oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2017-16-3-33-39oncotomsk-538Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESПРОТЕАСОМНАЯ И КАЛЬПАИНОВАЯ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПОДТИПАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫPROTEASOMAL AND CALPAIN PROTEOLYSIS SYSTEMS IN DIFFERENT MOLECULAR SUBTYPES OF BREAST CANCERШашоваЕ. Е.ShashovaE. E.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории биохимии опухолей

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 5079-8784

MD, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Tumor Biochemistry

5, Kooperativny str., 634009-Tomsk

SPIN-code: 5079-8784

SchaschovaEE@oncology.tomsk.ruДорошенкоА. В.DoroshenkoA. V.

кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения общей онкологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 7874-7606

MD, PhD, Researcher, General Oncology Department

5, Kooperativny str., 634009-Tomsk

SPIN-code: 7874-7606

doroshenko@sibmail.comБондарьЛ. Н.BondarL. N.

врач-патологоанатом отделения патологической анатомии и цитологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 2620-1353

MD, Physician, Department of Pathological Anatomy and Cytology

5, Kooperativny str., 634009-Tomsk

SPIN-code: 2620-1353

bondaroncology@mail.ruСлонимскаяЕ. М.SlonimskayaE. M.

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением общей онкологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

профессор кафедры онкологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

SPIN-код: 7763-6417

MD, DSс, Professor, Head of General Oncology Department

5, Kooperativny str., 634009-Tomsk

Professor of the Department of Oncology

2, Moskovskiy Tract, 634050-Tomsk

SPIN-code: 7763-6417

slonimskaya@rambler.ruКондаковаИ. В.KondakovaI. V.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией биохимии опухолей

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

SPIN-код: 9338-4149

MD, DSc, Head of Laboratory of Tumor Biochemistry

5, Kooperativny str., 634009-Tomsk

SPIN-code: 9338-4149

kondakova@oncology.tomsk.ruНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, г. ТомскРоссияI.V. Kondakova1 Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, TomskRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, г. Томск; ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. ТомскРоссияI.V. Kondakova1 Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, Tomsk; Siberian State Medical University, Russia, TomskRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, г. Томск; ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. ТомскРоссияI.V. Kondakova1 Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, TomskRussian Federation2017230720171633339Copyright © Шашова Е.Е., Дорошенко А.В., Бондарь Л.Н., Слонимская Е.М., Кондакова И.В., 20172017Шашова Е.Е., Дорошенко А.В., Бондарь Л.Н., Слонимская Е.М., Кондакова И.В.Shashova E.E., Doroshenko A.V., Bondar L.N., Slonimskaya E.M., Kondakova I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/538

Изучены показатели кальпаиновой и протеасомной систем при различных молекулярных подтипах рака опухолей молочной железы (РМЖ). В исследование был включен операционный материал от 147 больных раком молочной железы T1–3N0–2M0 стадии, не получавших неоадъювантной терапии. Выявлены изменения химотрипсинподобной активности протеасом, а также различные корреляционные взаимосвязи между показателями протеасомной и кальпаиновой систем, характерные для различных молекулярных подтипов РМЖ. Не обнаружено ярко выраженных, специфических для различных молекулярных подтипов РМЖ изменений в активности кальпаинов и в содержании субъединиц протеасом. Полученные результаты показывают, что работа протеамсоной системы претерпевает изменения в зависимости от экспрессии рецепторов опухолевыми клетками, и этот аспект нуждается в дальнейшем исследовании. 

The characteristics of calpain and proteasome systems in different molecular subtypes of breast cancer were studied. Tumor samples were obtained from 147 breast cancer patients, who were not previously treated with neoadjuvant therapy. Changes in the chymotrypsin-like proteasome activity and the correlation between proteasome and calpain activities were shown in different molecular subtypes of breast cancer. No changes in the calpain activity and proteasome subunits specific for various molecular subtypes of breast cancer were found. Our results show that the proteasome function undergoes changes depending on the receptor expression by tumor cells and this aspect should be further investigated.

