Материал и методы

oncotomsk

Сибирский онкологический журнал

Siberian journal of oncology

1814-48612312-3168

Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences

10.21294/1814-4861-2025-24-6-48-58

oncotomsk-3950

Research Article

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

LABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIES

Экспрессия генов эксцизионной репарации в опухоли молочной железы при проведении неоадъювантной химиотерапии

Expression of excision repair genes in breast tumors during neoadjuvant chemotherapy

https://orcid.org/0009-0008-3832-6440

Шагабудинова

А. К.

Shagabudinova

A. K.

Шагабудинова Арина Константиновна - лаборант-исследователь лаборатории онковирусологии.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5

Arina K. Shagabudinova - Research Assistant, Laboratory of Oncovirology, Cancer Research Institute.

5, Kooperativny St., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0001-8815-2786

Ибрагимова

М. К.

Ibragimova

M. K.

Ибрагимова Марина Константиновна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории онковирусологии.

SPIN-код: 2340-1628.

Researcher ID (WOS): C-8609-2012.

Author ID (Scopus): 57130579200.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5

Marina K. Ibragimova - PhD, Senior Researcher, Laboratory of Oncovirology.

Researcher ID (WOS): C-8609-2012.

Author ID (Scopus): 57130579200.

5, Kooperativny St., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0001-7419-4512

Цыганов

М. М.

Tsyganov

M. M.

Цыганов Матвей Михайлович - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории онковирусологии.

SPIN-код: 1253-0240.

Researcher ID (WOS): A-7212-2014.

Author ID (Scopus): 55366377400.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5

Matvey M. Tsyganov - PhD, Senior Researcher, Laboratory of Oncovirology.

Researcher ID (WOS): A-7212-2014.

Author ID (Scopus): 55366377400.

5, Kooperativny St., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0002-6016-7078

Гарбуков

Е. Ю.

Garbukov

E. Yu.

Гарбуков Евгений Юрьевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей онкологии.

SPIN-код: 3630-2324.

Researcher ID (WOS): C-8299-2012.

Author ID (Scopus): 6504255124.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5

Evgenii Yu. Garbukov - MD, PhD, Senior Researcher, Department of General Oncology.

Researcher ID (WOS): C-8299-2012.

Author ID (Scopus): 6504255124.

5, Kooperativny St., Tomsk, 634009

https://orcid.org/0000-0002-0714-8927

Литвяков

Н. В.

Litviakov

N. V.

Литвяков Николай Васильевич - доктор биологических наук, профессор РАН, заведующий лабораторией онковирусологии.

SPIN-код: 2546-0181.

Researcher ID (WOS): C-3263-2012.

Author ID (Scopus): 6506850698.

634009, Томск, пер. Кооперативный, 5

Nikolay V. Litviakov - DSc, Professor of the Russian Academy of Sciences, Head of the Laboratory of Oncovirology.

Researcher ID (WOS): C-3263-2012.

Author ID (Scopus): 6506850698.

5, Kooperativny St., Tomsk, 634009

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук РоссияРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation

2025

13012026

2464858

2026

Шагабудинова А.К., Ибрагимова М.К., Цыганов М.М., Гарбуков Е.Ю., Литвяков Н.В.

Shagabudinova A.K., Ibragimova M.K., Tsyganov M.M., Garbukov E.Y., Litviakov N.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/3950

Основные противоопухолевые препараты (в частности, антрациклины и таксаны), применяемые при неоадъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ), способны приводить к возникновению повреждений ДНК опухолевых клеток. В свою очередь, активация систем эксцизионной репарации в этих клетках может снижать эффективность лечения, способствуя восстановлению повреждений и развитию резистентности. В этой связи изучение уровня экспрессии генов эксцизионной репарации является перспективным направлением для выявления потенциальных предиктивных маркеров эффективности лечения и потенциальных прогностических маркеров гематогенного метастазирования.

Цель исследования – оценка уровня экспрессии генов эксцизионной репарации (ГЭР) в опухоли молочной железы люминального В HER2-негативного подтипа в процессе лечения при применении стандартных схем неоадъювантной химиотерапии.

