oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2025-24-5-53-63oncotomsk-3857Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESПереоценка значимости серологических опухоль-ассоциированных маркеров аденокарциномы легкого с учетом НЕ-4Revision of the significance of serological tumor-associated markers for lung adenocarcinoma taking into account HE-4https://orcid.org/0000-0001-7406-9973СергееваН. С.SergeevaN. S.

Сергеева Наталья Сергеевна - доктор биологических наук, профессор, заведующая отделением прогноза эффективности консервативного лечения

SPIN-код: 1805-8141

Researcher ID (WOS): I-2033-2014

Author ID (Scopus): 7102748586

125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3

Natalya S. Sergeeva - DSc, Professor, Head of the Department of Prediction of the Effectiveness of Conservative Treatment

Researcher ID (WOS): I-2033-2014

Author ID (Scopus): 7102748586

3, 2nd Botkinsky Passage, Moscow, 125284

https://orcid.org/0000-0002-8017-5657КармаковаТ. А.KarmakovaT. A.

Кармакова Татьяна Анатольевна - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник отделения прогноза эффективности консервативного лечения

SPIN-код: 4364-6134

Researcher ID (WOS): L-3592-2018

Author ID (Scopus): 6603382243

125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3

Tatyana A. Karmakova - DSc, Leading Researcher, Department of Prediction of the Effectiveness of Conservative Treatment

Researcher ID (WOS): L-3592-2018

Author ID (Scopus): 6603382243

3, 2nd Botkinsky Passage, Moscow, 125284

kalmar123@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0488-5577ШуманскаяД. В.ShumanskayaD. V.

Шуманская Дарья Вячеславовна - онколог торакального хирургического отделения, младший научный сотрудник группы миастении, отдела торакоабдоминальной хирургии

SPIN-код: 2663-6626

Researcher ID (WOS): GOG-8510-2022

125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3

DariaV. Shumanskaya - MD, Oncologist, Thoracic Surgery Department, Junior Researcher, Myasthenia Group, Thoracoabdominal Surgery Department

Researcher ID (WOS): GOG-8510-2022

3, 2nd Botkinsky Passage, Moscow, 125284

https://orcid.org/0000-0002-5920-5823АлентовИ. И.AlentovI. I.

Алентов Игорь Игоревич - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отделения прогноза эффективности консервативного лечения

SPIN-код: 9992-7676

Author ID (Scopus): 54683346300

125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3

Igor I. Alentov - PhD, Senior Researcher, Department of Prediction of the Effectiveness of Conservative Treatment

Author ID (Scopus): 54683346300

3, 2nd Botkinsky Passage, Moscow, 125284

https://orcid.org/0000-0003-2997-4936МаршутинаН. В.MarshutinaN. V.

Маршутина Нина Викторовна - кандидат биологических наук, научный сотрудник отделения прогноза эффективности консервативного лечения

SPIN-код: 8366-9485

Researcher ID (WOS): I-2027-2014

Author ID (Scopus): 6602904590

125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3

Nina V. Marshutina - PhD, Researcher, Department of Prediction of the Effectiveness of Conservative Treatment

Researcher ID (WOS): I-2027-2014

Author ID (Scopus): 6602904590

3, 2nd Botkinsky Passage, Moscow, 125284

https://orcid.org/0000-0001-6871-6804ПикинО. В.PikinO. V.

Пикин Олег Валентинович - доктор медицинских наук, профессор кафедры торакальной хирургии.

125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3

Oleg V. Pikin - MD, DSc, Professor, Department of Thoracic Surgery, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health Russia; Head of the Department of Thoracic Surgery, P.А. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the NMRRC.

3, 2nd Botkinsky Passage, Moscow, 125284

https://orcid.org/0000-0001-8784-8415КапринА. Д.KaprinA. D.

