oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2018-17-3-20-27oncotomsk-759Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESКОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ ТОКСИЧНОСТИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКАANALYSIS OF HEMATOLOGIC, HEPATIC AND PANCREATIC TOXICITY DURING NEOADJUVANT CHEMORADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED GASTRIC CANCERhttps://orcid.org/0000-0002-2136-1994СкоропадВ. Ю.SkoropadV. Yu.

249031, г. Обнинск, ул. Жукова, 10

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал Федерального  государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства  здравоохранения Российской Федерации (г. Обнинск, Россия). SPIN-код: 2283-1111. Researcher ID: E-2200-2018

10, Zhukov Street, 249031-Obninsk, Rissia

MD, DSc, Leading Researcher, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research  Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian  Federation (Obninsk, Russia). Researcher ID: E-2200-2018.

skoropad@mrrc.obninsk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0406-0046КудрявцевД. Д.KudryavtsevD. D.

249031, г. Обнинск, ул. Жукова, 10

научный сотрудник, Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал Федерального государственного бюджетного учреждения  «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии»  Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Обнинск, Россия).  SPIN-код: 1680-5735. Researcher ID: С-8505-2018. 

10, Zhukov Street, 249031-Obninsk, Rissia

MD Researcher, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of  the Ministry of Health of the Russian Federation (Obninsk,  Russia). Researcher ID: С-8505-2018.

k.dm.dm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1953-6991АникинаЕ. Н.AnikinaE. N.

249031, г. Обнинск, ул. Жукова, 10

клинический ординатор, Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал Федерального государственного бюджетного учреждения  «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии»  Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Обнинск, Россия).  Researcher ID: E-2250-2018.

10, Zhukov Street, 249031-Obninsk, Rissia

MD, Clinical Resident, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation (Obninsk, Russia). Researcher ID: E-2250-2018

kateria.anikina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1139-8419ПолуэктоваМ. В.PoluaktovaM. V.

249031, г. Обнинск, ул. Жукова, 10

кандидат биологических наук, заведующая отделением лабораторной диагностики, Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба  – филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр  радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Обнинск, Россия). SPIN-код: 1882-5429. Researcher ID: E-2303-2018.

10, Zhukov Street, 249031-Obninsk, Rissia

PhD, Head of Laboratory Diagnostics, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the  Ministry of Health of the Russian Federation (Obninsk,  Russia). Researcher ID: E-2303-2018

poluaktova@mrrc.obninsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6038-2851ТитоваЛ. Н.TitovaL. N.

249031, г. Обнинск, ул. Жукова, 10

кандидат медицинских наук, врач-радиолог, Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал Федерального государственного  бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Обнинск, Россия)

10, Zhukov Street, 249031-Obninsk, Rissia

MD, PhD, Radiologist, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation (Obninsk, Russia)

md.titova@mail.ruМедицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation2018030720181732027Copyright © Скоропад В.Ю., Кудрявцев Д.Д., Аникина Е.Н., Полуэктова М.В., Титова Л.Н., 20182018Скоропад В.Ю., Кудрявцев Д.Д., Аникина Е.Н., Полуэктова М.В., Титова Л.Н.Skoropad V.Y., Kudryavtsev D.D., Anikina E.N., Poluaktova M.V., Titova L.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/759

Цель работы – анализ частоты развития и степени тяжести токсических реакций со стороны периферической крови, печени, поджелудочной железы в процессе проведения и  после завершения неоадъювантной химиолучевой терапии в составе комбинированного  лечения больных местнораспространенным раком желудка.

Материал и методы

Материал и методы. В МРНЦ им. А.Ф Цыба – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ  проведена II фаза клинического исследования эффективности комбинированного лечения  больных местнораспространенным раком желудка с неоадъювантной химиолучевой  терапией и последующей гастрэктомией с лимфодиссекцией в объеме D2. Основными  критериями включения были: морфологически подтвержденный рак желудка, клиническая  стадия сT3–4N0, сT2–4N1–3; М0. Всем больным до начала неоадъювантной терапии  выполнялось комплексное обследование, включая СКТ органов грудной и брюшной  полоcтей и лапароскопию для исключения перитонеального канцероматоза. Лучевая  терапия проводилась в СОД 45 Гр по методике дневного дробления дозы (1 + 1,5 Гр) на фоне модифицированной схемы CAPOX. Хирургическое лечение в объеме гастрэктомии/ субтотальной резекции желудка планировали через 4–6 нед после завершения курса  химиолучевой терапии. Оценка токсичности неоадъювантной химиолучевой терапии  проводилась с помощью шкалы NCI CTC, версия 3.0. В работе представлена оценка  гематологической токсичности, а также токсических проявлений со стороны печени и поджелудочной железы – органов, попадающих в 90–100 % изодозу.