Материал и методы

Материал и методы. Использованы парные образцы биопсийного материала до лечения и опухолевой ткани после неоадъювантной химиотерапии (НХТ) для каждой пациентки. Экспрессионный ландшафт опухоли оценивался при помощи полнотранcкриптомного микроматричного анализа с использованием микрочипов Clariom™ S Assay, human (Affymetrix, USA).

Результаты

Результаты. При оценке изменения уровня экспрессии ГЭР в опухоли молочной железы до лечения антрациклин-содержащими схемами в зависимости от ответа на НХТ наблюдалось значимое изменение уровня экспрессии 3 генов (DDB1, FAN1, GTF2H3); до лечения таксан-содержащими схемами – 5 генов (CDK2AP2, MMS19, DDB1, CCNL2; TDG). При оценке изменения уровня экспрессии генов эксцизионной репарации в опухоли молочной железы после лечения антрациклин-содержащими схемами НХТ в зависимости от статуса гематогенного метастазирования наблюдалось значимое изменение уровня экспрессии 5 генов (RFC1, RAD23B, CCNH, POLB, RPA4); после лечения таксан-содержащими схемами – 7 генов (PARP1, NTHL1, ERCC8, XAB2, DUT, CCNL2, MNAT1). Анализ БМВ пациенток позволил выявить значимые изменения уровня экспрессии генов NTHL1, XAB2 и DUT в опухоли при применении таксан-содержащих схем НХТ.

Заключение

Заключение. Идентифицированы потенциальные экспрессионные маркеры прогнозирования гематогенного метастазирования опухоли молочной железы HER2-негативного подтипа при назначении таксан-содержащих схем НХТ.

The main anticancer drugs (particularly anthracyclines and taxanes) widely used in neoadjuvant breast cancer therapy can cause DNA damage in tumor cells. Activation of excision repair systems in these cells can reduce treatment effectiveness, promoting damage repair and the development of resistance. Therefore, studying the expression level of excision repair genes is a promising approach for identifying potential predictive markers of treatment efficacy and potential prognostic markers of hematogenous metastasis. This study assessed changes in the expression level of excision repair genes in luminal B HER2-subtype breast tumors during treatment with standard neoadjuvant chemotherapy regimens.

Material and Methods

Material and Methods. Paired biopsy samples (pre-treatment and post-NAC tumor tissue) from each patient were used. The tumor expression landscape was assessed using full-transcriptome microarray analysis with Clariom™ S Assay, human microarrays (Affymetrix, USA).

Results

Results. A study assessing the excision repair gene expression in breast tumors before therapy with anthracycline-containing regimens found that the expression levels of 3 genes (DDB1, FAN1, GTF2H3) changed significantly depending on how the patients responded to neoadjuvant chemotherapy. Before treatment with taxane-containing regimens, 5 genes CDK2AP2, MMS19, DDB1, CCNL2, TDG showed significant changes. The assessment of the excision repair gene expression in breast tumors after therapy with anthracycline-containing regimens found that the expression levels of 5 genes (RFC1, RAD23B, CCNH, POLB, RPA4) changed significantly depending on hematogenous metastasis status. After therapy with taxane-containing regimens, 7 genes (PARP1, NTHL1, ERCC8, XAB2, DUT, CCNL2, MNAT1) showed significant changes. Analysis of metastasis-free survival of patients revealed statistically significant changes in the expression levels of NTHL1, XAB2 and DUT genes in the tumor after taxane-containing treatment.

Conclusion

Conclusion. Potential gene expression markers for predicting hematogenous metastasis of HER2-negative breast tumors treated with taxane-containing NAC regimens were identified.

рак молочной железынеоадъювантная химиотерапияполнотранcкриптомный анализэкспрессионный профиль опухолигематогенное метастазированиепрогноз

breast cancerneoadjuvant chemotherapyfull transcriptome analysistumor expression profilehematogenous metastasisprognosis

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 25-25-20045 (https:// rscf.ru/project/25-25-20045/) и гранта в форме субсидии, выделяемого Департаментом по научнотехнологическому развитию и инновационной деятельности Томской области (Соглашение № 02/1/2025)

This work was supported by the Russian Science Foundation grant No. 25-25-20045 (https://rscf.ru/ project/25-25-20045/) and by a grant (subsidy) from the Department for Research, Technological Development and Innovation of the Tomsk Region (Agreement No. 02/1/2025)

References1

Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жигулев А.Н., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Стенина М.Б., Фролова М.А. Рак молочной железы. Злокачественные опухоли. 2024; 14(3S2-1(2): 32–81. doi 10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.2-01. EDN: KELJSW.

