oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2017-16-5-42-47oncotomsk-612Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESСВЯЗЬ ОСОБЕННОСТЕЙ ЭКСПРЕССИИ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА GATA3 С ЛИМФОГЕННЫМ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕМ ПРИ ЛЮМИНАЛЬНОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫASSOCIATION BETWEEN SPECIFIC FEATURES OF GATA3 TRANSCRIPTION FACTOR EXPRESSION AND LYMPH NODE METASTASIS IN LUMINAL BREAST CANCERВторушинС. В.VtorushinS. V.

доктор медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник отделения патологической анатомии и цитологии

SPIN-код: 2442-4720

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

MD, DSc, Professor of Pathological Anatomy Department

SPIN-code: 2442-4720.

5, Kooperativny per., 634009-Tomsk

2, Moskovsky tract, 634050-Tomsk

wtorushin@rambler.ruВасильченкоД. В.VasilchenkoD. V.

аспирант кафедры патологической анатомии

SPIN-код: 8250-2606

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

MD, Postgraduate, Pathological Anatomy Department

SPIN-code: 8250-2606.

2, Moskovsky tract, 634050-Tomsk

vasilchenkodmitry1991@gmail.comХристенкоК. Ю.KhristenkoК. Y.

кандидат медицинских наук, врач-патологоанатом отделения патологической анатомии и цитологии

SPIN-код: 2867-6441

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

MD, PhD, Assistant professor of Pathological Anatomy Department

SPIN-code: 2867-6441

5, Kooperativny per., 634009-Tomsk

2, Moskovsky tract, 634050-Tomsk

kychristenko@mail.ruКрахмальН. В.KrakhmalN. V.

кандидат медицинских наук, врач-патологоанатом отделения патологической анатомии и цитологии

SPIN-код: 1543-6546.

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

MD, PhD, Assistant professor of Pathological Anatomy Department

SPIN-code: 1543-6546

5, Kooperativny per., 634009-Tomsk

2, Moskovsky tract, 634050-Tomsk

krakhmal@mail.ruСтепановИ. В.StepanovI. V.

кандидат медицинских наук, врач-патологоанатом отделения патологической анатомии и цитологии

SPIN-код: 5930-3160.

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

MD, PhD, Assistant professor of Pathological Anatomy Department

SPIN-code: 5930-3160

5, Kooperativny per., 634009-Tomsk

2, Moskovsky tract, 634050-Tomsk

i_v_stepanov@mail.ruЗавьяловаМ. В.ZavyalovaМ. V.

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения патологической анатомии и цитологии

SPIN-код: 1229-0323

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

MD, DSc, Professor, Head of Pathological Anatomy Department

SPIN-code: 1229-0323.

5, Kooperativny per., 634009-Tomsk

2, Moskovsky tract, 634050-Tomsk

zavyalovamv@mail.ruСлонимскаяЕ. М.SlonimskayaE. M.

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением общей онкологии

SPIN-код: 7763-6417.

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

MD, DSc, Professor of Oncology Department

SPIN-code: 7763-6417

5, Kooperativny per., 634009-Tomsk

2, Moskovsky tract, 634050-Tomsk

slonymskaya@rambler.ruПаталякС. В.PatalyakS. V.

кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения общей онкологии

SPIN-код: 8497-1750.

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

MD, PhD, Assistant of Oncology Department

SPIN-code: 8497-1750

5, Kooperativny per., 634009-Tomsk

2, Moskovsky tract, 634050-Tomsk

patalyak@gmail.ruНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation2017141120171654247Copyright © Вторушин С.В., Васильченко Д.В., Христенко К.Ю., Крахмаль Н.В., Степанов И.В., Завьялова М.В., Слонимская Е.М., Паталяк С.В., 20172017Вторушин С.В., Васильченко Д.В., Христенко К.Ю., Крахмаль Н.В., Степанов И.В., Завьялова М.В., Слонимская Е.М., Паталяк С.В.Vtorushin S.V., Vasilchenko D.V., Khristenko К.Y., Krakhmal N.V., Stepanov I.V., Zavyalova М.V., Slonimskaya E.M., Patalyak S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/612