молекулярные подтипы рака молочной железыактивность протеасомактивность кальпаиновсубъединичный состав протеасомmolecular subtypes of breast cancerсhymotrypsin-like activity of proteasomescaspase-like activity of proteasomessubunits of proteasomescalpain activityReferencesШарова Н.П. Протеасомы в судьбе злокачественной опухоли. Природа. 2008; 5: 20–26.Sharova N.P. Role of proteasomes in cancer. Nature. 2008; 5: 20–26. [in Russian]Grigoreva T.A., Tribulovich V.G., Garabadzhiu A.V., Melino G., Barlev N.A. The 26S proteasome is a multifaceted target for anti-cancer therapies. Oncotarget. 2015; 6 (28): 28. doi: 10.18632/oncotarget.4619.Grigoreva T.A., Tribulovich V.G., Garabadzhiu A.V., Melino G., Barlev N.A. The 26S proteasome is a multifaceted target for anti-cancer therapies. Oncotarget. 2015; 6 (28): 28. doi: 10.18632/oncotarget.4619.Sorimachi H., Hata S., Ono Y. Calpain chronicle an enzyme family under multidisciplinary characterization. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011; 87 (6): 287–327.Sorimachi H., Hata S., Ono Y. Calpain chronicle an enzyme family under multidisciplinary characterization. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011; 87 (6): 287–327.Storr S.J., Carragher N.O., Frame M.C., Parr T., Martin S.G. The calpain system and cancer. Nat Rev Cancer. 2011 May; 11 (5): 364–74. doi: 10.1038/nrc3050.Storr S.J., Carragher N.O., Frame M.C., Parr T., Martin S.G. The calpain system and cancer. Nat Rev Cancer. 2011 May; 11 (5): 364–74. doi: 10.1038/nrc3050.Спирина Л.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Асадчикова О.Н., Шарова Н.П., Коваль В.Д. Активность протеасом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Опухоли женской репродуктивной системы. 2011; 4: 64–68.Spirina L.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.А., Chernyshova A.L., Asadchikova О.N., Sharova N.P., Koval V.D. Proteasome activity and their subunit composition in endometrial hyperplasia and cancer. Tumors of female reproductive system. 2011; 4: 64–68. [in Russian]Иванова Э.В., Кондакова И.В., Спирина Л.В., Афанасьев С.Г., Августинович А.В., Черемисина О.В. Химотрипсинподобная активность протеасом и общая активность кальпаинов при раке желудка и толстой кишки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014; 157 (6): 753–756.Ivanova E.V., Kondakova I.V., Spirina L.V., Afanasyev S.G., Cheremisina О.V. Chimotrypsin-like proteasome activity and total activity of calpains in gastric and colon cancers. Newsletter of experimental biology and medicine. 2014; 157 (6): 753–756. [in Russian]Шашова Е.Е., Астахова Т.М., Плеханова А.С., Богомягкова Ю.В., Люпина Ю.В., Сумеди И.Р., Слонимская Е.М., Ерохов П.А., Абрамова Е.Б., Родоман Г.В., Кузнецов Н.А., Кондакова И.В., Шарова Н.П., Чойнзонов Е.Л. Изменение химотрипсинподобной активности протеасом в развитии карцином молочной и щитовидной желез человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 156 (8): 209–211.Shashova Е.Е., Astakhova Т.М., Plekhanova А.S., Bogomyagkova Yu.V., Lyupina Yu.V., Sumedi I.R., Slonimskaya Е.М., Erokhov P.А., Abramova Е.B., Rodoman G.V., Kuznetsov N.А., Kondakova I.V., Sharova N.P. Changes in chimotrypsin-like proteasome activity in the development of breast and thyroid carcinomas. Bull Exp Biol Med. 2013; 156 (8): 209–211. [in Russian]Какурина Г.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л., Шишкин Д.А., Черемисина О.В. Особенности протеома сыворотки крови больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Сибирский онколо- гический журнал. 2013; 2: 62–66.Kakurina G.V., Kondakova I.V., Choinzonov E.L., Shishkin D.A., Cheremisina O.V. Assessment of blood serum proteome in patients with squamous cell head and neck carcinoma. Siberian Journal of Oncology. 2013. 2: 62–66. [in Russian]Юнусова Н.В., Спирина Л.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Виллерт А.Б., Шпилева О.В. Экспрессия и активность протеаз при метастазировании рака яичников. Известия Российской академии наук. Серия биологическая. 