Tyulyandin S.A., Artamonova E.V., Zhigulev A.N., Zhukova L.G., Koroleva I.A., Parokonnaya A.A., Semiglazova T.Yu., Stenina M.B., Frolova M.A. Breast cancer. Malignant Tumoursis. 2024; 14(3S2-1(2): 32–81. (in Russian). doi 10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.2-01. EDN: KELJSW.

Jia X., Wang K., Zhuo Q., Zhao Z., Li M. PARP Inhibitor for Neoadjuvant Therapy in HER2-Negative Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Safety. Clin Breast Cancer. 2024; 24(5): 392–98. doi: 10.1016/j.clbc.2024.02.020.

Spring L.M., Fell G., Arfe A., Sharma C., Greenup R., Reynolds K.L., Smith B.L., Alexander B., Moy B., Isakoff S.J., Parmigiani G., Trippa L., Bardia A. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive Meta-analysis. Clin Cancer Res. 2020; 26(12): 2838–48. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3492.

Wang R., Sun Y., Li C., Xue Y., Ba X. Targeting the DNA Damage Response for Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023; 24(21): 15907. doi: 10.3390/ijms242115907.

Moon J., Kitty I., Renata K., Qin S., Zhao F., Kim W. DNA Damage and Its Role in Cancer Therapeutics. Int J Mol Sci. 2023; 24(5): 4741. doi: 10.3390/ijms24054741.

Rajkumar-Calkins A.S., Szalat R., Dreze M., Khan I., Frazier Z., Reznichenkov E., Schnorenberg M.R., Tsai Y.F., Nguyen H., Kochupurakkal B., D’Andrea A.D., Shapiro G.I., Lazaro J.B., Mouw K.W. Functional profiling of nucleotide Excision repair in breast cancer. DNA Repair (Amst). 2019; 82: 102697. doi: 10.1016/j.dnarep.2019.102697.

Huppert L.A., Gumusay O., Idossa D., Rugo H.S. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023; 73(5): 480–515. doi: 10.3322/caac.21777.

Wu Y., Huang S., Wei Y., Huang M., Li C., Liang W., Qin T. Efficacy and safety of different regimens of neoadjuvant therapy in patients with hormone receptor-positive, her2-negative breast cancer: a network meta-analysis. Front Immunol. 2024; 15: 1420214. doi: 10.3389/fimmu.2024.1420214.

Tarapara B., Shah F. Role of MRE11 in DNA damage repair pathway dynamics and its diagnostic and prognostic significance in hereditary breast and ovarian cancer. BMC Cancer. 2025; 25(1): 650. doi: 10.1186/s12885-025-14082-3.

Hermawan A., Putri H. Characterizing excision repair crosscomplementing family genes as drug resistance biomarkers in breast cancer. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci. 2023; 12: 79. doi.org/10.1186/s43088-023-00415-3.

Allison K.H., Hammond M.E.H., Dowsett M., McKernin S.E., Carey L.A., Fitzgibbons P.L., Hayes D.F., Lakhani S.R., Chavez-MacGregor M., Perlmutter J., Perou C.M., Regan M.M., Rimm D.L., Symmans W.F., Torlakovic E.E., Varella L., Viale G., Weisberg T.F., McShane L.M., Wolff A.C. Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer: ASCO/CAP Guideline Update. J Clin Oncol. 2020; 38(12): 1346–66. doi: 10.1200/JCO.19.02309.

Wolff A.C., Hammond M.E.H., Allison K.H., Harvey B.E., Mangu P.B., Bartlett J.M.S., Bilous M., Ellis I.O., Fitzgibbons P., Hanna W., Jenkins R.B., Press M.F., Spears P.A., Vance G.H., Viale G., McShane L.M., Dowsett M. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018; 36(20): 2105–22. doi: 10.1200/JCO.2018.77.8738.

Anurag M., Punturi N., Hoog J., Bainbridge M.N., Ellis M.J., Haricharan S. Comprehensive Profiling of DNA Repair Defects in Breast Cancer Identifies a Novel Class of Endocrine Therapy Resistance Drivers. Clin Cancer Res. 2018; 24(19): 4887–99. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3702.