Крайне актуальным является изучение маркеров клеточной дифференцировки, регуляторов про- лиферации, а также молекул, участвующих в развитии механизмов лекарственной устойчивости при раке молочной железы (РМЖ). Одним из таких маркеров является GATA3 – транскрипционный фактор, который играет важную роль в дифференцировке и пролиферативной активности клеток рака молочной железы люминального типа, являясь опухолевым супрессором. По данным современных исследований, позитивная экспрессия GATA3 чаще всего наблюдается при инвазивной карциноме неспецифического типа. Высокая экспрессия GATA3 ассоциирована с ER-положительными опухолями низкой степени злокачественности и сочетается с благоприятным прогнозом. Низкий уровень экспрессии GATA3 на- блюдался у пациенток с высокой гистологической степенью злокачественности опухоли, с наличием метастазов в лимфатических узлах, а также с отрицательным гормональным статусом новообразования. Изучение экспрессии GATA3 необходимо для понимания развития механизмов лекарственной устойчивости, разработки подходов для их преодоления и определения ответа на гормональную терапию. Цель исследования: изучить экспрессионные характеристики транскрипционного фактора GATA3 у больных с люминальным раком молочной железы и оценить их взаимосвязь с параметрами лимфогенного метастазирования. Материал и методы. В исследование были включены 64 больных с инвазивным раком молочной железы T1–4N1–3M0 стадии. Морфологическому изучению подвергалась ткань первичного опухолевого узла и все удаленные лимфатические узлы. Диагноз устанавливался согласно рекомен- дациям ВОЗ (2012). В исследование включались случаи с люминальным раком молочной железы. В опухоли методом Histo-Score оценивалась экспрессия GATA3 (Polyclonal). Удаленные лимфатические узлы оценивались на предмет метастатического поражения. Результаты. Низкий уровень экспрессии GATA3 связан с большей вероятностью развития лимфогенных метастазов, а высоких уровень с их отсутствием. Гетерогенная экспрессия изучаемого маркера ассоциирована с высокой вероятностью развития лимфогенного метастазирования, и как следствие, с неблагоприятным прогнозом. Заклю- чение. В результате проведенного исследования обнаружена взаимосвязь экспрессии белка GATA3 с лимфогенным метастазированием у больных люминальным раком молочной железы.

Currently, the study of the markers of cell differentiation, proliferative regulators, and molecules involved in the development of drug resistance mechanisms in breast cancer is extremely important. The transcription factor GATA3 plays an essential role in the differentiation and proliferative activity of luminal breast cancer cells, being a tumor suppressor. The GATA3 positive expression is most frequently observed in invasive carcinoma of no special type. High expression of GATA3 is associated with low-grade ER-positive cancer with a favorable prognosis. Low GATA3 expression is observed in patients with high-grade and hormone receptor-negative cancer. The study of GATA3 expression is necessary for understanding the development of drug resistance mechanisms and developing approaches to overcome them as well as for determining the response to hormone therapy. Aim. The present study was undertaken to study the expression characteristics of the transcription factor GATA3 in patients with luminal breast cancer and to evaluate their relationship with the parameters of lymphogenous metastasis. Material and methods. The study included 64 patients with stage T1–4N1–3M0 invasive breast cancer. The primary tumor tissue and all removed lymph nodes were morphologically examined. The diagnosis was established according to the WHO criteria (2012). Results. Low GATA3 expression was associated with a high risk of lymph node metastases, while high GATA3 expression was associated with the absence of lymph node metastases. Heterogeneous GATA3 expression was associated with high risk of lymph node metastasis, and as a consequence, with poor prognosis. Conclusion. The relationship between the expression of GATA3 protein and lymphogenic metastasis in patients with luminal breast cancer was found.

