68, Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758

https://orcid.org/0000-0002-0006-3306КудринаВ. В.KudrinaV. V.

Кудрина Виктория Валериевна, аспирант кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии; онколог 

350063, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;350040, Краснодар, ул. Димитрова, 146

Victoria V. Kudrina, MD, Postgraduate, Department of Oncology with a Course in Thoracic Surgery; Oncologist 

4, Sedina St., Krasnodar, 350063;146, Dimitrova St., Krasnodar, 350040

БодняВ. Н.BodnyaV. N.

Бодня Вадим Николаевич, доктор медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии; торакальный хирург 

350063, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;350086, Краснодар, ул. 1 Мая, 167

Vadim N. Bodnya, MD, DSc, Associate Professor, Department of Oncology with a Course in Thoracic Surgery; Thoracic Surgeon 

4, Sedina St., Krasnodar, 350063;167, 1st May St., Krasnodar, 350086

ПорхановВ. А.PorkhanovV. A.

Порханов Владимир Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой онкологии с курсом торакальной хирургии; главный врач 

350063, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;350086, Краснодар, ул. 1 Мая, 167

Vladimir A. Porkhanov, MD, DSc, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Oncology with a Course in Thoracic Surgery; Chief Physician 

4, Sedina St., Krasnodar, 350063;167, 1st May St., Krasnodar, 350086

https://orcid.org/0009-0004-1282-0425ДовлатбекянА. А.DovlatbekyanA. A.

Довлатбекян Араксия Альбертовна, онколог 

350051, г. Краснодар, проезд им. Репина, 3

Araksiya A. Dovlatbekyan, MD, Oncologist 

Build. 3, Repin Lane, Krasnodar, 350051

https://orcid.org/0009-0002-5890-3467ЧагиевМ. А.ChagievM. A.

Чагиев Магомед Ахметович, ассистент кафедры нормальной анатомии 

350063, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4

Magomed A. Chagiev, Assistant, Department of Normal Anatomy 

4, Sedina St., Krasnodar, 350063

https://orcid.org/0009-0004-3346-6373НанизА. А.NanizA. A.

Наниз Аскер Ахмедович, онколог 

350040, Краснодар, ул. Димитрова, 146

Asker A. Naniz, MD, Oncologist 

146, Dimitrova St., Krasnodar, 350040

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияKuban State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationТомский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России РоссияРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края РоссияРоссияKuban State Medical University, Ministry of Health of Russia; Clinical Oncology Hospital No. 1, Ministry of Health of the Krasnodar KraiRussian FederationФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. ОчаповскогоРоссияKuban State Medical University, Ministry of Health of Russia; Scientifc Research Institute – Regional Clinical Hospital No. 1 named after Prof. S.V. OchapovskyRussian FederationЦАОП ГБУЗ НИИ – Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. ОчаповскогоРоссияCenter for Outpatient Oncology Care – Regional Clinical Hospital No. 1 named after Prof. S.V. OchapovskyRussian FederationГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края РоссияРоссияClinical Oncology Hospital No. 1, Ministry of Health of the Krasnodar KraiRussian Federation2025011020252442942Copyright © Стукань А.И., Вторушин С.В., Богдан А.П., Семиглазова Т.Ю., Кудрина В.В., Бодня В.Н., Порханов В.А., Довлатбекян А.А., Чагиев М.А., Наниз А.А., 20252025Стукань А.И., Вторушин С.В., Богдан А.П., Семиглазова Т.Ю., Кудрина В.В., Бодня В.Н., Порханов В.А., Довлатбекян А.А., Чагиев М.А., Наниз А.А.Stukan A.I., Vtorushin S.V., Bogdan A.P., Semiglazova T.Y., Kudrina V.V., Bodnya V.N., Porkhanov V.A., Dovlatbekyan A.A., Chagiev M.A., Naniz A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/3760

