oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2016-15-5-3-7oncotomsk-411Research ArticleСЛУЧАЙ ИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИCASE REPORTSКлиническая эффективность сопроводительной иммунотерапии активированными лимфоцитами У больной меланомой (случай из практики)Efficiency of ADOPTIVE immunotherapy for melanoma: a case REPORTАбакушинаЕ. В.AbakushinaE. V.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии, Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России (г. Обнинск, Российская Федерация)

MD, PhD, Senior Researcher, Clinical Immunology Laboratory, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (Obninsk, Russia)

abakushina@mail.ruПасоваИ. А.PasovaI. A.

врач аллерголог-иммунолог лаборатории клинической иммунологии, Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России (г. Обнинск, Российская Федерация)

MD, Allergologist/Immunologist, Clinical Immunology Laboratory, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (Obninsk, Russia)

savelueva@mail.ruМаризинаЮ. В.MarizinaYu. V.

лаборант-исследователь лаборатории клинической иммунологии, Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России (г. Обнинск, Российская Федерация)

MD, Researcher, Clinical Immunology Laboratory, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (Obninsk, Russia)

julia_marizina@mail.ruКудрявцевД. В.KudryavtsevD. V.

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения дистанционной лучевой терапии, Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России (г. Обнинск, Российская Федерация)

MD, DSc, Leading Researcher, Department of External Beam Radiotherapy, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (Obninsk, Russia)

dmitrvk2010@yandex.ruКудрявцеваГ. Т.KudryavtsevaG. T.

доктор медицинских наук, профессор, руководитель радиологического отделения, Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России (г. Обнинск, Российская Федерация)

MD, DSc, Professor, Head of Radiology Department, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (Obninsk, Russia)

kgt@mrrc.obninsk.ruФоминаЕ. С.FominaE. S.

научный сотрудник радиологического отделения, Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России (г. Обнинск, Российская Федерация) Е-mail: 

MD, Researcher, Radiation Therapy Department, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre (Obninsk, Russia)

ekaterinas_83@mail.ruМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, г. Обнинск 249036, Россия, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева, 4РоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre, Russia, Obninsk 4, Koroleva Street, 249036- Obninsk, Kaluga Region, RussiaRussian Federation2016181120161558994Copyright © Абакушина Е.В., Пасова И.А., Маризина Ю.В., Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Фомина Е.С., 20162016Абакушина Е.В., Пасова И.А., Маризина Ю.В., Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Фомина Е.С.Abakushina E.V., Pasova I.A., Marizina Y.V., Kudryavtsev D.V., Kudryavtseva G.T., Fomina E.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/411

Совершенствование методов лечения онкологических заболеваний, увеличение их эффективности и безопасности являются актуальной задачей. Помимо радикальных методов лечения, большое значение имеет иммунотерапия. Описан опыт применения адоптивной иммунотерапии цитокин-индуцированными киллерами (ЦИК) у больной меланомой IIIB стадии с метастазами после комплексного лечения. Для активации мононуклеарные клетки выделяли из периферической крови и культивировали в среде X-Vivo20 на протяжении 10–14 дней с добавлением ИЛ-2 (250 МЕ/мл) и ИЛ-15 (50 нг/мл). С января 2015-го в течение года проводился непрерывный курс лечения ЦИК лимфоцитами в количестве 34,5 млн и клеточным продуктом 39 введений внутрикожно паравертебрально в 2–4 точки каждые 1–2 нед. Через 3 мес от начала лечения ЦИК цитофлуориметрический анализ лимфоцитов периферической крови пациента показал снижение количества NK-клеток с 18 до 12 % и CD314+NK-клеток – с 16 до 6 %. Отмечено увеличение содержания активированных CD38+ лимфоцитов с 53 до 66 %, а CD38+Т-лимфоцитов – с 24 до 51 %, HLA-DR+ лимфоцитов – с 21 до 28 %, на HLA-DR+Т-лимфоцитов – с 9 до 20 %, а CD25+лимфоцитов – с 19 до 29 %. На этом фоне наблюдались появление реактивно изменённых лимфоузлов и стабилизация болезни. Через 9 мес от начала проведения адоптивной иммунотерапии произошла полная регрессия метастаза на левом плече ниже послеоперационного рубца. Через 11 мес после начала АИТ была выявлена частичная регрессия метастаза на правом предплечье. С момента постановки пациентке диагноза до момента наблюдения прошло 36 мес и 12 мес от начала АИТ. Данный результат показывает увеличение продолжительности безрецидивной выживаемости. Оценка эффективности сопроводительной иммунотерапии у больной меланомой показала положительный эффект адоптивной иммунотерапии при длительном применении ЦИК в низких концентрациях.