рак молочной железытранскрипционный фактор GATA3лимфогенное метастазированиепрогнозлекарственная устойчивостьbreast cancertranscription factor GATA3lymph node metastasisprognosisdrug resistanceReferencesКаприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) М., 2017. 250.Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality). Moscow, 2017. 250. [in Russian]Cimino-Mathews A., Subhawong A.P., Illei P.B., Sharma R., Halushka M.K., Vang R., Fetting J.H., Park B.H., Argani P. GATA3 expression in breast carcinoma: utility in triple-negative, sarcomatoid, and metastatic carcinomas. Hum Pathol. 2013 Jul; 44 (7): 1341–9. doi: 10.1016/j.humpath.2012.11.003.Cimino-Mathews A., Subhawong A.P., Illei P.B., Sharma R., Halushka M.K., Vang R., Fetting J.H., Park B.H., Argani P. GATA3 expression in breast carcinoma: utility in triple-negative, sarcomatoid, and metastatic carcinomas. Hum Pathol. 2013 Jul; 44 (7): 1341–9. doi: 10.1016/j.humpath.2012.11.003.Byrne D.J., Deb S., Takano E.A., Fox S.B. GATA3 expression in triple-negative breast cancers. Histopathology. 2017 Jul; 71 (1): 63–71. doi: 10.1111/his.13187.Byrne D.J., Deb S., Takano E.A., Fox S.B. GATA3 expression in triple-negative breast cancers. Histopathology. 2017 Jul; 71 (1): 63–71. doi: 10.1111/his.13187.Deftereos G., Sanguino Ramirez A.M., Silverman J.F., Krishnamurti U. GATA3 immunohistochemistry expression in histologic subtypes of primary breast carcinoma and metastatic breast carcinoma cytology. Am J Surg Pathol. 2015 Sep; 39 (9): 1282–9. doi: 10.1097/ PAS.0000000000000505.Deftereos G., Sanguino Ramirez A.M., Silverman J.F., Krishnamurti U. GATA3 immunohistochemistry expression in histologic subtypes of primary breast carcinoma and metastatic breast carcinoma cytology. Am J Surg Pathol. 2015 Sep; 39 (9): 1282–9. doi: 10.1097/ PAS.0000000000000505.Gonzalez R.S., Wang J., Kraus T., Sullivan H., Adams A.L., Cohen C. GATA-3 expression in male and female breast cancers: comparison of clinicopathologic parameters and prognostic relevance. Hum Pathol. 2013 Jun; 44 (6): 1065–70. doi: 10.1016/j.humpath.2012.09.010.Gonzalez R.S., Wang J., Kraus T., Sullivan H., Adams A.L., Cohen C. GATA-3 expression in male and female breast cancers: comparison of clinicopathologic parameters and prognostic relevance. Hum Pathol. 2013 Jun; 44 (6): 1065–70. doi: 10.1016/j.humpath.2012.09.010.Yoon N.K., Maresh E.L., Shen D., Elshimali Y., Apple S., Horvath S., Mah V., Bose S., Chia D., Chang H.R., Goodglick L. Higher levels of GATA3 predict better survival in women with breast cancer. Hum Pathol. 2010 Dec; 41 (12): 1794–801. doi: 10.1016/j.humpath.2010.06.010.Yoon N.K., Maresh E.L., Shen D., Elshimali Y., Apple S., Horvath S., Mah V., Bose S., Chia D., Chang H.R., Goodglick L. Higher levels of GATA3 predict better survival in women with breast cancer. Hum Pathol. 2010 Dec; 41 (12): 1794–801. doi: 10.1016/j.humpath.2010.06.010.Mehra R., Varambally S., Ding L., Shen R., Sabel M.S., Ghosh D., Chinnaiyan A.M., Kleer C.G. Identification of GATA3 as a Breast Cancer Prognostic Marker by Global Gene Expression Meta-analysis. Cancer Res. 2005 Dec 15; 65 (24): 11259–64.Mehra R., Varambally S., Ding L., Shen R., Sabel M.S., Ghosh D., Chinnaiyan A.M., Kleer C.G. Identification of GATA3 as a Breast Cancer Prognostic Marker by Global Gene Expression Meta-analysis. Cancer Res. 2005 Dec 15; 65 (24): 11259–64.Shahi P., Wang C.Y., Chou J., Hagerling C., Gonzalez Velozo H., Ruderisch A., Yu Y., Lai M.D., Werb Z. GATA3 targets semaphorin 3B in mammary epithelial cells to suppress breast cancer progression and metastasis. Oncogene. 2017 Oct 5; 36 (40): 5567–75. doi: 10.1038/ onc.2017.165.Shahi P., Wang C.Y., Chou J., Hagerling C., Gonzalez Velozo H., Ruderisch A., Yu Y., Lai M.D., Werb Z. GATA3 targets semaphorin 3B in mammary epithelial cells to suppress breast cancer progression and metastasis. Oncogene. 2017 Oct 5; 36 (40): 5567–75. doi: 10.1038/ onc.2017.165.Tkocz D., Crawford N.T., Buckley N.E., Berry F.B., Kennedy R.D., Gorski J.J., Harkin D.P., Mullan P.B. BRCA1 and GATA3 corepress FOXC1 to inhibit the pathogenesis of basal-like breast cancers. Oncogene. 2012 Aug 9; 31 (32): 3667–78. doi: 10.1038/onc.2011.531.Tkocz D., Crawford N.T., Buckley N.E., Berry F.B., Kennedy R.D., Gorski J.J., Harkin D.P., Mullan P.B. BRCA1 and GATA3 corepress FOXC1 to inhibit the pathogenesis of basal-like breast cancers. Oncogene. 2012 Aug 9; 31 (32): 3667–78. doi: 10.1038/onc.2011.531.Cohen H., Ben-Hamo R., Gidoni M., Yitzhaki I., Kozol R., Zilberberg A., Efroni S. Shift in GATA3 functions, and GATA3 mutations, control progression and clinical presentation in breast cancer. Breast Cancer Res. 2014 Nov 20; 16 (6): 464. doi: 10.1186/s13058-014-0464-0.Cohen H., Ben-Hamo R., Gidoni M., Yitzhaki I., Kozol R., Zilberberg A., Efroni S. Shift in GATA3 functions, and GATA3 mutations, control progression and clinical presentation in breast cancer. Breast Cancer Res. 2014 Nov 20; 16 (6): 464. doi: 10.1186/s13058-014-0464-0.Hoch R.V., Thompson D.A., Baker R.J., Weigel R.J. GATA-3 is expressed in association with estrogen receptor in breast cancer. Int J Cancer. 1999 Apr 20; 84 (2): 122–8.Hoch R.V., Thompson D.A., Baker R.J., Weigel R.J. GATA-3 is expressed in association with estrogen receptor in breast cancer. Int J Cancer. 1999 Apr 20; 84 (2): 122–8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.