Каприн Андрей Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАО, заведующий кафедрой онкологии и рентгенорадиологии им. ак. В.П. Харченко Медицинского института, АОУ ВО «РУДН» Минобрнауки России; директор, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦР» Минздрава России (г. Москва, Россия); генеральный директор, ФГБУ «НМИЦР» Минздрава России

SPIN-код: 1759-8101

Researcher ID (WOS): K-1445-2014

125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3; 249036, Обнинск, ул. Королева, 4; 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Andrey D. Kaprin - MD, DSc, Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Corresponding Member of the RAS, Head of the Department of Oncology and Roentgenology named after Academician of the Russian Academy of Sciences V.P. Kharchenko, Medical Institute, PFUR; Director, P.А. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the NMRRC; General Director, NMRCR

Researcher ID (WOS): K-1445-2014

3, 2nd Botkinsky Passage, Moscow, 125284; Koroleva St., Obninsk, 249036, Russia 3; 6, Miklouho-Maklaya St., Moscow, 117198

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияP.А. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Research Radiological Centre, Ministry of Health of RussiaRussian Federationосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; АОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РоссииРоссияP.А. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Research Radiological Centre, Ministry of Health of Russia; National Medical Research Radiological Centre, Ministry of Health of Russia; Peoples’ Friendship University of RussiaRussian Federation2025201120252455363Copyright © Сергеева Н.С., Кармакова Т.А., Шуманская Д.В., Алентов И.И., Маршутина Н.В., Пикин О.В., Каприн А.Д., 20252025Сергеева Н.С., Кармакова Т.А., Шуманская Д.В., Алентов И.И., Маршутина Н.В., Пикин О.В., Каприн А.Д.Sergeeva N.S., Karmakova T.A., Shumanskaya D.V., Alentov I.I., Marshutina N.V., Pikin O.V., Kaprin A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/3857

Белок эпидидимиса человека 4 (НЕ-4), традиционно использующийся вместе с СА125 как сывороточный опухоль-ассоциированный маркер (ОМ) рака яичника, рассматривается сегодня как перспективный диагностический биомаркер при раке легкого.

Цель исследования – сравнение диагностических характеристик НЕ-4 и традиционных ОМ у больных аденокарциномой легкого.

Материал и методы

Материал и методы. В сыворотке крови 77 больных с морфологически подтвержденной аденокарциномой легкого и 34 больных с незлокачественными заболеваниями легкого (НЗЛ) исследовано содержание НЕ-4, РЭА, Cyfra 21–1, СА125, СА15–3, SCCА и ProGRP на автоматическом анализаторе CL-1200i («Mindray», Китай). В качестве дискриминационых уровней (ДУ) использовали референсные значения маркеров (верхняя граница 95 % доверительного интервала у здоровых доноров), предоставленные производителем тест-систем. Для НЕ-4 использовали ДУ, зависимые от возраста.

Результаты

Результаты. В общей группе больных аденокарциномой легкого медианы уровней НЕ-4, РЭА, Cyfra 21–1, СА125 и СА15–3 в сыворотке крови достоверно превосходили соответствующие значения в группе больных НЗЛ, но только для НЕ-4 медиана превышала ДУ. Наибольшая доля случаев со значениями маркеров выше ДУ при аденокарциноме легкого наблюдалась для HE-4 (61,0 %), Cyfra 21–1 (41,6 %) и РЭА (36,4 %). Для НЕ-4, РЭА, Cyfra 21–1 и СА125 установлена достоверная зависимость от стадии заболевания: возрастание уровней маркеров с увеличением местной распространенности опухоли и вовлечение лимфатических узлов. Случаи повышения хотя бы одного маркера из пары НЕ-4 + РЭА при аденокарциноме легкого составили 71,4 %, в паре НЕ-4 + Cyfra 21–1 – 66,2 %, в паре РЭА и Cyfra 21–1 – 57,1 %, а в сочетании НЕ-4 + РЭА + Cyfra 21–1 – 75,3 % (при I стадии – 50,0 %; при II стадии – 72,7 %; при III стадии – 88,5 %; при IV стадии – 100 %). Большинство маркер-негативных случаев, в которых ни один из исследованных ОМ не был повышен, относились к I стадии (13/17, 76,5 %), 3 случая – ко II стадии (17,6 %), 1 случай – к III стадии опухолевого процесса; ни одного маркер-негативного случая не выявлено при IV стадии.