Результаты

Результаты. Среди токсических реакций в процессе и после завершения неоадъювантной  химиолучевой терапии преобладали: тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения I–II  степени, что не требовало назначения дополнительной симптоматической терапии. Лучевая  терапия в полном объеме была завершена у 45 (98 %) больных. Химиотерапия в полном  объеме была завершена у 42 (91 %) пациентов. Медиана срока между окончанием  химиолучевой терапии и хирургическим вмешательством составила 44 дня. Хирургическое  лечение после завершения химиолучевой терапии было выполнено у 100 % больных, в том числе R0 резекции – у 93 % больных.

Заключение

Заключение. Предложенная методика предоперационной химиолучевой терапии  удовлетворительно переносится больными, в большинстве случаев может быть завершена в  полном объеме и не препятствует выполнению последующего хирургического лечения, включая расширенно-комбинированные вмешательства.

Purpose

Purpose. We analyzed the frequency and severity of hematologic, hepatic and pancreatic toxicity during and after completion of neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with gastric cancer.

Material and methods

Material and methods. Phase II clinical trial was conducted to  evaluate the efficacy of the combined modality treatment including neoadjuvant chemoradiotherapy followed by D2  gastrectomy for patients with locally advanced gastric cancer. The  main inclusion criteria were: histologically verified gastric cancer,  cT3-4N0, cT2-4N1-3; M0. Before starting neoadjuvant therapy, all  patients underwent thoracic and abdominal CT and laparoscopy to  exclude peritoneal carcinomatosis. A total dose of radiation therapy  was 45 Gy (1 + 1.5 Gy/fraction/day with a 4–5 hour interval)  concurrently with the modified CAPOX chemotherapy regimen.  Gastrectomy or subtotal resection of the stomach was planned 4-6  weeks after the completion of chemoradiotherapy. The toxicity  assessment of neoadjuvant chemoradiotherapy was performed using the NCI CTC scale, version 3.0. The assessment of hematological, hepatic and pancreatic toxicities was done.

Results

Results. Among the toxicity during and after completion of  neoadjuvant chemoradiotherapy, thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia (grade 1–2) were the most common, requiring no  additional symptomatic therapy. Radiation therapy was completed in  45 (98 %) patients. Chemotherapy was completed in 42 (91 %)  patients. The median time between the completion of  chemoradiotherapy and surgery was 44 days. Surgery following  chemoradiotherapy was performed in 100 % of patients, including R0 resection in 93 % of patients.

Conclusion

Conclusion. Preoperative chemoradiotherapy was well tolerated by  patients, could be completed in most cases and did not prevent  subsequent surgical treatment.