Sarker A.H., Cooper P.K., Hazra T.K. DNA glycosylase NEIL2 functions in multiple cellular processes. Prog Biophys Mol Biol. 2021; 164: 72–80. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2021.03.003.

Hua A.B., Sweasy J.B. Functional roles and cancer variants of the bifunctional glycosylase NEIL2. Environmental and Molecular Mutagenesis. 2024; 40–56. doi: 10.1002/em.22555.

Tang L., Zhu C., Jin J., Wang X., Yu L., Guan X. Expression of CDK7 correlates with molecular subtypes and predicts clinical outcomes in breast cancer. Transl Cancer Res. 2021; 10(2): 669–80. doi: 10.21037/tcr-20-2911.

Li Z.M., Liu G., Gao Y., Zhao M.G. Targeting CDK7 in oncology: The avenue forward. Pharmacol Ther. 2022; 240: 108229. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108229.

Gong Y., Li H. CDK7 in breast cancer: mechanisms of action and therapeutic potential. Cell Commun Signal. 2024; 22(1): 226. doi: 10.1186/s12964-024-01577-y.

Hur J.Y., Kim H.R., Lee J.Y., Park S., Hwang J.A., Kim W.S., Yoon S., Choi C.M., Rho J.K., Lee J.C. CDK7 inhibition as a promising therapeutic strategy for lung squamous cell carcinomas with a SOX2 amplification. Cell Oncol (Dordr). 2019; 42(4): 449–58. doi: 10.1007/s13402-019-00434-2.

Wang C., Jin H., Gao D., Wang L., Evers B., Xue Z., Jin G., Lieftink C., Beijersbergen R.L., Qin W., Bernards R. A CRISPR screen identifies CDK7 as a therapeutic target in hepatocellular carcinoma. Cell Res. 2018; 28(6): 690–92. doi: 10.1038/s41422-018-0020-z.

Cao X., Dang L., Zheng X., Lu Y., Lu Y., Ji R., Zhang T., Ruan X., Zhi J., Hou X., Yi X., Li M.J., Gu T., Gao M., Zhang L., Chen Y. Targeting Super-Enhancer-Driven Oncogenic Transcription by CDK7 Inhibition in Anaplastic Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2019; 29(6): 809–23. doi: 10.1089/thy.2018.0550.

Kolloch L., Kreinest T., Meisterernst M., Oeckinghaus A. Control of Expression of Key Cell Cycle Enzymes Drives Cell Line-Specific Functions of CDK7 in Human PDAC Cells. Int J Mol Sci. 2022; 23(2): 812. doi: 10.3390/ijms23020812.

Huang C.S., Xu Q.C., Dai C., Wang L., Tien Y.C., Li F., Su Q., Huang X.T., Wu J., Zhao W., Yin X.Y. Nanomaterial-Facilitated CyclinDependent Kinase 7 Inhibition Suppresses Gallbladder Cancer Progression via Targeting Transcriptional Addiction. ACS Nano. 2021; 15(9): 14744–55. doi: 10.1021/acsnano.1c04570.

Zhou Y., Lu L., Jiang G., Chen Z., Li J., An P., Chen L., Du J., Wang H. Targeting CDK7 increases the stability of Snail to promote the dissemination of colorectal cancer. Cell Death Differ. 2019; 26(8): 1442–52. doi: 10.1038/s41418-018-0222-4.

Zhang T., Li J., Yang M., Ma X., Wang Z., Ma X., Sun M., Sun W., Xu J., Hua Y., Cai Z. CDK7/GRP78 signaling axis contributes to tumor growth and metastasis in osteosarcoma. Oncogene. 2022; 41(40): 4524–36. doi: 10.1038/s41388-022-02446-z.

Yousefi H., Bahramy A., Zafari N., Delavar M.R., Nguyen K., Haghi A., Kandelouei T., Vittori C., Jazireian P., Maleki S., Imani D., Moshksar A., Bitaraf A., Babashah S. Notch signaling pathway: a comprehensive prognostic and gene expression profile analysis in breast cancer. BMC Cancer. 2022; 22(1): 1282. doi: 10.1186/s12885-022-10383-z.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.