Заключение

Заключение. НЕ-4 обладает лучшими диагностическими характеристиками в панели из 7 исследованных ОМ. Оценка уровней трех ОМ (НЕ-4, РЭА и Cyfra 21–1) на старте лечения у больных аденокарциномой легкого позволяет выбрать маркеры для последующего мониторинга у большинства больных II–IV стадий и примерно у половины больных с I стадией заболевания.

Human epididymis protein 4 (HE-4), traditionally used together with CA125 as a serum tumor-associated marker (TAM) of ovarian cancer, is now considered a promising diagnostic biomarker for lung cancer. the aim of the study was to compare the diagnostic characteristics of HE-4 and traditional OM in lung adenocarcinoma patients.

Material and Methods

Material and Methods. The serum levels of HE-4, CEA, SCCA, Cyfra 21–1, ProGRP, CA125 and CA 15–3 were analyzed in the serum of 77 patients with morphologically confirmed lung adenocarcinoma and 34 patients with non-malignant lung diseases (NLD) using a CL-1200i automatic analyzer (Mindray, China). The reference values of the markers (upper limit of 95 % confidence interval in healthy donors) were provided by manufacturer. Age-dependent cutoffs were used for HE-4.

Results

Results. In the general group of lung adenocarcinoma patients, the medians of HE-4, CEA, Cyfra 21–1, CA125, and CA15–3 levels significantly exceeded the corresponding values in the NLD group, but only for HE-4 the median did exceed the cutoff. The highest proportion of cases exceeding the cutoffs in the lung adenocarcinoma patients was observed for HE-4 (61.0 %), Cyfra 21–1 (41.6 %), and CEA (36.4 %). HE-4, CEA, Cyfra 21–1 and CA125 medians depended on the disease stage and increased with the raise of the local tumor spread and the extent of lymph node involvement. The incidence of elevated levels of at least one marker from the HE-4 + CEA pair in lung adenocarcinoma was 71.4 %, in the HE-4 + Cyfra 21-1 pair – 66.2 %, in the CEA and Cyfra 21–1 pair – 57.1 %, and in the HE-4 + CEA + Cyfra 21–1 combination – 75.3 % (at stage I – 50.0 %; at stage II – 72.7 %; at stage III – 88.5 %; at stage IV – 100 %). The majority of marker-negative cases, in which none of the studied TAMs was elevated, belonged to stage I of the disease (13/17, 76.5 %), three cases to stage II (17.6 %), one case to stage III; not a single marker-negative case was detected at stage IV.

Conclusion

Conclusion. HE-4 has the best diagnostic characteristics in the panel of seven studied TAMs. Assessment of the levels of three TAMs, namely HE-4, CEA and Cyfra 21–1, at the start of treatment in lung adenocarcinoma patients allows for the selection of markers for subsequent monitoring in most patients with stages II–IV and in approximately half of those with stage I.

