oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2025-24-6-40-47oncotomsk-3949Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESАнализ клинических проявлений нейрофиброматоза 1-го типа у больных из Республики Башкортостан с «in-frame» делециями в гене NF1Analysis of clinical manifestations of neurofibromatosis type 1 in patients with in-frame mutations in the NF1 gene from the Republic of Bashkortostanhttps://orcid.org/0000-0002-4091-382XМустафинР. Н.MustafinR. N.

Мустафин Рустам Наилевич кандидат биологических наук, доцент кафедры медицинской генетики и фундаментальной медицины.

SPIN-код: 4810-2535.

Researcher ID (WOS): S-2194-2018.

Author ID (Scopus): 56603137500.

450008, Уфа, ул. Ленина, 3

Rustam N. Mustafin - PhD, Associate Professor, Department of Medical Genetics and Fundamental Medicine,

Researcher ID (WOS): S-2194-2018.

Author ID (Scopus): 56603137500.

3, Lenin St., Ufa, 450008

https://orcid.org/0000-0002-0584-3969БермишеваМ. А.BermishevaM. A.

Бермишева Марина Алексеевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение.

450054, Уфа, пр-т Октября, 71

Marina A. Bermisheva - PhD, Senior Researcher, Institute of Biochemistry and Genetics.

71, Prospoect Oktyabrya, Ufa, 450054

https://orcid.org/0000-0002-2570-0789КарунасА. С.KarunasA. S.

Карунас Александра Станиславовна - доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории, Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение.

450054, Уфа, пр-т Октября, 71

Alexandra S. Karunas - DSc, Chief Researcher, Laboratory, Institute of Biochemistry and Genetics.

71, Prospoect Oktyabrya, Ufa, 450054

https://orcid.org/0000-0003-2987-3334ХуснутдиноваЭ. К.KhusnutdinovaE. K.

Хуснутдинова Эльза Камилевна доктор биологических наук, профессор, член-корр. РАО, академик АНРБ, главный научный сотрудник лаборатории, Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение ФГБНУ «Уфимский федеральный исследовательский центр» РАН; заведующая кафедрой генетики и фундаментальной медицины, ФГБОУ ВО «Уфимский университет науки и технологий».

SPIN-код: 7408-9797.

Researcher ID (WOS): A-4810-2013.

Author ID (Scopus): 35381528600.

450054, Уфа, пр-т Октября, 71

Elza K. Khusnutdinova - DSc, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Education, Academician of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan, Chief Researcher, Laboratory, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa FRC, RAS; Head of the Department of Genetics and Fundamental Medicine, Ufa University of Science and Technology.

Researcher ID (WOS): A-4810-2013.

Author ID (Scopus): 35381528600.

71, Prospoect Oktyabrya, Ufa, 450054

ФГБУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»РоссияBashkir State Medical UniversityRussian FederationИнститут биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение ФГБНУ «Уфимский федеральный исследовательский центр» Российской академии наукРоссияInstitute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Centre, Russian Academy of SciencesRussian Federation2025130120262464047Copyright © Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Карунас А.С., Хуснутдинова Э.К., 20262026Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Карунас А.С., Хуснутдинова Э.К.Mustafin R.N., Bermisheva M.A., Karunas A.S., Khusnutdinova E.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/3949Введение

Введение. Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) – наследственный опухолевый синдром, который проявляется множественными неоплазмами (нейрофибромами) и пятнами цвета «кофе с молоком». Характерными для пациентов с НФ1 являются поражение опорно-двигательной системы, интеллектуальная недостаточность и злокачественные новообразования. НФ1 обусловлен герминальными мутациями в гене NF1, выявление которых может стать основой для патогенетического лечения опухолевого синдрома. Согласно ряду исследований, для больных НФ1 с «in-frame» делециями, приводящими к выпадению аминокислот, характерны более легкие формы болезни без нейрофибром.

Цель исследования – идентификация делецией в гене NF1 без сдвига рамки считывания у пациентов с НФ1 из Республики Башкортостан; характеристика особенностей клинической симптоматики НФ1 у данной группы пациентов.

Материал и методы

Материал и методы. Проведен анализ амбулаторных карт больных НФ1 из Республики Башкортостан, объективное клиническое обследование самих пациентов, секвенирование образцов их ДНК с идентификацией делеций в гене NF1 без сдвига рамки считывания. Было исследовано 26 пациентов в возрасте от 3 до 69 лет (12 женщин и 14 мужчин).