Актуальность. Большинство случаев рака молочной железы (РМЖ) имеют HER2-low статус (иммуногистохимическое окрашивание 1+ или 2+ при отрицательном FISH). Прогностическая значимость HER2-low статуса остается спорной, но выявлены его иммуносупрессивная активность и нарушение пути cGAS-STING. Трастузумаб дерукстекан эффективен при HER2-low статусе благодаря иммуномодулирующим свойствам. Разработка новых стратегий таргетной терапии HER2 актуальна для коррекции иммуносупрессивного микроокружения. Цель исследования – изучить молекулярные особенности и клиническую значимость HER2-low статуса в зависимости от генетического профиля HER2-негативного РМЖ. Материал и методы. В ретроспективное исследование (2022–23 гг.) включено 282 больных наследственным и спорадическим РМЖ. Проведен генетический анализ мутаций генов HRR (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова), оценены TILs и лечебный патоморфоз. Иммуногистохимия первичной опухоли включала антитела к рецепторам эстрогена, прогестерона, HER2, Ki67, CD8, CD4, CD68, CD163. Статистический анализ выполнен с использованием IBM SPSS Statistics v.22. Результаты. Наследственный РМЖ чаще связан с HER2-zero статусом из-за мутаций BRCA1/2 (p<0,001), в то время как мутации других генов HRR связаны с HER2-low статусом (p<0,05). HER2-low статус ассоциирован с люминальным А подтипом, низкой иммунной инфильтрацией (TILs 1 балл), преобладанием макрофагальной реакции (CD68≥67 %) и низким уровнем Т-лимфоцитов (CD4+T-ЛФ<2,5 %, CD8+Т-ЛФ<6 %), что снижает эффективность химиотерапии. При люминальном подтипе HER2-low не влияет на выживаемость без проявлений заболевания (ВБПЗ), но улучшает ВБПЗ у женщин моложе 43 лет. Наличие mBRCA2 ухудшает выживаемость при HER2-zero статусе, а mBRCA1 – при HER2- low статусе ТНРМЖ. HER2-low статус демонстрирует дискордантность между первичной опухолью и метастазами, чаще переходя в HER2-low при люминальном HER2-zero. Заключение. HER2-low статус важен как биомаркер при прогрессирующем РМЖ, требующем повторного анализа для расширения возможностей терапии. Необходимы дальнейшая разработка и оптимизация лечебных стратегий РМЖ с учетом молекулярного профиля и микроокружения опухоли.

Background. The majority of breast cancers (BC) are HER2-low defined by an immunohistochemical score of 1+ or 2+ with a negativefluorescence in situ hybridization (FISH) test.The prognostic significance of HER2- low BC remains controversial, but demonstrates immunosuppressive activity and disruption of the cGAS- STING pathway. Trastuzumab-deruxtecan is effective in HER2-low due to its immunomodulatory properties. The development of new HER2-targeted therapy is relevant for the correction of the immunosuppressive microenvironment. Objective: to study the molecular features and clinical significance of HER2-low status depending on the genetic profile of HER2-negative breast cancer. Material and Methods. A retrospective study (2022–2023) included 282 patients with hereditary and sporadic BC. A genetic analysis of HRR gene mutations was performed at N.N. Petrov National Research Medical Center of Oncology. TILs and pathological response were evaluated. Immunohistochemistry included antibodies to estrogen, progesterone, HER2, Ki67, CD8, CD4, CD68, and CD163 receptors. The statistical analysis was performed using IBM SPSS Statistics v.22. Results. Hereditary BC is often associated with HER2-zero status due to mBRCA1/2 (p<0.001), while mutations in other HRR genes are associated with HER2-low status (p<0.05). HER2-low BC is associated with the luminal A subtype, low tumor-infiltrating lymphocytes (TILs 1 score), high proportion of macrophages (CD68≥67 %) and low level of T-lymphocytes (CD4+TILs<2.5 %, CD8+TILs<6 %), which reduces the effectiveness of chemotherapy. With the luminal subtype, HER2-low does not affect diseasefree survival (DFS), but it improves DFS in women under the age of 43 years. The presence of mBRCA2 worsens survival in HER2-zero status, and mBRCA1 in HER2-low breast cancer status. HER2-low status demonstrates discordance between the primary tumor and its metastases, with a common shift from HER2- zero to HER2-low. Conclusion. HER2-low status is a biomarker in advanced BC that expands therapeutic options. Further development and optimization of breast cancer treatment strategies is required, taking into account the molecular profile and microenvironment of the tumor.