рак легкогоаденокарциномабелок эпидидимиса человека 4НЕ-4сывороточные маркерыlung canceradenocarcinomahuman epididymal protein 4HE-4serum markersReferencesЗлокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2024. 276 с. ISBN: 978-585502-298-8.Malignant tumors in Russia in 2023 (morbidity and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. Moscow, 2024. 276 p. (in Russian). ISBN: 978-585502-298-8.Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2024. 262 с. ISBN: 978-5-85502-297-1.Cancer care for the population of Russia in 2023. Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. Moscow, 2024. 262 p. (in Russian). ISBN: 978-5-85502-297-1.Злокачественное новообразование бронхов и легкого: клинические рекомендации (одобрено Минздравом РФ). 2021. [cited 17.09.2025]. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/02/rak-legkogo-2021.pdf.Malignant neoplasm of the bronchi and lung: clinical guidelines (approved by the Ministry of Health of the Russian Federation). 2021. (in Russian)]. [Internet]. [cited 17.09.2025]. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/02/rak-legkogo-2021.pdf.Muller M., Hoogendoorn R., Moritz R.J.G., van der Noort V., Lanfermeijer M., Korse C.M., van den Broek D., Ten Hoeve J.J., Baas P., van Rossum H.H., van den Heuvel M.M. Validation of a clinical bloodbased decision aid to guide immunotherapy treatment in patients with non-small cell lung cancer. Tumour Biol. 2021; 43(1): 115–27. doi: 10.3233/TUB-211504.Muller M., Hoogendoorn R., Moritz R.J.G., van der Noort V., Lanfermeijer M., Korse C.M., van den Broek D., Ten Hoeve J.J., Baas P., van Rossum H.H., van den Heuvel M.M. Validation of a clinical bloodbased decision aid to guide immunotherapy treatment in patients with non-small cell lung cancer. Tumour Biol. 2021; 43(1): 115–27. doi: 10.3233/TUB-211504.Chen Z., Liu X., Shang X., Qi K., Zhang S. The diagnostic value of the combination of carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma-related antigen, CYFRA 21-1, neuron-specific enolase, tissue polypeptide antigen, and progastrin-releasing peptide in small cell lung cancer discrimination. Int J Biol Markers. 2021; 36(4): 36–44. doi: 10.1177/17246008211049446.Chen Z., Liu X., Shang X., Qi K., Zhang S. The diagnostic value of the combination of carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma-related antigen, CYFRA 21-1, neuron-specific enolase, tissue polypeptide antigen, and progastrin-releasing peptide in small cell lung cancer discrimination. Int J Biol Markers. 2021; 36(4): 36–44. doi: 10.1177/17246008211049446.Braicu E.I., Krause C.L., Torsten U., Mecke H., Richter R., Hellmeyer L., Lanowska M., Müller B., Koch E., Boenneß-Zaloum J., Ames K., Chekerov R., Hasenbein K., Zimmermann M., Mangler M., Chen F., Tauber R., Sehouli J. HE4 as a serum biomarker for the diagnosis of pelvic masses: a prospective, multicenter study in 965 patients. BMC Cancer. 2022; 22(1): 831. doi: 10.1186/s12885-022-09887-5.Braicu E.I., Krause C.L., Torsten U., Mecke H., Richter R., Hellmeyer L., Lanowska M., Müller B., Koch E., Boenneß-Zaloum J., Ames K., Chekerov R., Hasenbein K., Zimmermann M., Mangler M., Chen F., Tauber R., Sehouli J. HE4 as a serum biomarker for the diagnosis of pelvic masses: a prospective, multicenter study in 965 patients. BMC Cancer. 