Результаты

Результаты. Ретроспективный анализ амбулаторных карт и исследование самих больных показали, что частота встречаемости НФ1 в республике 1:7403,6 человек. Идентифицированы 2 делеции без сдвига рамки считывания в гене NF1 у 6 пациентов с НФ1 из 3 неродственных семей: NF1:NM_000267.3:exon21:c.2674_2679del:p.S892_K893del (у 2 больных одновременно с миссенс-мутацией в том же экзоне: NF1:NM_000267.3:exon21:c.A2687G:p. D896G); NF1:NM_000267.3:exon27:с.3526_3528delAGA:p.Arg1176del. Описаны клинические проявления НФ1 у пациентов с выявленными мутациями и их сравнительная характеристика со всеми больным НФ1 в республике. В общей группе больных НФ1 из РБ более редко обнаруживаются нейрофибромы и злокачественные опухоли, глиомы зрительных нервов, когнитивные нарушения.

Заключение

Заключение. У пациентов с НФ1 из Республики Башкортостан с выявленными нами делециями в гене NF1 без сдвига рамки считывания не обнаружены кисты и опухоли головного мозга, плексиформные нейрофибромы и глиомы. Нами впервые проведен анализ ранее не описанных в научной литературе делеций в гене NF1 у больных НФ1 без сдвига рамки считывания и выявлены гено-фенотипические корреляции, что согласуется с результатами других научных исследований.

Background

Background. Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic disorder that is characterized by multiple light brown patches of skin (café-au-lait spots) and neurofibromas. It can lead to an increased risk of malignant tumors, cognitive impairment, and skeletal abnormalities. NF1 is caused by heterozygous mutations in the NF1 gene, and identifying the specific mutation can form the basis for pathogenetic treatment of tumor syndrome. Several studies indicate that patients with the NF1 in-frame deletions tend to have a milder form of the disease that is characterized by the absence of neurofibromas. the purpose of the study was to identify in-frame deletions in the NF1 gene in patients from the Republic of Bashkortostan as well as to characterize the clinical symptoms of NF1 in this group of patients.

Material and Methods

Material and Methods. An analysis of outpatient records of NF1 patients from the Republic of Bashkortostan was conducted, along with an objective clinical examination of the patients and DNA sequencing to identify in-frame deletions in the NF1 gene. Twenty-six patients (12 females and 14 males) aged 3 to 69 years were studied.

Results

Results. The retrospective analysis of outpatient records and examination of NF1 patients showed the NF1 incidence of 1:7403.6 people. Two in-frame deletions in the NF1 gene were identified in 6 patients with NF1 from 3 unrelated families: NF1:NM_000267.3:exon21:c.2674_2679del:p. S892_K893del; NF1:NM_000267.3:exon27:c.3526_3528delAGA:p.Arg1176del. The clinical manifestations of NF1 in patients with identified mutations and their comparative characteristics with all NF1 patients in the Republic were described. In the general group of NF1 patients from the Republic, a rarer detection of neurofibromas and malignant tumors, optic nerve gliomas, and cognitive impairment was revealed.

Conclusion

Conclusion. In patients with NF1 from the Republic of Bashkortostan with in-frame deletions in the NF1 gene, no brain cysts or tumors, plexiform neurofibromas, and optic nerve gliomas were detected. Although the mutations we identified have not previously been described in the scientific literature, our analysis of clinical features is consistent with the findings of other authors regarding the presence of phenotypic correlations with in-frame deletions.

