oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2016-15-6-22-27oncotomsk-441Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯРОЛЬ РОСТОВЫХ И ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯTHE ROLE OF GROWTH AND TRANSCRIPTION FACTORS IN EVALUATING THE EFFECTIVENESS OF NEOADYUVANTNOY CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCERУсынинЕ. А.UsyninE. A.

Усынин Евгений Анатольевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей онкологии.

E-mail: gusi70@list.ru. SPIN-код: 1804-0292

Usynin Evgeny A. - MD, PhD, Senior Researcher, General Oncology Department.

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, Russia. E-mail: gusi@list.ru. SPIN-code: 1804-0292

gusi70@list.ruCпиринаЛ. В.SpirinаL. V.

Спирина Людмила Викторовна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории биохимии опухолей, Научно-исследовательский институт онкологии.

634009, г Томск, пер. Кооперативный, E-mail: spirinalv@oncology.tomsk.ru. SPIN-код: 1336-8363

Spirina Lyudmila V. - MD, DSc, Senior Researcher, Laboratory of Tumor Biochemistry.

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, Russia. E-mail: spirinalv@oncology. tomsk.ru. SPIN-code: 1336-8363

spirinalv@oncology.tomsk.ruСлонимскаяЕ. М.SlonimskayaE. M

Слонимская Елена Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения общей онкологии.

634009, г Томск, пер. Кооперативный, E-mail: slonimskaya@rambler.ru. SPIN-код: 7763-6417

Kondakova Irina V. - MD, DSc, Professor, Tumor Biochemistry Laboratory.

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, Russia. E-mail: kondakova@oncology.tomsk.ru. SPIN-code: 9338-4149

slonimskaya@rambler.ruКондаковаИ. В.KondakovaI. V.

Кондакова Ирина Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией биохимии опухолей.

634009, г Томск, пер. Кооперативный, E-mail: kondakova@oncology.tomsk.ru. SPIN-код: 9338-4149

Slonimskaya Elena M. - MD, Dsc, Professor, Head of General Oncology Department

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, Russia. E-mail: slonimskaya@rambler.ru. SPIN-code: 7763-6417

kondakova@oncology.tomsk.ruГригорьевЕ. Г.GrigorievE. G.

Григорьев Евгений Геннадьевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения лучевой диагностики.

634009, г Томск, пер. Кооперативный, E-mail: adresprostoy@gmail.com. SPIN-код: 2079-2370

Grigoriev Evgeny G. - MD, PhD, Senior Researcher, Diagnostic Imaging Department.

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, Russia.  E-mail: adresprostoy@gmail. com. SPIN-code: 2079-2370

adresprostoy@gmail.comГорбуновА. К.GorbunovA. K.

Горбунов Алексей Константинович - младший научный сотрудник отделения общей онкологии.

634009, г Томск, пер. Кооперативный, E-mail: Goorbunov@gmail.com. SPIN-код: 3590-3479

Gorbunov Alexey K. - MD, Junior Researcher, General Oncology Department.

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, Russia. E-mail: Goorbunov@gmail.com. SPINcode: 3590-3479

Goorbunov@gmail.comНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университетРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical UniversityRussian Federation2016281220161562227Copyright © Усынин Е.А., Cпирина Л.В., Слонимская Е.М., Кондакова И.В., Григорьев Е.Г., Горбунов А.К., 20162016Усынин Е.А., Cпирина Л.В., Слонимская Е.М., Кондакова И.В., Григорьев Е.Г., Горбунов А.К.Usynin E.A., Spirinа L.V., Slonimskaya E.M., Kondakova I.V., Grigoriev E.G., Gorbunov A.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/441

Проведен анализ молекулярных маркеров, ассоциированных с эффективностью предоперационной химиотерапии у больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Цель исследования изучение связи уровня экспрессии транскрипционных факторов, сосудистого эндотелиального фактора роста, активности протеасом и кальпаинов в опухоли с эффективностью неоадъювантной химиотерапии больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Материал и методы. В исследование включены 50 больных с переходно-клеточным раком мочевого пузыря Т2а-3bN0М0(G2-G3) стадии. Содержание транскрипционных и ростовых факторов изучено методом ИФА, активность протеасом-флюорометрическим методом. Результаты. Достижение частичной регрессии новообразований после цитостатической терапии сопряжено с высокой активностью ростовых VЕGF) и транскрипционных (NF-кВ, НIР-1) факторов в ткани опухоли. На фоне высокой активности ростовых и транскрипционных факторов отмечается низкая активность 26S протеасомного комплекса по отношению к пациентам со стабилизацией опухолевого процесса. Заключение. Выявлены дополнительные молекулярные критерии, которые могут рассматриваться в качестве предикторов неоадъювантной химиотерапии рака мочевого пузыря.