2022; 22(1): 831. doi: 10.1186/s12885-022-09887-5.Du Q., Yan C., Wu S.G., Zhang W., Huang C., Yao Y., Wang L., Zhang Q., Liu Q., Guan J., Hou Y., Li Z., Soh A., Beshiri A., Wang Q., Li X., Zheng Y., Wang H. Development and validation of a novel diagnostic nomogram model based on tumor markers for assessing cancer risk of pulmonary lesions: A multicenter study in Chinese population. Cancer Lett. 2018; 420: 236–41. doi: 10.1016/j.canlet.2018.01.079.Du Q., Yan C., Wu S.G., Zhang W., Huang C., Yao Y., Wang L., Zhang Q., Liu Q., Guan J., Hou Y., Li Z., Soh A., Beshiri A., Wang Q., Li X., Zheng Y., Wang H. Development and validation of a novel diagnostic nomogram model based on tumor markers for assessing cancer risk of pulmonary lesions: A multicenter study in Chinese population. Cancer Lett. 2018; 420: 236–41. doi: 10.1016/j.canlet.2018.01.079.Wang Y., Wang Z., Ding Y., Sun F., Ding X. The application value of serum HE4 in the diagnosis of lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2019; 20(8): 2405–407. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.8.2405.Wang Y., Wang Z., Ding Y., Sun F., Ding X. The application value of serum HE4 in the diagnosis of lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2019; 20(8): 2405–407. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.8.2405.Guo L., Song B., Xiao J., Lin H., Chen J., Su X. The prognostic value of biomarkers on detecting non-small cell lung cancer in a Chinese elderly population. Int J Gen Med. 2021; 14: 5279–86. doi: 10.2147/IJGM.S331311.Guo L., Song B., Xiao J., Lin H., Chen J., Su X. The prognostic value of biomarkers on detecting non-small cell lung cancer in a Chinese elderly population. Int J Gen Med. 2021; 14: 5279–86. doi: 10.2147/IJGM.S331311.Li J., Li Y., Huo L., Sun R., Liu X., Gu Q., Li A., Han S., Liu H., Li Y., Zhang Y. Detection of serum HE4 levels contributes to the diagnosis of lung cancer. Oncol Lett. 2023; 25(6): 255. doi: 10.3892/ol.2023.13841.Li J., Li Y., Huo L., Sun R., Liu X., Gu Q., Li A., Han S., Liu H., Li Y., Zhang Y. Detection of serum HE4 levels contributes to the diagnosis of lung cancer. Oncol Lett. 2023; 25(6): 255. doi: 10.3892/ol.2023.13841.Wu L., Chen X., Peng T., Tang E., Bai W., Chen L. Human epididymal protein 4 and its combined detection show good diagnostic value in lung cancer: A retrospective study. Int J Biol Markers. 2024; 39(2): 141–48. doi: 10.1177/03936155241244802.Wu L., Chen X., Peng T., Tang E., Bai W., Chen L. Human epididymal protein 4 and its combined detection show good diagnostic value in lung cancer: A retrospective study. Int J Biol Markers. 2024; 39(2): 141–48. doi: 10.1177/03936155241244802.Zhang T., Chu L., Tan W., Ye C., Dong H. Human epididymis protein 4, a novel potential biomarker for diagnostic and prognosis monitoring of lung cancer. Clin Respir J. 2024; 18(5): e13774. doi: 10.1111/crj.13774.Zhang T., Chu L., Tan W., Ye C., Dong H. Human epididymis protein 4, a novel potential biomarker for diagnostic and prognosis monitoring of lung cancer. Clin Respir J. 2024; 18(5): e13774. doi: 10.1111/crj.13774.Dai C., Zheng Y., Li, Y., Tian T., Wang M., Xu P., Deng Y., Hao Q., Wu Y., Zhai Z., Dai Z., Lyu J. Prognostic values of HE4 expression in patients with cancer: a meta-analysis. Cancer Manag Res. 2018; 10: 4491–500. doi: 10.2147/CMAR.S178345.Dai C., Zheng Y., Li, Y., Tian T., Wang M., Xu P., Deng Y., Hao Q., Wu Y., Zhai Z., Dai Z., Lyu J. Prognostic values of HE4 expression in patients with cancer: a meta-analysis. Cancer Manag Res. 2018; 10: 4491–500. doi: 10.2147/CMAR.S178345.Zare M.E., Nasir Kansestani A., Wu X., Zhou L., Lu J., Huang J., Wang Y., Ma Y., Gao Y., Zhang J. Serum human epididymis Protein-4 outperforms conventional biomarkers in the early detection of nonsmall cell lung cancer. iScience. 2024; 27(11): 111211. doi: 10.1016/j.isci.2024.111211.Zare M.E., Nasir Kansestani A., Wu X., Zhou L., Lu J., Huang J., Wang Y., Ma Y., Gao Y., Zhang J. Serum human epididymis Protein-4 outperforms conventional biomarkers in the early detection of nonsmall cell lung cancer. iScience. 