HER2-негативный рак молочной железыHER2-low статусмутации BRCA 1/2опухоль-инфильтрирующие лимфоцитыHER2-negative breast cancerHER2-low statusBRCA1/2 mutationstumor-infiltrating lymphocytes.ReferencesThe Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012; 490(7418): 61–70. doi:10.1038/nature11412.The Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012; 490(7418): 61–70. doi:10.1038/nature11412.Metzger-Filho O., Tutt A., de Azambuja E., Saini K.S., Viale G., Loi S., Bradbury I., Bliss J.M., Azim H.A.Jr, Ellis P., Di Leo A., Baselga J., Sotiriou C., Piccart-Gebhart M. Dissecting the heterogeneity of triplenegative breast cancer. J Clin Oncol. 2012; 30(15): 1879–87. doi: 10.1200/JCO.2011.38.2010.Metzger-Filho O., Tutt A., de Azambuja E., Saini K.S., Viale G., Loi S., Bradbury I., Bliss J.M., Azim H.A.Jr, Ellis P., Di Leo A., Baselga J., Sotiriou C., Piccart-Gebhart M. Dissecting the heterogeneity of triplenegative breast cancer. J Clin Oncol. 2012; 30(15): 1879–87. doi: 10.1200/JCO.2011.38.2010.Tarantino P., Hamilton E., Tolaney S.M., Cortes J., Morganti S., Ferraro E., Marra A., Viale G., Trapani D., Cardoso F., Penault-Llorca F., Viale G., Andrè F., Curigliano G. HER2-Low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1951–62. doi: 10.1200/JCO.19.02488.Tarantino P., Hamilton E., Tolaney S.M., Cortes J., Morganti S., Ferraro E., Marra A., Viale G., Trapani D., Cardoso F., Penault-Llorca F., Viale G., Andrè F., Curigliano G. HER2-Low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1951–62. doi: 10.1200/JCO.19.02488.Gampenrieder S.P., Rinnerthaler G., Tinchon C., Petzer A., Balic M., Heibl S., Schmitt C., Zabernigg A.F., Egle D., Sandholzer M., Singer C.F., Roitner F., Hager C., Andel J., Hubalek M., Knauer M., Greil R. Landscape of HER.2-low metastatic breast cancer (MBC): results from the Austrian AGMT_MBC-Registry. Breast Cancer Res. 2021; 23(1): 112. doi: 10.1186/s13058-021-01492-x.Gampenrieder S.P., Rinnerthaler G., Tinchon C., Petzer A., Balic M., Heibl S., Schmitt C., Zabernigg A.F., Egle D., Sandholzer M., Singer C.F., Roitner F., Hager C., Andel J., Hubalek M., Knauer M., Greil R. Landscape of HER.2-low metastatic breast cancer (MBC): results from the Austrian AGMT_MBC-Registry. Breast Cancer Res. 2021; 23(1): 112. doi: 10.1186/s13058-021-01492-x.Hyman D.M., Piha-Paul S.A., Won H., Rodon J., Saura C., Shapiro G.I., Juric D., Quinn D.I., Moreno V., Doger B., Mayer I.A., Boni V., Calvo E., Loi S., Lockhart A.C., Erinjeri J.P., Scaltriti M., Ulaner G.A., Patel J., Tang J., Beer H., Selcuklu S.D., Hanrahan A.J., Bouvier N., Melcer M., Murali R., Schram A.M., Smyth L.M., Jhaveri K., Li B.T., Drilon A., Harding J.J., Iyer G., Taylor B.S., Berger M.F., Cutler R.E., Xu F., Butaney M., Ebata K., Mattar M., Nassar A., Bohlke A., Park K., Razavi P., Reis-Filho J.S., Hudis C.A., Meric-Bernstam F., Baselga J., Solit D.B. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018; 554(7691): 189–94. doi: 10.1038/nature25475.Hyman D.M., Piha-Paul S.A., Won H., Rodon J., Saura C., Shapiro G.I., Juric D., Quinn D.I., Moreno V., Doger B., Mayer I.A., Boni V., Calvo E., Loi S., Lockhart A.C., Erinjeri J.P., Scaltriti M., Ulaner G.A., Patel J., Tang J., Beer H., Selcuklu S.D., Hanrahan A.J., Bouvier N., Melcer M., Murali R., Schram A.M., Smyth L.M., Jhaveri K., Li B.T., Drilon A., Harding J.J., Iyer G., Taylor B.S., Berger M.F., Cutler R.E., Xu F., Butaney M., Ebata K., Mattar M., Nassar A., Bohlke A., Park K., Razavi P., Reis-Filho J.S., Hudis C.A., Meric-Bernstam F., Baselga J., Solit D.B. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018; 554(7691): 189–94. doi: 10.1038/nature25475.Modi S., Park H., Murthy R.K., Iwata H., Tamura K., Tsurutani J., Moreno-Aspitia A., Doi T., Sagara Y., Redfern C., Krop I.E., Lee C., Fujisaki Y., Sugihara M., Zhang L., Shahidi J., Takahashi S. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2- Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1887–96. doi: 10.1200/JCO.19.02318.Modi S., Park H., Murthy R.K., Iwata H., Tamura K., Tsurutani J., Moreno-Aspitia A., Doi T., Sagara Y., Redfern C., Krop I.E., Lee C., Fujisaki Y., Sugihara M., Zhang L., Shahidi J., Takahashi S. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2- Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1887–96. doi: 10.1200/JCO.19.02318.Schettini F., Blondeaux E., Molinelli C., Bas R., Kim H.J., Di Meglio A., Bernstein Molho R., Linn S.C., Pogoda K., Carrasco E., Punie K., Agostinetto E., Lopetegui-Lia N., Phillips K.A., Toss A., Rousset-Jablonski C., Acheritogaray M., Ferrari A., Paluch-Shimon S., Fruscio R., Cui W., Wong S.M., Vernieri C., Dieci M.V., Matikas A., Rozenblit M., VillarrealGarza C., De Marchis L., Puglisi F., Vasconcelos de Matos L., Mariño M., Teixeira L., Graffeo R., Rognone A., Chirco A., Antone N., Abdou Y., Marhold M. Božović-Spasojević I., Cortés Salgado A., Carmisciano L., Bruzzone M., Curigliano G., Prat A., Lambertini M. Characterization of HER2-low breast cancer in young women with germline BRCA1/2 pathogenetic variants: Results of a large international retrospective cohort study. Cancer. 2024; 130(16): 2746–62. doi: 10.1002/cncr.35323.Schettini F., Blondeaux E., Molinelli C., Bas R., Kim H.J., Di Meglio A., Bernstein Molho R., Linn S.C., Pogoda K., Carrasco E., Punie K., Agostinetto E., Lopetegui-Lia N., Phillips K.A., Toss A., Rousset-Jablonski C., Acheritogaray M., Ferrari A., Paluch-Shimon S., Fruscio R., Cui W., Wong S.M., Vernieri C., Dieci M.V., Matikas A., Rozenblit M., VillarrealGarza C., De Marchis L., Puglisi F., Vasconcelos de Matos L., Mariño M., Teixeira L., Graffeo R., Rognone A., Chirco A., Antone N., Abdou Y., Marhold M. Božović-Spasojević I., Cortés Salgado A., Carmisciano L., Bruzzone M., Curigliano G., Prat A., Lambertini M. Characterization of HER2-low breast cancer in young women with germline BRCA1/2 pathogenetic variants: Results of a large international retrospective cohort study. Cancer. 2024; 130(16): 2746–62. doi: 10.1002/cncr.35323.Oh K.S., Nam A.R., Bang J.H., Jeong Y., Choo S.Y., Kim H.J., Lee S.I., Kim J.M., Yoon J., Kim T.Y., Oh D.Y. Immunomodulatory effects of trastuzumab deruxtecan through the cGAS-STING pathway in gastric cancer cells. Cell Commun Signal. 2024; 22(1): 518. doi: 10.1186/s12964-024-01893-3.Oh K.S., Nam A.R., Bang J.H., Jeong Y., Choo S.Y., Kim H.J., Lee S.I., Kim J.M., Yoon J., Kim T.Y., Oh D.Y. Immunomodulatory effects of trastuzumab deruxtecan through the cGAS-STING pathway in gastric cancer cells. Cell Commun Signal. 