The study was undertaken to analyse molecular markers associated with clinical response to preoperative chemotherapy in patients with muscle-invasive bladder cancer. the purpose of the study was to determine the relationship between the expression of transcription factors, vascular endothelial growth factor (VEGF), activity of proteasomes and calpaines in tumors and the response to neoadjuvant chemotherapy of patients with muscle-invasive bladder cancer. material and methods. The study included 50 patients with histologically verified transitional cell carcinoma of the bladder T2a–3bN0M0 (G2-G3). The levels of transcription and growth factors were determined by an immunoenzymatic assay. Proteasome activity was measured using the fluorometric method. results. Patients who achieved partial tumor regression demonstrated higher levels of VEGF and transcription factors (NF-κB and HIF-1), but lower levels of the 26S proteasome compared to those observed in patients with stable disease. Conclusion. Additional molecular markers that can be considered as predictors of response to neoadjuvant chemotherapy for bladder cancer were identified.

рак мочевого пузырятранскрипционный фактор НIР-1αVЕGFтранскрипционный фактор NF-кВпротеасомыкальпаиныbladder cancertranscription factor HIF-1αVEGFtranscription factor NF-κBproteasomescalpainesReferencesТахауов Р.М., Чойнзонов Е.Л., Писарева Л.Ф., Карпов А.Б., Одинцова И.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения Томской области. Здравоохранение Российской Федерации. 2003; 2: 30–32.Takhauov R.M., Choinzonov E.L., Pisareva L.F., Karpov A.B., Odintsova I.N. The incidence of malignant tumors of the population of Tomsk region. Zdravookhranenie Rossiiskoi Federatsii. 2003; 2: 30–32. [in Russian]Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2014 году. М., 2016; 236.Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Malignancies in Russia in 2014. Moscow, 2016; 236. [in Russian]Винтизенко С.И., Слонимская Е.М., Усынин Е.А., Юрмазов З.А., Хурсевич Н.А. Неоадъювантная химиотерапия в органосохранном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Сибирский онкологический журнал. 2009; 2: 21–24.Vintizenko S.I., Slonimskaya E.M., Usynin. E.A., Yurmazov Z.A., Khursevich N.A. Neoadjuvant chemotherapy in the treatment of organmuscle-invasive bladder cancer. Siberian Journal of Oncology. 2009; 2: 21–24. [in Russian]Волкова М.И., Матвеев В.Б., Медведев С.В., Носов Д.А., Фигурин К.М., Хмелевский Е.В., Черняев В.А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком мочевого пузыря. М., 2014.Volkova M.I., Matveev V.B., Medvedev S.V., Nosov D.A., Figurin K.M., Chmielewski E.V., Chernyaev V.A. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of bladder cancer patients. Moscow. 2014. [in Russian]Попов А.М., Карякин О.Б. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Российский онкологический журнал. 2005; 3: 49–52.Popov А.М., Karyakin О.B. Organ-preserving treatment of invasive bladder cancer. Russian Journal of Oncology. 2005; 3: 49–52. [in Russian]Sternberg C.N. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of bladder cancer: Is there a role? Ann Oncol. 2002; 13 Suppl 4: 273–9.Sternberg C.N. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of bladder cancer: Is there a role? Ann Oncol. 2002; 13 Suppl 4: 273–9.Griffiths G., Hall R., Sylvester R., Raghavan D., Parmar M.K. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: longterm results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol. 2011 Jun 1; 29 (16): 2171–7. doi: 10.1200/JCO.2010.32.3139.Griffiths G., Hall R., Sylvester R., Raghavan D., Parmar M.K. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: longterm results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol. 2011 Jun 1; 29 (16): 2171–7. doi: 10.1200/JCO.2010.32.3139.Grossman H.B., Natale R.B., Tangen C.M., Speights V.O., Vogelzang N.J., Trump D.L., deVere White R.W., Sarosdy M.F., Wood D.P. Jr., Raghavan D., Crawford E.D. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003 Aug 28; 349 (9): 859–66.Grossman H.B., Natale R.B., Tangen C.M., Speights V.O., Vogelzang N.J., Trump D.L., deVere White R.W., Sarosdy M.F., Wood D.P. Jr., Raghavan D., Crawford E.D. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003 Aug 28; 349 (9): 859–66.Takata R., Obara W., Fujioka T. Study of the prediction system for clinical response to M-VAC neoadjuvant chemotherapy for bladder cancer. Aktuelle Urol. 2010 Jan; 41 Suppl 1: S41–5. doi: 10.1055/s-0029-1224655.Takata R., Obara W., Fujioka T. Study of the prediction system for clinical response to M-VAC neoadjuvant chemotherapy for bladder cancer. Aktuelle Urol. 2010 Jan; 41 Suppl 1: S41–5. doi: 10.1055/s-0029-1224655.Fergelot P., Rioux-Leclercq N., Patard J.J. Molecular Pathways of tumour angiogenesis and new targeted therapeutical approches in renal cancer. Prog Urol. 2005; 15 (6): 1021–1029.Fergelot P., Rioux-Leclercq N., Patard J.J. Molecular Pathways of tumour angiogenesis and new targeted therapeutical approches in renal cancer. Prog Urol. 2005; 15 (6): 1021–1029.García-Closas M., Malats N., Real F.X., Yeager M., Welch R., Silverman D., Kogevinas M., Dosemeci M., Figueroa J., Chatterjee N., Tardón A., Serra C., Carrato A., García-Closas R., Murta-Nascimento C., Rothman N., Chanock S.J. Large-scale evaluation of candidate genes identifies association between VEGF polymorphism and bladder cancer risk. PLoS Genet. 