2024; 27(11): 111211. doi: 10.1016/j.isci.2024.111211.la Salvia A., Fanciulli G. Progastrin-releasing peptide as a diagnostic biomarker of pulmonary and non-pulmonary neuroendocrine neoplasms. Endocr Res. 2024; 49(4): 243–50. doi: 10.1080/07435800.2024.2365895.la Salvia A., Fanciulli G. Progastrin-releasing peptide as a diagnostic biomarker of pulmonary and non-pulmonary neuroendocrine neoplasms. Endocr Res. 2024; 49(4): 243–50. doi: 10.1080/07435800.2024.2365895.Bolstad N., Øijordsbakken M., Nustad K., Bjerner J. Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population. Tumour Biol. 2012; 33(1): 141–48. doi: 10.1007/s13277-011-0256-4.Bolstad N., Øijordsbakken M., Nustad K., Bjerner J. Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population. Tumour Biol. 2012; 33(1): 141–48. doi: 10.1007/s13277-011-0256-4.Hertlein L., Stieber P., Kirschenhofer A., Krocker K., Nagel D., Lenhard M., Burges A. Human epididymis protein 4 (HE4) in benign and malignant diseases. Clin Chem Lab Med. 2012; 50(12): 2181–88. doi: 10.1515/cclm-2012-0097.Hertlein L., Stieber P., Kirschenhofer A., Krocker K., Nagel D., Lenhard M., Burges A. Human epididymis protein 4 (HE4) in benign and malignant diseases. Clin Chem Lab Med. 2012; 50(12): 2181–88. doi: 10.1515/cclm-2012-0097.He Y.P., Li L.X., Tang J.X., Yi L., Zhao Y., Zhang H.W., Wu Z.J., Lei H.K., Yu H.Q., Nian W.Q., Gan L. HE4 as a biomarker for diagnosis of lung cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98(39): e17198. doi: 10.1097/MD.0000000000017198.He Y.P., Li L.X., Tang J.X., Yi L., Zhao Y., Zhang H.W., Wu Z.J., Lei H.K., Yu H.Q., Nian W.Q., Gan L. HE4 as a biomarker for diagnosis of lung cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98(39): e17198. doi: 10.1097/MD.0000000000017198.Choi S.I., Jang M.A., Jeon B.R., Shin H.B., Lee Y.K., Lee Y.W. Clinical usefulness of human epididymis protein 4 in lung cancer. Ann Lab Med. 2017; 37(6): 526–30. doi: 10.3343/alm.2017.37.6.526.Choi S.I., Jang M.A., Jeon B.R., Shin H.B., Lee Y.K., Lee Y.W. Clinical usefulness of human epididymis protein 4 in lung cancer. Ann Lab Med. 2017; 37(6): 526–30. doi: 10.3343/alm.2017.37.6.526.Kumbasar U., Dikimen Z.G., Yilmaz Y., Ancin B., Dikimen E., Dogan R. Serum human epididymis protein 4 (HE4) as a diagnostic and follow-up biomarker in patients with non-small cell lung cancer. Int J Hematol Oncol. 2017; 27(3): 137–42. doi: 10.4999/uhod.171830.Kumbasar U., Dikimen Z.G., Yilmaz Y., Ancin B., Dikimen E., Dogan R. Serum human epididymis protein 4 (HE4) as a diagnostic and follow-up biomarker in patients with non-small cell lung cancer. Int J Hematol Oncol. 2017; 27(3): 137–42. doi: 10.4999/uhod.171830.Li M., Zhang Y., Jiang L., Li Y., Li G., Zhou J., Yang C., Li X., Qu W., Chen Y., Chen Q., Wang S., Xing J., Huang H. New insights into the diagnostic characteristics and clinical application of serum biomarkers for lung cancer, and human epididymis protein 4 as a new biomarkes. Neoplasma. 2022; 69(3): 729–40. doi: 10.4149/neo_2022_220207N144.Li M., Zhang Y., Jiang L., Li Y., Li G., Zhou J., Yang C., Li X., Qu W., Chen Y., Chen Q., Wang S., Xing J., Huang H. New insights into the diagnostic characteristics and clinical application of serum biomarkers for lung cancer, and human epididymis protein 4 as a new biomarkes. Neoplasma. 2022; 69(3): 729–40. doi: 10.4149/neo_2022_220207N144.Huang W., Wu S., Lin Z., Chen P., Wu G. Evaluation of HE4 in the diagnosis and follow up of non-small cell lung cancers. Clin Lab. 2017; 63(3): 461–67. doi: 10.7754/Clin.Lab.2016.160818.Huang W., Wu S., Lin Z., Chen P., Wu G. Evaluation of HE4 in the diagnosis and follow up of non-small cell lung cancers. Clin Lab. 2017; 63(3): 461–67. doi: 10.7754/Clin.Lab.2016.160818.Li M., Wang F., Wang X., Zhang C. Diagnostic value of human epididymis protein 4 in malignant pleural effusion in lung cancer. Cancer Biomark. 