ген NF1гено-фенотипические корреляциимутациинейрофиброматоз 1-го типанейрофибромыопухоли«in-frame» делецииNF1 genegenotype-phenotypic correlationsmutationsneurofibromatosis type 1neurofibromastumorsin-frame deletionsЭто исследование не потребовало дополнительного финансированияThis study required no fundingReferencesLee T.J., Chopra M., Kim R.H., Parkin P.C., Barnett-Tapia C. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023; 18(1): 292. doi: 10.1186/s13023-023-02911-2.Lee T.J., Chopra M., Kim R.H., Parkin P.C., Barnett-Tapia C. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023; 18(1): 292. doi: 10.1186/s13023-023-02911-2.Thomas S.L., Deadwyler G.D., Tang J., Stubbs Jr E.B., Muir D., Hiatt K.K., Clapp D.W., Vries G.H. Reconstitution of the NF1 GAP-related domain in NF1-deficient human Schwann cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 348 (3): 971–80. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.07.159.Thomas S.L., Deadwyler G.D., Tang J., Stubbs Jr E.B., Muir D., Hiatt K.K., Clapp D.W., Vries G.H. Reconstitution of the NF1 GAP-related domain in NF1-deficient human Schwann cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 348 (3): 971–80. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.07.159.Bergoug M., Doudeau M., Godin F., Mosrin C., Vallée B., Bénédetti H. Neurofibromin Structure, Functions and Regulation. Cells. 2020; 9(11): 2365. doi: 10.3390/cells9112365.Bergoug M., Doudeau M., Godin F., Mosrin C., Vallée B., Bénédetti H. Neurofibromin Structure, Functions and Regulation. Cells. 2020; 9(11): 2365. doi: 10.3390/cells9112365.Mo J., Moye S.L, McKay R.M., Le L.Q. Neurofibromin and suppression of tumorigenesis: beyond the GAP. Oncogene. 2022; 41(9): 1235–51. doi: 10.1038/s41388-021-02156-y.Mo J., Moye S.L, McKay R.M., Le L.Q. Neurofibromin and suppression of tumorigenesis: beyond the GAP. Oncogene. 2022; 41(9): 1235–51. doi: 10.1038/s41388-021-02156-y.De Schepper S., Maertens O., Callens T., Naeyaert J.M., Lambert J., Messiaen L. Somatic mutation analysis in NF1 café au lait spots reveals two NF1 hits in the melanocytes. J Invest Dermatol. 2008; 128(4): 1050–53. doi: 10.1038/sj.jid.5701095.De Schepper S., Maertens O., Callens T., Naeyaert J.M., Lambert J., Messiaen L. Somatic mutation analysis in NF1 café au lait spots reveals two NF1 hits in the melanocytes. J Invest Dermatol. 2008; 128(4): 1050–53. doi: 10.1038/sj.jid.5701095.Gutmann D.H., Ferner R.E., Listernick R.H., Korf B.R., Wolters P.L., Johnson K.J. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3: 17004. doi:10.1038/nrdp.2017.4.Gutmann D.H., Ferner R.E., Listernick R.H., Korf B.R., Wolters P.L., Johnson K.J. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3: 17004. doi:10.1038/nrdp.2017.4.Ly K.L., Blakeley J.O. The diagnosis and management of neurofibromatosis type 1. Med Clin North Am. 2019; 103(6): 1035–54. doi: 10.1016/j.mcna.2019.07.004.Ly K.L., Blakeley J.O. The diagnosis and management of neurofibromatosis type 1. Med Clin North Am. 2019; 103(6): 1035–54. doi: 10.1016/j.mcna.2019.07.004.Miraglia E., Moliterni E., Iacovino C., Roberti V., Laghi A., Moramarco A., Giustini S. Cutaneous manifestations in neurofibromatosis type 1. Clin Ter. 2020; 171(5): 371–77. doi: 10.7417/CT.2020.2242.Miraglia E., Moliterni E., Iacovino C., Roberti V., Laghi A., Moramarco A., Giustini S. Cutaneous manifestations in neurofibromatosis type 1. Clin Ter. 2020; 171(5): 371–77. doi: 10.7417/CT.2020.2242.Glombova M., Petrak B., Lisy J., Zamecnik J., Sumerauer D., Liby P. Brain gliomas, hydrocephalus and idiopathic aqueduct stenosis in children with neurofibromatosis type 1. Brain Dev. 2019; 41(8): 678–90. doi: 10.1016/j.braindev.2019.04.003.Glombova M., Petrak B., Lisy J., Zamecnik J., Sumerauer D., Liby P. Brain gliomas, hydrocephalus and idiopathic aqueduct stenosis in children with neurofibromatosis type 1. Brain Dev. 2019; 41(8): 678–90. doi: 10.1016/j.braindev.2019.04.003.Wu F., Ji X., Shen M., Cheng P., Gao Y., Liu W., Chen J., Feng S., Wu H., Di F., Li Y., Wang J., Zhang X., Chen Q. Prevalence, clinical characteristics and outcomes of seizures in neurofibromatosis type 1: A systematic review and single arm meta-analysis. Epilepsy Res. 2024; 208: 107476. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2024.107476.Wu F., Ji X., Shen M., Cheng P., Gao Y., Liu W., Chen J., Feng S., Wu H., Di F., Li Y., Wang J., Zhang X., Chen Q. Prevalence, clinical characteristics and outcomes of seizures in neurofibromatosis type 1: A systematic review and single arm meta-analysis. Epilepsy Res. 2024; 208: 107476. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2024.107476.Lim Z., Gu T.Y., Tai B.C., Puhaindran M.E. Survival outcomes of malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) with and without neurofibromatosis type I (NF1): a meta-analysis. World J Surg Oncol. 2024; 22(1): 14. doi: 10.1186/s12957-023-03296-z.Lim Z., Gu T.Y., Tai B.C., Puhaindran M.E. Survival outcomes of malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) with and without neurofibromatosis type I (NF1): a meta-analysis. World J Surg Oncol. 2024; 22(1): 14. doi: 10.1186/s12957-023-03296-z.Crow A.J.D., Janssen J.M., Marshall C., Moffit A., Brennan L., Kohler C.G., Roalf D.R., Moberg P.J. A systematic review and meta-analysis of intellectual, neuropsychological, and psychoeducational functioning in neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet. A. 2022; 188(8): 2277–92. doi: 10.1002/ajmg.a.62773.Crow A.J.D., Janssen J.M., Marshall C., Moffit A., Brennan L., Kohler C.G., Roalf D.R., Moberg P.J. A systematic review and meta-analysis of intellectual, neuropsychological, and psychoeducational functioning in neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet. A. 2022; 188(8): 2277–92. doi: 10.1002/ajmg.a.62773.Wang D., Zhang B.H., Wen X., Chen K.H., Xiao H.T., Xu X.W., Li Q.F. Clinical features and surgical treatments of scoliosis in neurofibromatosis type 1: a systemic review and meta-analysis. Eur Spine J. 2024; 33(7): 2646–65. doi: 10.1007/s00586-024-08194-w.Wang D., Zhang B.H., Wen X., Chen K.H., Xiao H.T., Xu X.W., Li Q.F. Clinical features and surgical treatments of scoliosis in neurofibromatosis type 1: a systemic review and meta-analysis. Eur Spine J. 2024; 33(7): 2646–65. doi: 10.1007/s00586-024-08194-w.Virdis R., Street M.E., Bandello M.A., Tripodi C., Donadio A., Villani A.R., Cagozzi L., Garavelli L., Bernasconi S. Growth and pubertal disorders in neurofibromatosis type 1. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16(s2): 289–92.Virdis R., Street M.E., Bandello M.A., Tripodi C., Donadio A., Villani A.R., Cagozzi L., Garavelli L., Bernasconi S. Growth and pubertal disorders in neurofibromatosis type 1. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16(s2): 289–92.Stevenson D.A., Little D., Armstrong L., Crawford A.H., Eastwood D., Friedman J.M., Greggi T., Gutierrez G., Hunter-Schaedle K., Kendler D.L., Kolanczyk M., Monsell F., Oetgen M., Richards B.S., Schindeler A., Schorry E.K., Wilkes D., Viskochil D.H., Yang F.C., Elefteriou F. Approaches to treating NF1 tibial pseudarthrosis: consensus from the Children’s Tumor Foundation NF1 Bone Abnormalities Consortium. J Pediatr Orthop. 2013; 33(3): 269–75. doi: 10.1097/BPO.0b013e31828121b8.Stevenson D.A., Little D., Armstrong L., Crawford A.H., Eastwood D., Friedman J.M., Greggi T., Gutierrez G., Hunter-Schaedle K., Kendler D.L., Kolanczyk M., Monsell F., Oetgen M., Richards B.S., Schindeler A., Schorry E.K., Wilkes D., Viskochil D.H., Yang F.C., Elefteriou F. Approaches to treating NF1 tibial pseudarthrosis: consensus from the Children’s Tumor Foundation NF1 Bone Abnormalities Consortium. J Pediatr Orthop. 2013; 33(3): 269–75. doi: 10.1097/BPO.0b013e31828121b8.Chauvel-Picard J., Lion-Francois L., Beuriat P.A., Paulus C., Szathmari A., Mottolese C., Gleizal A., Di Rocco F. Craniofacial bone alterations in patients with neurofibromatosis type 1. Childs Nerv Syst. 2020; 36(10): 2391–99.Chauvel-Picard J., Lion-Francois L., Beuriat P.A., Paulus C., Szathmari A., Mottolese C., Gleizal A., Di Rocco F. Craniofacial bone alterations in patients with neurofibromatosis type 1. Childs Nerv Syst. 2020; 36(10): 2391–99.Luna E., Janini M., Lima F., Pontes R.R.A., Guedes F.R., Geller M., Silva L.E., Motta A.T., Cunha K.S. Craniomaxillofacial morphology alterations in children, adolescents and adults with neurofibromatosis 1: A cone beam computed tomography analysis of a Brazilaian sample. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2018; 23(2): 168–79. doi: 10.4317/medoral.22155.Luna E., Janini M., Lima F., Pontes R.R.A., Guedes F.R., Geller M., Silva L.E., Motta A.T., Cunha K.S. Craniomaxillofacial morphology alterations in children, adolescents and adults with neurofibromatosis 1: A cone beam computed tomography analysis of a Brazilaian sample. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2018; 23(2): 168–79. doi: 10.4317/medoral.22155.Francis L., Subramanyam R., Mahmoud M. Severe spinal and chest deformity secondary to neurofibromatosis. Can J Anaesth. 2016; 63(4): 488–89. doi: 10.1007/s12630-015-0543-4.Francis L., Subramanyam R., Mahmoud M. Severe spinal and chest deformity secondary to neurofibromatosis. Can J Anaesth. 2016; 63(4): 488–89. doi: 10.1007/s12630-015-0543-4.Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M., Thomas N., Chuzhanova N., Giovannini S., Evans D.G., Howard E., Kerr B., Griffiths S., Consoli C., Side L., Adams D., Pierpont M., Hachen R., Barnicoat A., Li H., Wallace P., van Biervliet J.P., Stevenson D., Viskochil D., Baralle D., Haan E., Riccardi V., Turnpenny P., Lazaro C., Messiaen L. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet. 2007; 80(1): 140–51. doi: 10.1086/510781.Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M., Thomas N., Chuzhanova N., Giovannini S., Evans D.G., Howard E., Kerr B., Griffiths S., Consoli C., Side L., Adams D., Pierpont M., Hachen R., Barnicoat A., Li H., Wallace P., van Biervliet J.P., Stevenson D., Viskochil D., Baralle D., Haan E., Riccardi V., Turnpenny P., Lazaro C., Messiaen L. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet. 2007; 80(1): 140–51. doi: 10.1086/510781.Quintáns B., Pardo J., Campos B., Barros F., Volpini V., Carracedo A., Sobrido M.J. Neurofibromatosis without Neurofibromas: Confirmation of a Genotype-Phenotype Correlation and Implications for Genetic Testing. Case Rep Neurol. 2011; 3(1): 86–90. doi: 10.1159/000327557.Quintáns B., Pardo J., Campos B., Barros F., Volpini V., Carracedo A., Sobrido M.J. Neurofibromatosis without Neurofibromas: Confirmation of a Genotype-Phenotype Correlation and Implications for Genetic Testing. Case Rep Neurol. 2011; 3(1): 86–90. doi: 10.1159/000327557.Ланг Т., Альтман Д. Основы описания статистического анализа в статьях, публикуемых в биомедицинских журналах. Руководство «Статистический анализ и методы в публикуемой литературе (САМПЛ)». Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2014; 1: 11–16. EDN: TIXQTT.Lang T., Altman D. Basic statistical reporting for articles published in clinical medical journals: the SAMPL Guidelines. Medical technologies. Assessment and choice. 2014; 1: 11–16. (in Russian). EDN: TIXQTT.Koczkowska M., Chen Y., Callens T., et al. Genotype-Phenotype Correlation in NF1: Evidence for a More Severe Phenotype Associated with Missense Mutations Affecting NF1 Codons 844-848. Am J Hum Genet. 2018; 102(1): 69–87. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.12.001.Koczkowska M., Chen Y., Callens T., et al. Genotype-Phenotype Correlation in NF1: Evidence for a More Severe Phenotype Associated with Missense Mutations Affecting NF1 Codons 844-848. Am J Hum Genet. 2018; 102(1): 69–87. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.12.001.Gunes N., Yeşil G., Geyik F., Kasap B., Celkan T., Kebudi R., Tüysüz B. Neurofibromatosis type 1: Expanded variant spectrum with multiplex ligation-dependent probe amplification and genotype-phenotype correlation in 138 Turkish patients. Ann Hum Genet. 2021; 85(5): 155–65. doi: 10.1111/ahg.12422.Gunes N., Yeşil G., Geyik F., Kasap B., Celkan T., Kebudi R., Tüysüz B. Neurofibromatosis type 1: Expanded variant spectrum with multiplex ligation-dependent probe amplification and genotype-phenotype correlation in 138 Turkish patients. Ann Hum Genet. 2021; 85(5): 155–65. doi: 10.1111/ahg.12422.Мустафин Р.Н. Возможности диагностики и лечения нейрофиброматоза 1-го типа в России. Сибирский онкологический журнал. 2023; 22(3): 119–24. doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-3-119-124. EDN: WTIXDC.Mustafin R.N. Prospects for diagnostics and treatment of neurofibromatiosis type 1 in Russia. Siberian Journal of Oncology. 2023; 22(3): 119–24. (in Russian). doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-3-119-124. EDN: WTIXDC.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.