A lot of research is focused on finding better treatment options for cancer. Along with radical treatment, cancer immunotherapy has proved to be useful for a growing number of cancer patients. We report a case of stage IIIB melanoma in a 53-year woman who received adoptive immunotherapy with cytokine-induced killer (CIK) cells. For activation, mononuclear cells were collected from the patient’s peripheral blood and cultivated in X-vivo20 medium containing IL-2 (250 U/ml) and IL-15 (50 ng/ml) for 10-14 days. From January 2015 to May 2016, a total of 39 CIK cell infusions were administered intradermally to 2-4 points in the paravertebral area, every 1–2 weeks. Flow cytometric analysis of peripheral blood lymphocytes in 3 months after starting CIK cell immunotherapy showed a decrease in the number of NK-cells from 18 % to 12 % and CD314 + NK-cells from 16% to 6%. The levels of CD38+, CD38+Т, HLA-DR+ and HLA-DR+Т lymphocytes increased from 53 %, 24 %, 21 %, 9 % and 19 % to 66 %, 51 %, 28 %, 20 % and 29 %, respectively. There was evidence of reactive changes in lymph nodes and stable disease. Metastases on the left shoulder tended to decrease, and they completely disappeared 9 months after tarting adoptive immunotherapy. Partial regression of metastasis on the right shoulder was observed 11 month after staring adoptive immunotherapy. Adoptive immunotherapy demonstrated the increased disease-free survival for the patient with melanoma. In conclusion, CIK immunotherapy  may be an effective treatment method for metastatic melanoma.