2019; 26(4): 523–28. doi: 10.3233/CBM-190840.Li M., Wang F., Wang X., Zhang C. Diagnostic value of human epididymis protein 4 in malignant pleural effusion in lung cancer. Cancer Biomark. 2019; 26(4): 523–28. doi: 10.3233/CBM-190840.Mo D., He F. Serum Human Epididymis Secretory Protein 4 (HE4) is a Potential Prognostic Biomarker in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Lab. 2018; 64(9): 1421–28. doi: 10.7754/Clin.Lab.2018.180222.Mo D., He F. Serum Human Epididymis Secretory Protein 4 (HE4) is a Potential Prognostic Biomarker in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Lab. 2018; 64(9): 1421–28. doi: 10.7754/Clin.Lab.2018.180222.Lamy P.J., Plassot C., Pujol J.L. Serum HE4: An independent prognostic factor in non-small cell lung cancer. PloS One. 2015; 10(6): e0128836. doi: 10.1371/journal.pone.0128836.Lamy P.J., Plassot C., Pujol J.L. Serum HE4: An independent prognostic factor in non-small cell lung cancer. PloS One. 2015; 10(6): e0128836. doi: 10.1371/journal.pone.0128836.Liu W., Yang J., Chi P.D., Zheng X., Dai S.Q., Chen H., Xu B.L., Liu W.L. Evaluating the clinical significance of serum HE4 levels in lung cancer and pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2013; 17(10): 1346–53. doi: 10.5588/ijtld.13.0058.Liu W., Yang J., Chi P.D., Zheng X., Dai S.Q., Chen H., Xu B.L., Liu W.L. Evaluating the clinical significance of serum HE4 levels in lung cancer and pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2013; 17(10): 1346–53. doi: 10.5588/ijtld.13.0058.Muley T., He Y., Rolny V., Wehnl B., Escherich A., Warth A., Stolp C., Schneider M.A., Meister M., Herth F.J., Dayyani F. Potential for the bloodbased biomarkers cytokeratin 19 fragment (CYFRA 21-1) and human epididymal protein 4 (HE4) to detect recurrence during monitoring after surgical resection of adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer. 2019; 130: 194–200. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.02.017.Muley T., He Y., Rolny V., Wehnl B., Escherich A., Warth A., Stolp C., Schneider M.A., Meister M., Herth F.J., Dayyani F. Potential for the bloodbased biomarkers cytokeratin 19 fragment (CYFRA 21-1) and human epididymal protein 4 (HE4) to detect recurrence during monitoring after surgical resection of adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer. 2019; 130: 194–200. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.02.017.de Kock R., Borne B.V.D., Soud M.Y., Belderbos H., Stege G., de Saegher M., van Dongen-Schrover C., Genet S., Brunsveld L., Scharnhorst V., Deiman B. Circulating biomarkers for monitoring therapy response and detection of disease progression in lung cancer patients. Cancer Treat Res Commun. 2021; 28: 100410. doi: 10.1016/j.ctarc.2021.100410.de Kock R., Borne B.V.D., Soud M.Y., Belderbos H., Stege G., de Saegher M., van Dongen-Schrover C., Genet S., Brunsveld L., Scharnhorst V., Deiman B. Circulating biomarkers for monitoring therapy response and detection of disease progression in lung cancer patients. Cancer Treat Res Commun. 2021; 28: 100410. doi: 10.1016/j.ctarc.2021.100410.Zhong H., Qian Y., Fang S., Yang L., Li L., Gu W. HE4 expression in lung cancer, a meta-analysis. Clin Chim Acta. 2017; 470: 109–14. doi: 10.1016/j.cca.2017.05.007.Zhong H., Qian Y., Fang S., Yang L., Li L., Gu W. HE4 expression in lung cancer, a meta-analysis. Clin Chim Acta. 2017; 470: 109–14. doi: 10.1016/j.cca.2017.05.007.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.