2024; 22(1): 518. doi: 10.1186/s12964-024-01893-3.Hyman D.M., Piha-Paul S.A., Won H., Rodon J., Saura C., Shapiro G.I., Juric D., Quinn D.I., Moreno V., Doger B., Mayer I.A., Boni V., Calvo E., Loi S., Lockhart A.C., Erinjeri J.P., Scaltriti M., Ulaner G.A., Patel J., Tang J., Beer H., Selcuklu S.D., Hanrahan A.J., Bouvier N., Melcer M., Murali R., Schram A.M., Smyth L.M., Jhaveri K., Li B.T., Drilon A., Harding J.J., Iyer G., Taylor B.S., Berger M.F., Cutler R.E., Xu F., Butaney M., Ebata K., Mattar M., Nassar A., Bohlke A., Park K., Razavi P., Reis-Filho J.S., Hudis C.A., Meric-Bernstam F., Baselga J., Solit D.B. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018; 554(7691): 189–94. doi: 10.1038/nature25475.Hyman D.M., Piha-Paul S.A., Won H., Rodon J., Saura C., Shapiro G.I., Juric D., Quinn D.I., Moreno V., Doger B., Mayer I.A., Boni V., Calvo E., Loi S., Lockhart A.C., Erinjeri J.P., Scaltriti M., Ulaner G.A., Patel J., Tang J., Beer H., Selcuklu S.D., Hanrahan A.J., Bouvier N., Melcer M., Murali R., Schram A.M., Smyth L.M., Jhaveri K., Li B.T., Drilon A., Harding J.J., Iyer G., Taylor B.S., Berger M.F., Cutler R.E., Xu F., Butaney M., Ebata K., Mattar M., Nassar A., Bohlke A., Park K., Razavi P., Reis-Filho J.S., Hudis C.A., Meric-Bernstam F., Baselga J., Solit D.B. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018; 554(7691): 189–94. doi: 10.1038/nature25475.Modi S., Park H., Murthy R.K., Iwata H., Tamura K., Tsurutani J., Moreno-Aspitia A., Doi T., Sagara Y., Redfern C., Krop I.E., Lee C., Fujisaki Y., Sugihara M., Zhang L., Shahidi J., Takahashi S. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1887–96. doi: 10.1200/JCO.19.02318.Modi S., Park H., Murthy R.K., Iwata H., Tamura K., Tsurutani J., Moreno-Aspitia A., Doi T., Sagara Y., Redfern C., Krop I.E., Lee C., Fujisaki Y., Sugihara M., Zhang L., Shahidi J., Takahashi S. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1887–96. doi: 10.1200/JCO.19.02318.Mittendorf E.A., Lu B., Melisko M., Price Hiller J., Bondarenko I., Brunt A.M., Sergii G., Petrakova K., Peoples G.E. Efficacy and Safety Analysis of Nelipepimut-S Vaccine to Prevent Breast Cancer Recurrence: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2019; 25(14): 4248–54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2867.Mittendorf E.A., Lu B., Melisko M., Price Hiller J., Bondarenko I., Brunt A.M., Sergii G., Petrakova K., Peoples G.E. Efficacy and Safety Analysis of Nelipepimut-S Vaccine to Prevent Breast Cancer Recurrence: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2019; 25(14): 4248–54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2867.Liu J., Wu X., Lin L., Pan H., Wang Y., Li Y., Zhao Y., Wang Z. BpBs, a Novel T-cell Engaging Bispecific Antibody with Biparatopic Her2 Binding, Has Potent Anti-tumor Activities. Mol Ther Oncolytics. 2019; 14: 66–73. doi: 10.1016/j.omto.2019.03.009.Liu J., Wu X., Lin L., Pan H., Wang Y., Li Y., Zhao Y., Wang Z. BpBs, a Novel T-cell Engaging Bispecific Antibody with Biparatopic Her2 Binding, Has Potent Anti-tumor Activities. Mol Ther Oncolytics. 2019; 14: 66–73. doi: 10.1016/j.omto.2019.03.009.Hudis C.A., Barlow W.E., Constantino J.P., Gray R.J., Pritchard K.I., Chapman J.A.W., Sparano J.A., Hunsberger S., Enos R.A., Gelber R.D., Zujewski J.A. Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol. 2007; 25(15): 2127–32. doi: 10.1200/JCO.2006.10.3523.Hudis C.A., Barlow W.E., Constantino J.P., Gray R.J., Pritchard K.I., Chapman J.A.W., Sparano J.A., Hunsberger S., Enos R.A., Gelber R.D., Zujewski J.A. Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol. 2007; 25(15): 2127–32. doi: 10.1200/JCO.2006.10.3523.Kang S., Kim S.B. HER2-Low Breast Cancer: Now and in the Future. Cancer Res Treat. 2024; 56(3): 700–720. doi: 10.4143/crt.2023.1138.Kang S., Kim S.B. HER2-Low Breast Cancer: Now and in the Future. Cancer Res Treat. 2024; 56(3): 700–720. doi: 10.4143/crt.2023.1138.Miglietta F., Griguolo G., Bottosso M., Giarratano T., Lo Mele M., Fassan M., Cacciatore M., Genovesi E., De Bartolo D., Vernaci G., Amato O., Porra F., Conte P., Guarneri V., Dieci M.V. HER2-low-positive breast cancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment. NPJ Breast Cancer. 2022; 8(1): 66. doi: 10.1038/s41523-022-00434-w.Miglietta F., Griguolo G., Bottosso M., Giarratano T., Lo Mele M., Fassan M., Cacciatore M., Genovesi E., De Bartolo D., Vernaci G., Amato O., Porra F., Conte P., Guarneri V., Dieci M.V. HER2-low-positive breast cancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment. NPJ Breast Cancer. 2022; 8(1): 66. doi: 10.1038/s41523-022-00434-w.Bo J., Yu B., Bi R., Xu X., Cheng Y., Tu X., Bai Q., Yang W., Shui R. Conversion of ER and HER2 Status After Neoadjuvant Therapy in Chinese Breast Cancer Patients. Clin Breast Cancer. 2023; 23(4): 436–46. doi: 10.1016/j.clbc.2023.03.002.Bo J., Yu B., Bi R., Xu X., Cheng Y., Tu X., Bai Q., Yang W., Shui R. Conversion of ER and HER2 Status After Neoadjuvant Therapy in Chinese Breast Cancer Patients. Clin Breast Cancer. 2023; 23(4): 436–46. doi: 10.1016/j.clbc.2023.03.002.Kang S., Lee S.H., Lee H.J., Jeong H., Jeong J.H., Kim J.E., Ahn J.H., Jung K.H., Gong G., Kim H.H., Lee S, Lee J., Kim S.B. Prognostic implications of HER2 changes after neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-zero and HER2-low breast cancer. Eur J Cancer. 2023; 191: 112956. doi: 10.1016/j.ejca.2023.112956.Kang S., Lee S.H., Lee H.J., Jeong H., Jeong J.H., Kim J.E., Ahn J.H., Jung K.H., Gong G., Kim H.H., Lee S, Lee J., Kim S.B. Prognostic implications of HER2 changes after neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-zero and HER2-low breast cancer. Eur J Cancer. 2023; 191: 112956. doi: 10.1016/j.ejca.2023.112956.Ma Y., Zhu M., Zhang J., Lv M., Chen X., Liu Z. Prognostic Value of the Evolution of HER2-Low Expression after Neoadjuvant Chemotherapy. Cancer Res Treat. 2023; 55(4): 1210–21. doi: 10.4143/crt.2022.1633.Ma Y., Zhu M., Zhang J., Lv M., Chen X., Liu Z. Prognostic Value of the Evolution of HER2-Low Expression after Neoadjuvant Chemotherapy. Cancer Res Treat. 2023; 55(4): 1210–21. doi: 10.4143/crt.2022.1633.Almstedt K., Krauthauser L., Kappenberg F., Wagner D.C., Heimes A.S., Battista M.J., Anic K., Krajnak S., Lebrecht A., Schwab R., Brenner W., Weikel W., Rahnenführer J., Hengstler J.G., Roth W., Hasenburg A., Stewen K., Schmidt M. Discordance of HER2-Low between Primary Tumors and Matched Distant Metastases in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2023; 15(5): 1413. doi: 10.3390/cancers15051413.Almstedt K., Krauthauser L., Kappenberg F., Wagner D.C., Heimes A.S., Battista