меланомаадоптивная иммунотерапияцитокин-индуцированные киллерымаркеры активации лимфоцитовmelanomaadoptive immunotherapycytokine-induced killer cellsmarkers of lymphocyte activationadoptive immunotherapy effectivenessReferencesLi Y., Huang Q., Zhong Y., Wang A., Sun J., Zhou J. Prospects in adoptive cell transfer therapy for сancer. J Immunol Clin Res. 2013; 1: 1008.Li Y., Huang Q., Zhong Y., Wang A., Sun J., Zhou J. Prospects in adoptive cell transfer therapy for сancer. J Immunol Clin Res. 2013; 1: 1008.Бережной А.Е., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Козлов А.М., Ларин С.С. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной системы. Вопросы онкологии. 2008; Т. 54, № 6: 669–683.Berezhnoi А.Е., Gnuchev N.V., Georgiev G.P. Molecular mechanisms of interaction between tumor cells and the immune system. Problems in oncology. 2008; 54 (6): 669– 683. [in Russian]Бережной А.Е., Чернышева А.Д., Закеева И.Р., Данилова А.Б., Данилов А.О., Моисеенко В.М., Geraghty D., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Кибардин А.В., Ларин С.С. Индукция экспрессии молекулы HLA-E на поверхности опухолевых клеток интерфероном-гамма приводит к защите опухолевых клеток от цитотоксического действия лимфоцитов. Вопросы онкологии. 2009. Т. 55, № 2: 224–229.Berezhnoi А.Е., Chernysheva А.D., Zakeeva I.R. The interferongamma induction of HLA-E molecule expression on the surface of tumor cells leads to protection of tumor cells from cytotoxic effect of lymphocytes. Problems in Oncology. 2009; 55 (2): 224–229. [in Russian]Cheng M., Chen Y., Xiao W., Sun R, Tian Z. NK cell-based immunotherapy for malignant diseases. Cell Mol Immunol. 2013 May; 10 (3): 230–52. doi: 10.1038/cmi.2013.10.Cheng M., Chen Y., Xiao W., Sun R, Tian Z. NK cell-based immunotherapy for malignant diseases. Cell Mol Immunol. 2013 May; 10 (3): 230–52. doi: 10.1038/cmi.2013.10.Абакушина Е.В., Маризина Ю.В., Неприна Г.С., Кудрявцев Д.В., Пасова И.А., Селиванова Н.В. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов у онкологических больных при комбинированном лечении с включением адоптивной иммунотерапии. Сибирский онкологический журнал. 2015; 1: 45–50.Abakushina Е.V., Marizina Yu.V., Neprina G.S. Characteristics of lymphocyte sub- populations in peripheral blood of cancer patients undergoing combined modality treatment including adoptive immunotherapy. Siberian Journal of Oncology. 2015; 1: 45–50. [in Russian]Dudley M.E., Yang J.C., Sherry R., Hughes M.S., Royal R., Kammula U., Robbins P.F., Huang J., Citrin D.E., Leitman S.F., Wunderlich J., Restifo N.P., Thomasian A., Downey S.G., Smith F.O., Klapper J., Morton K., Laurencot C., White D.E., Rosenberg S.A. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol. 2008 Nov 10; 26 (32): 5233–9. doi: 10.1200/JCO.2008.16.5449.Dudley M.E., Yang J.C., Sherry R., Hughes M.S., Royal R., Kammula U., Robbins P.F., Huang J., Citrin D.E., Leitman S.F., Wunderlich J., Restifo N.P., Thomasian A., Downey S.G., Smith F.O., Klapper J., Morton K., Laurencot C., White D.E., Rosenberg S.A. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol. 2008 Nov 10; 26 (32): 5233–9. doi: 10.1200/JCO.2008.16.5449.Rosenberg S.A., Dudley M.E. Adoptive cell therapy for the treatment of patients with metastatic melanoma. Curr Opin Immunol. 2009 Apr; 21 (2): 233–40. doi: 10.1016/j.coi.2009.03.002.Rosenberg S.A., Dudley M.E. Adoptive cell therapy for the treatment of patients with metastatic melanoma. Curr Opin Immunol. 2009 Apr; 21 (2): 233–40. doi: 10.1016/j.coi.2009.03.002.Liu J., Sui J., Zhang Z., Ren X., Luan L., Yang Q., Gu S., Wank R., Laumbacher B., Song X. Inhibition of pleural metastasis of collecting duct carcinoma of the kidney by modified cytokine-induced killer cells: a case report and review of the literature. Oncol Lett. 2010 Nov; 1 (6): 955–958.Liu J., Sui J., Zhang Z., Ren X., Luan L., Yang Q., Gu S., Wank R., Laumbacher B., Song X. Inhibition of pleural metastasis of collecting duct carcinoma of the kidney by modified cytokine-induced killer cells: a case report and review of the literature. Oncol Lett. 2010 Nov; 1 (6): 955–958.Li W., Xu L.P., DI Zhao L., Wang L., Zhang Y., Gao Q.L., Mai L. Cytokine-induced killer cell therapy for advanced pancreatic adenocarcinoma: a case report and review of the literature. Oncol Lett. 2013 Apr; 5 (4): 1427–1429.Li W., Xu L.P., DI Zhao L., Wang L., Zhang Y., Gao Q.L., Mai L. Cytokine-induced killer cell therapy for advanced pancreatic adenocarcinoma: a case report and review of the literature. Oncol Lett. 2013 Apr; 5 (4): 1427–1429.Ma Y., Zhang Z., Tang L., Xu Y.C., Xie Z.M., Gu X.F., Wang H.X. Cytokine-induced killer cells in the treatment of patients with solid carcinomas: a systematic review and pooled analysis. Cytotherapy. 2012 Apr; 14 (4): 483–93. doi: 10.3109/14653249.2011.649185.Ma Y., Zhang Z., Tang L., Xu Y.C., Xie Z.M., Gu X.F., Wang H.X. Cytokine-induced killer cells in the treatment of patients with solid carcinomas: a systematic review and pooled analysis. Cytotherapy. 2012 Apr; 14 (4): 483–93. doi: 10.3109/14653249.2011.649185.Абакушина Е.В., Маризина Ю.В., Неприна Г.С. Эффективность совместного применения IL-2 и IL-15 для активации цитотоксических лимфоцитов in vitro. Гены и клетки. 2015; Т. 10, № 2: 78–85.Abakushina Е.V., Marizina Yu.V., Neprina G.S. Efficacy of combined use of IL-2 и IL-15 for activation of cytotoxic lymphocytes in vitro. Genes and Cells. 2015. 10 (2): 78–85. [in Russian]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.