2014; 5: 448–455.Yunusova N.V., Spirina L.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.А., Villert А.B., Shpilyeva О.V. Expression and activity of proteases in metastatic ovarian cancer. Proceedings of the Russian Academy of Sciences. The biological series. 2014; 5: 448–455. [in Russian]Юрмазов З.А., Спирина Л.В., Усынин Е.А., Кондакова И.В., Слонимская Е.М. Молекулярные показатели, связанные с эффективностью терапии эверолимусом у больных диссеминированным раком почки. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15 (2): 42–47. doi:10.21294/1814-4861-2016-15-2-42-47.Yurmazov Z.А., Spirina L.V., Usynin Е.А., Kondakova I.V., Slonimskaya Е.М. Molecular factors related to everolimus efficacy in patients with disseminated kidney cancer. Siberian Journal of Oncology. 2016; 15 (2): 42–47. doi:10.21294/1814-4861-2016-15-2-42-47. [in Russian]Спирина Л.В., Усынин Е.А., Кондакова И.В., Юрмазов З.А., Слонимская Е.М. Влияние таргетной терапии на содержание транскрипционных, ростовых факторов, протеинкиназы mTOR и активности внутриклеточных протеиназ у больных диссеменированным раком почки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 160 (12): 768–772.Yurmazov Z.А., Spirina L.V., Usynin Е.А., Kondakova I.V., Slonimskaya Е.М. The effect of targeted therapy on the content of transcription and growth factors, mTOR proteinkinase and activity of intracellular proteinases in patients with disseminated kidney cancer. Bull Exp Biol Med. 2015; 160 (12): 768–772. [in Russian]Шашова Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., Глущенко С.А., Колегова Е.С. Изменение химотрипсинподобной и каспазаподобной активностей протеасом в зависимости от степени распространенности рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2013; 5 (59): 45–49.Shashova Е.Е., Kondakova I.V., Slonimskaya Е.М., Glushchenko S.A., Kolegova Е.S. Changes in chimotrypsin-like and caspase-like proteasome activity depending on the extent of breast cancer involvement. Siberian Journal of Oncology. 2013; 5: 45–49. [in Russian]Storr S.J., Lee K.W., Woolston C.M., Safuan S., Green A.R., Macmillan R.D., Benhasouna A., Parr T., Ellis I.O., Martin S.G. Calpain system protein expression in basal-like and triple-negative invasive breast cancer. Ann Oncol. 2011; 23 (9): 2289–2296. doi: 10.1093/annonc/mds176.Storr S.J., Lee K.W., Woolston C.M., Safuan S., Green A.R., Macmillan R.D., Benhasouna A., Parr T., Ellis I.O., Martin S.G. Calpain system protein expression in basal-like and triple-negative invasive breast cancer. Ann Oncol. 2011; 23 (9): 2289–2296. doi: 10.1093/annonc/mds176.Слонимская Е.М., Вторушин С.В., Бабышкина Н.Н., Паталяк С.В. Роль морфологических и генетических особенностей строения рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к эндокринотерапии тамоксифеном у пациенток люминальным раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2014; 3: 39–44.Slonimskaya Е.М., Vtorushin S.V., Babyshkina N.N., Patalyak S.V. Role of morphological and genetic characteristics of estrogen receptor alpha in the development of resistance to endocrinotherapy with tamoxifen in patients with luminal breast cancer. Siberian Journal of Oncology. 2014; 3: 39–44. [in Russian]Babyshkina N., Vtorushin S., Zavyalova M., Patalyak S., Dronova T., Litviakov N., Slonimskaya E., Kzhyshkowska J., Cherdyntseva N., Choynzonov E. The distribution pattern of ERa expression, ESR1 genetic variation and expression of growth factor receptors: association with breast cancer prognosis in Russian patients treated with adjuvant tamoxifen. Clin Exp Med. 2016. doi 10.1007/s10238-016-0428-z.Babyshkina N., Vtorushin S., Zavyalova M., Patalyak S., Dronova T., Litviakov N., Slonimskaya E., Kzhyshkowska J., Cherdyntseva N., Choynzonov E. The distribution pattern of ERa expression, ESR1 genetic variation and expression of growth factor receptors: association with breast cancer prognosis in Russian patients treated with adjuvant tamoxifen. Clin Exp Med. 2016. doi 10.1007/s10238-016-0428-z.Bonella F., Sixt S.U., Thomassen J., Schmidt M., Cai M., Mori T., Guzman J., Costabel U. Extracellular 20S proteasome in BAL and serum of patients with alveolar proteinosis. Immunobiology. 