M.J., Anic K., Krajnak S., Lebrecht A., Schwab R., Brenner W., Weikel W., Rahnenführer J., Hengstler J.G., Roth W., Hasenburg A., Stewen K., Schmidt M. Discordance of HER2-Low between Primary Tumors and Matched Distant Metastases in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2023; 15(5): 1413. doi: 10.3390/cancers15051413.Bergeron A., Bertaut A., Beltjens F., Charon-Barra C., Amet A., Jankowski C., Desmoulins I., Ladoire S., Arnould L. Anticipating changes in the HER2 status of breast tumours with disease progression-towards better treatment decisions in the new era of HER2-low breast cancers. Br J Cancer. 2023; 129(1): 122–34. doi: 10.1038/s41416-023-02287-x.Bergeron A., Bertaut A., Beltjens F., Charon-Barra C., Amet A., Jankowski C., Desmoulins I., Ladoire S., Arnould L. Anticipating changes in the HER2 status of breast tumours with disease progression-towards better treatment decisions in the new era of HER2-low breast cancers. Br J Cancer. 2023; 129(1): 122–34. doi: 10.1038/s41416-023-02287-x.Tarantino P., Gandini S., Nicolò E., Trillo P., Giugliano F., Zagami P., Vivanet G., Bellerba F., Trapani D., Marra A., Esposito A., Criscitiello C., Viale G., Curigliano G. Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer. Eur J Cancer. 2022; 163: 35–43. doi: 10.1016/j.ejca.2021.12.022.Tarantino P., Gandini S., Nicolò E., Trillo P., Giugliano F., Zagami P., Vivanet G., Bellerba F., Trapani D., Marra A., Esposito A., Criscitiello C., Viale G., Curigliano G. Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer. Eur J Cancer. 2022; 163: 35–43. doi: 10.1016/j.ejca.2021.12.022.Modi S., Jacot W., Yamashita T., Sohn J., Vidal M., Tokunaga E., Tsurutani J., Ueno N.T., Prat A., Chae Y.S., Lee K.S., Niikura N., Park Y.H., Xu B., Wang X., Gil-Gil M., Li W., Pierga J.Y., Im S.A., Moore H.C.F., Rugo H.S., Yerushalmi R., Zagouri F., Gombos A., Kim S.B., Liu Q., Luo T., Saura C., Schmid P., Sun T., Gambhire D., Yung L., Wang Y., Singh J., Vitazka P., Meinhardt G., Harbeck N., Cameron D.A. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2- low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022; 387(1): 9–20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690.Modi S., Jacot W., Yamashita T., Sohn J., Vidal M., Tokunaga E., Tsurutani J., Ueno N.T., Prat A., Chae Y.S., Lee K.S., Niikura N., Park Y.H., Xu B., Wang X., Gil-Gil M., Li W., Pierga J.Y., Im S.A., Moore H.C.F., Rugo H.S., Yerushalmi R., Zagouri F., Gombos A., Kim S.B., Liu Q., Luo T., Saura C., Schmid P., Sun T., Gambhire D., Yung L., Wang Y., Singh J., Vitazka P., Meinhardt G., Harbeck N., Cameron D.A. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2- low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022; 387(1): 9–20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690.Roy A.M., Kumarasamy V.M., Dhakal A., O’Regan R., Gandhi S. A review of treatment options in HER2-low breast cancer and proposed treatment sequencing algorithm. Cancer. 2023; 129(18): 2773–88. doi: 10.1002/cncr.34904.Roy A.M., Kumarasamy V.M., Dhakal A., O’Regan R., Gandhi S. A review of treatment options in HER2-low breast cancer and proposed treatment sequencing algorithm. Cancer. 2023; 129(18): 2773–88. doi: 10.1002/cncr.34904.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.