2007 Feb 23; 3 (2): e29. doi: 10.1371/journal.pgen.0030029.García-Closas M., Malats N., Real F.X., Yeager M., Welch R., Silverman D., Kogevinas M., Dosemeci M., Figueroa J., Chatterjee N., Tardón A., Serra C., Carrato A., García-Closas R., Murta-Nascimento C., Rothman N., Chanock S.J. Large-scale evaluation of candidate genes identifies association between VEGF polymorphism and bladder cancer risk. PLoS Genet. 2007 Feb 23; 3 (2): e29. doi: 10.1371/journal.pgen.0030029.Goddard J.C., Sutton C.D., Furness P.N., O’Byrne K.J., Kockelbergh R.C. Microvessel density at presentation predicts subsequent muscle invasion in superficial bladder cancer. Clin Cancer Res. 2003 Jul; 9 (7): 2583–6.Goddard J.C., Sutton C.D., Furness P.N., O’Byrne K.J., Kockelbergh R.C. Microvessel density at presentation predicts subsequent muscle invasion in superficial bladder cancer. Clin Cancer Res. 2003 Jul; 9 (7): 2583–6.Juvekar A., Manna S., Ramaswami S., Chang T.P., Vu H.Y., Ghosh C.C., Celiker M.Y., Vancuriva I. Bortezomib induces nuclear translocation of IkBα resulting in gene-specific suppression of NF-kB-dependent transcription and induction of apoptosis in CTCL. Mol Cancer Res. 2011 Feb; 9 (2): 183–94. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0368.Juvekar A., Manna S., Ramaswami S., Chang T.P., Vu H.Y., Ghosh C.C., Celiker M.Y., Vancuriva I. Bortezomib induces nuclear translocation of IkBα resulting in gene-specific suppression of NF-kB-dependent transcription and induction of apoptosis in CTCL. Mol Cancer Res. 2011 Feb; 9 (2): 183–94. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0368.Spirina L.V., Kondakova I.V., Choynzonov E.L., Chigevskaya S.Y., Shishkin D.A., Kulbakin D.Y. Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HIF-1 and NF-κB expression in squamous cell carcinoma of head and neck; association with proteasome and calpains activity. J Cancer Res Clin Oncol. 2013 Apr; 139 (4): 625–33. doi: 10.1007/s00432-012-1366-0.Spirina L.V., Kondakova I.V., Choynzonov E.L., Chigevskaya S.Y., Shishkin D.A., Kulbakin D.Y. Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HIF-1 and NF-κB expression in squamous cell carcinoma of head and neck; association with proteasome and calpains activity. J Cancer Res Clin Oncol. 2013 Apr; 139(4): 625–33. doi: 10.1007/s00432-012-1366-0.Wu W.K., Volta V., Cho C.H., Wu Y.C., Li H.T., Yu L., Li Z.J., Sung J.J. Repression of protein translation and mTOR signaling by proteasome inhibitor in colon cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2009 Sep 4; 386 (4): 598–601. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.06.080.Wu W.K., Volta V., Cho C.H., Wu Y.C., Li H.T., Yu. L., Li Z.J., Sung J.J. Repression of protein translation and mTOR signaling by proteasome inhibitor in colon cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2009 Sep 4; 386(4): 598–601. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.06.080.Yue C.X., Ma J., Zhou H.J., Tang Q.L., Li L.L., Bi F., Xue Y. The effect of RhoA and proteasome inhibitor MG132 on angiogenesis in tumors. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2011 Jul; 42 (4): 445–50.Yue C.X., Ma J., Zhou H.J., Tang Q.L., Li L.L., Bi F., Xue Y. The effect of RhoA and proteasome inhibitor MG132 on angiogenesis in tumors. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2011 Jul; 42(4): 445–50.Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Винтизенко С.И. Регуляция ангиогенеза при злокачественных новообразованиях почки и мочевого пузыря. Сибирский онкологический журнал. 2008; 28: 65–70.Spirina L.V., Kondakova I.V., Usynin Y.A., Vintizenko S.I. Angiogenesis regulation in renal and bladder cancers. Siberian Journal of Oncology. 2008; 28: 65–70. [in Russian]Кондакова И.В., Спирина Л.В., Коваль В.Д., Шашова Е.Е., Чойнзонов Е.Л., Иванова Э.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Слонимская Е.М., Усынин Е.А., Афанасьев С.Г. Химотрипсинподобная активность и субъединичный состав протеасом в злокачественных опухолях человека. Молекулярная биология. 2014; 48 (3): 444–451.Kondakova I.V., Spirina L.V., Koval V.D., Shashova E.E., Choinzonov E.L., Ivanova E.V., Kolomiets L.A., Chernyshova A.L., Slonimskaya E.M., Usynin E.A., Afanas’ev S.G. Chymotrypsin-like activity and subunit composition of proteasomes in human cancers. Mol. Biol. 2014; 48 (3): 444–451. [in Russian]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.