2015; 220 (3): 382–388. doi:10.1016/j.imbio.2014.10.010.Bonella F., Sixt S.U., Thomassen J., Schmidt M., Cai M., Mori T., Guzman J., Costabel U. Extracellular 20S proteasome in BAL and serum of patients with alveolar proteinosis. Immunobiology. 2015; 220 (3): 382–388. doi:10.1016/j.imbio.2014.10.010.Ogawa S., Shih L.-Y., Suzuki T., Otsu M., Nakauchi H., Koeffler H.P., Sanada M. Deregulated intracellular signaling by mutated c-CBL in myeloid neoplasms. Clin Cancer Res. 2010; 16: 3825–31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2341.Ogawa S., Shih L.-Y., Suzuki T., Otsu M., Nakauchi H., Koeffler H.P., Sanada M. Deregulated intracellular signaling by mutated c-CBL in myeloid neoplasms. Clin Cancer Res. 2010; 16: 3825–31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2341.Powers G.L., Ellison-Zelski S.J., Casa A.J. Proteasome inhibition represses ER gene expression in ER+ cells – a new link between proteasome activity and rstrogen signaling in breast cancer. Oncogene. 2010; 29: 1509–1518. doi: 10.1038/onc.2009.434.Powers G.L., Ellison-Zelski S.J., Casa A.J. Proteasome inhibition represses ER gene expression in ER+ cells – a new link between proteasome activity and rstrogen signaling in breast cancer. Oncogene. 2010; 29: 1509–1518. doi: 10.1038/onc.2009.434.Spirina L.V., Kondakova I.V., Choynzonov E.L., Chigevskaya S.Y., Shishkin D.A., Kulbakin D.Y. Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HIF-1, NF-KB expression in squamous cell carcinoma of head and nesk; association with proteasome and calpain activities. J Cancer Res Clin Oncol. 2013; 139 (4): 625–633. doi: 10.1007/ s00432-012-1366-0. doi: 10.1007/s00432-012-1366-0Spirina L.V., Kondakova I.V., Choynzonov E.L., Chigevskaya S.Y., Shishkin D.A., Kulbakin D.Y. Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HIF-1, NF-KB expression in squamous cell carcinoma of head and nesk; association with proteasome and calpain activities. J Cancer Res Clin Oncol. 2013; 139 (4): 625–633. doi: 10.1007/ s00432-012-1366-0. doi: 10.1007/s00432-012-1366-0Shashova E., Lyupina Yu.V., Glushchenko S.A., Slonimskaya E.M., Savenkova O.V., Kulikov A.M., Gornostaev N.G., Kondakova I.V., Sharova N.P. Proteasome functioning in breast cancer: connection with clinicalpathological factors. PLOS ONE. 2014; 9 (10): e109933. http://dx.doi. org/10.1371/journal.pone.0109933.Shashova E., Lyupina Yu.V., Glushchenko S.A., Slonimskaya E.M., Savenkova O.V., Kulikov A.M., Gornostaev N.G., Kondakova I.V., Sharova N.P. Proteasome functioning in breast cancer: connection with clinicalpathological factors. PLOS ONE. 2014; 9 (10): e109933. http://dx.doi. org/10.1371/journal.pone.0109933.Ben-Shahar S., Komlosh A., Nadav E., Shaked I., Ziv T., Admon A., DeMartino G.N., Reiss Y. 26 S proteasome-mediated production of an authentic major histocompatibility class I-restricted epitope from an intact protein substrate. J Biol Chem. 1999; 274 (31): 21963–21972.Ben-Shahar S., Komlosh A., Nadav E., Shaked I., Ziv T., Admon A., DeMartino G.N., Reiss Y. 26 S proteasome-mediated production of an authentic major histocompatibility class I-restricted epitope from an intact protein substrate. J Biol Chem. 1999; 274 (31): 21963–21972.Sandmann S., Prenzel F., Shaw L., Schauer R., Unger T. Activity profile of calpains I and II in chronically infarcted rat myocardiuminfluence of the calpain inhibitor CAL 9961. Br J Pharmacol. 2002; 135 (8): 1951–1958.Sandmann S., Prenzel F., Shaw L., Schauer R., Unger T. Activity profile of calpains I and II in chronically infarcted rat myocardiuminfluence of the calpain inhibitor CAL 9961. Br J Pharmacol. 2002; 135 (8): 1951–1958.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.