рак желудканеоадъювантная химиолучевая терапиятоксичностькомбинированное лечениеgastric cancerneoadjuvant chemoradiotherapytoxicitycombination treatmentReferencesFerlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015 Mar 1; 136 (5): E359–86. doi: 10.1002/ijc.29210.Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015 Mar 1; 136 (5): E35986. doi: 10.1002/ijc.29210.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2016 г. (заболеваемость и смертность). М., 2017. 30.Kaprin A.D., Starinskij V.V., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2016 (morbidity and mortality). Moscow, 2017. 30. [in Russian]Takebayashi K., Murata S., Yamamoto H., Ishida M., Yamaguchi T., Kojima M., Shimizu T., Shiomi H., Sonoda H., Naka S., Mekata E., Okabe H., Tani T. Surgery-induced peritoneal cancer cells in patients who have undergone curative gastrectomy for gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2014; Jun 21 (6): 1991–97. doi: 10.1245/s10434-014-3525-9Takebayashi K., Murata S., Yamamoto H., Ishida M., Yamaguchi T., Kojima M, Shimizu T., Shiomi H., Sonoda H., Naka S., Mekata E., Okabe H., Tani T. Surgery- induced peritoneal cancer cells in patients who have undergone curative gastrectomy for gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2014; Jun 21 (6): 1991–97. doi: 10.1245/s10434-014-3525-9Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J., Hundahl S.A., Estes N.C., Stemmermann G.N., Haller D.G., Ajani J.A., Gunderson L.L., Jessup J.M., Martenson J.A. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001 Sep 6; 345 (10): 725–30.Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J., Hundahl S.A., Estes N.C., Stemmermann G.N., Haller D.G., Ajani J.A., Gunderson L.L., Jessup J.M., Martenson J.A. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001 Sep 6; 345 (10): 725–30.Cunningham D., Allum W. H., Stenning S.P., Thompson J.N., Van de Velde C.J., Nicolson M., Scarffe J.H., Lofts F.J., Falk S.J., Iveson T.J., Smith D.B., Langley R.E., Verma M., Weeden S., Chua Y.J., MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355 (1): 11–20. doi: 10.1056/NEJMoa055531.Cunningham D., Allum W. H., Stenning S.P., Thompson J.N., Van de Velde C.J., Nicolson M., Scarffe J.H., Lofts F.J., Falk S.J., Iveson T.J., Smith D.B., Langley R.E., Verma M., Weeden S., Chua Y.J., MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355 (1): 11–20. doi: 10.1056/NEJMoa055531.Ronellenfitsch U., Schwarzbach M., Hofheinz R., Kienle P., Kieser M., Slanger T.E., Burmeister B., Kelsen D., Niedzwiecki D., Schuhmacher C., Urba S., van de Velde C., Walsh T.N., Ychou M., Jensen K. Preoperative chemo(radio)therapy versus primary surgery for gastroesophageal adenocarcinoma: systematic review with meta-analysis combining individual patient and aggregate data. Eur J Cancer. 2013 Oct; 49 (15): 3149–58. doi: 10.1016/j.ejca.2013.05.029.Ronellenfitsch U., Schwarzbach M., Hofheinz R., Kienle P., Kieser M., Slanger T.E., Burmeister B., Kelsen D., Niedzwiecki D., Schuhmacher C., Urba S., van de Velde C., Walsh T.N., Ychou M., Jensen K. Preoperative chemo(radio)therapy versus primary surgery for gastroesophageal adenocarcinoma: systematic review with meta- analysis combining individual patient and aggregate data. Eur J Cancer. 2013 Oct; 49 (15): 3149–58. doi: 10.1016/j.ejca.2013.05.029.Blank S., Stange A., Sisic L., Roth W., Grenacher L., Sterzing F., Burian M., Jäger D., Büchler M., Ott K. Preoperative therapy of esophagogastric cancer: the problem of nonresponding patients. Langenbecks Arch Surg. 2013 Feb; 398 (2): 211–20. doi: 10.1007/s00423-012-1034-5.Blank S., Stange A., Sisic L., Roth W., Grenacher L., Sterzing F., Burian M., Jäger D., Büchler M., Ott K. Preoperative therapy of esophagogastric cancer: the problem of nonresponding patients. Langenbecks Arch Surg. 2013 Feb; 398 (2): 211–20. doi: 10.1007/s00423-012-1034-5.Aoyama T., Yoshikawa T. Adjuvant therapy for locally advanced gastric cancer. Surg Today. 2017 Nov; 47 (11): 1295–302. doi: 10.1007/s00595-017-1493-y.Aoyama T., Yoshikawa T. Adjuvant therapy for locally advanced gastric cancer. Surg Today. 2017 Nov; 47 (11): 1295–302. doi: 10.1007/s00595-017-1493-y.Shapiro J., van Lanschot J.J., Hulshof M.C., van Hagen P., van Berge Henegouwen M.I., Wijnhoven B.P., van Laarhoven H.W., Nieuwenhuijzen G.A., Hospers G.A., Bonenkamp J.J., Cuesta M.A., Blaisse R.J., Busch O.R., Ten Kate F.J., Creemers G.J., Punt C.J., Plukker J.T., Verheul H.M., Bilgen E.J., van Dekken H., van der Sangen M.J., Rozema T., Biermann K., Beukema J.C., Piet A.H., van Rij C.M., Reinders J.G., Tilanus H.W., Steyerberg E.W., van der Gaast A.; CROSS study group. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Sep; 16 (9): 1090–98. doi: 10.1016/S1470- 2045(15)00040-6.Shapiro J., van Lanschot J.J., Hulshof M.C., van Hagen P., van Berge Henegouwen M.I., Wijnhoven B.P., van Laarhoven H.W., Nieuwenhuijzen G.A., Hospers G.A., Bonenkamp J.J., Cuesta M.A., Blaisse R.J., Busch O.R., Ten Kate F.J., Creemers G.J., Punt C.J., Plukker J.T., Verheul H.M., Bilgen E.J., van Dekken H., van der Sangen M.J., Rozema T., Biermann K., Beukema J.C., Piet A.H., van Rij C.M., Reinders J.G., Tilanus H.W., Steyerberg E.W., van der Gaast A.; CROSS study group. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Sep; 16 (9): 1090–98. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00040-6.Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Титова Л.Н., Евдокимов Л.В. Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка. Патент № 2478407 РФ. № 2011136818/14. Заявл. 05.09.2011. Бюл. № 10 от 10.04.2013.Berdov B.A, Scoropad V.Yu, Titova L.N, Evdikimov L.V. Method of combined treatment of locally advanced stomach cancer. Patent № 2478407 Russia. № 2011136818/14; 10.04.2013. [in Russian]Stahl M., Walz M.K., Stuschke M., Lehmann N., Meyer H.J., Riera-Knorrenschild J., Langer P., Engenhart-Cabillic R., Bitzer M., Königsrainer A., Budach W., Wilke H. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009 Feb 20; 27 (6): 851–6. doi: 10.1200/JCO.2008.17.0506.Stahl M., Walz M.K., Stuschke M., Lehmann N., Meyer H.J., Riera-Knorrenschild J., Langer P., Engenhart-Cabillic R., Bitzer M., Königsrainer A., Budach W.., Wilke H. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009 Feb 20; 27 (6): 851–6. doi: 10.1200/JCO.2008.17.0506.Wydmański J., Suwinski R., Poltorak S., Maka B., Miszczyk L., Wolny E., Bielaczyc G., Zajusz A. The tolerance and efficacy of preoperative chemoradiotherapy followed by gastrectomy in operable gastric cancer, a phase II study. Radiother Oncol. 2007 Feb; 82 (2): 132–6Wydmański J., Suwinski R., Poltorak S., Maka B., Miszczyk L., Wolny E., Bielaczyc G., Zajusz A. The tolerance and efficacy of preoperative chemoradiotherapy followed by gastrectomy in operable gastric cancer, a phase II study. Radiother Oncol. 2007 Feb; 82 (2): 132–6Samel S., Hofheinz R., Hundt A., Sturm J., Knoll M.R., Wenz F., Queisser W., Post S. Neoadjuvant radio-chemotherapy of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. Onkologie. 2001 Jun; 24 (3): 278–82.Samel S., Hofheinz R., Hundt A., Sturm J., Knoll M.R., Wenz F., Queisser W., Post S. Neoadjuvant radio-chemotherapy of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. Onkologie. 2001 Jun; 24 (3): 278–82.Chakravarty T., Crane C.H., Ajani J.A., Mansfield P.F., Briere T.M., Beddar A.S., Mok H., Reed V.K., Krishnan S., Delclos M.E., Das P. Intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy as preoperative treatment for localized gastric adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jun 1; 83 (2): 581–6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.07.035.Chakravarty T., Crane C.H., Ajani J.A., Mansfield P.F., Briere T.M., Beddar A.S., Mok H., Reed V.K., Krishnan S., Delclos M.E., Das P. Intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy as preoperative treatment for localized gastric adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jun 1; 83 (2): 581–6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.07.035.Trip A.K., Poppema B.J., van Berge Henegouwen M.I., Siemerink E., Beukema J.C., Verheij M., Plukker J.T., Richel D.J., Hulshof M.C., van Sandick J.W., Cats A., Jansen E.P., Hospers G.A. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced gastric cancer, a phase I/II feasibility and efficacy study. Radiother Oncol. 2014 Aug; 112 (2): 284–8. doi: 10.1016/j.radonc.2014.05.003.Trip A.K., Poppema B.J., van Berge Henegouwen M.I., Siemerink E., Beukema J.C., Verheij M., Plukker J.T., Richel D.J., Hulshof M.C., van Sandick J.W., Cats A., Jansen E.P., Hospers G.A. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced gastricЗолотков А.Г., Мардынский Ю.С., Вальков М.Ю., Гулидов И.А., Петелин Г.И., Титова Л.Н., Рагулин Ю.А., Красильников А.В., Эфендиев В.А. Лучевая терапия неоперабельного рака желудка по схеме ускоренного гиперфракционирования. Сибирский онкологический журнал. 2011; 4: 11–14.cancer, a phase I/II feasibility and efficacy study. Radiother Oncol. 2014 Aug; 112 (2): 284–8. doi: 10.1016/j.radonc.2014.05.003.Каприн А.Д., Галкин В.Н., Жаворонков Л.П., Иванов В.К., Иванов С.А., Романко Ю.С. Синтез фундаментальных и прикладных исследований – основа обеспечения высокого уровня научных результатов и внедрения их в медицинскую практику. Радиация и риск. 2017; 26 (2): 26–40.Zolotkov A.G., Mardynskij Ju.S., Val’kov M.Ju., Gulidov I.A., Petelin G.I., Titova L.N., Ragulin Ju.A., Krasil’nikov A.V., Jefendiev V.A. Accelerated radiotherapy for inoperable gastric cancer. Siberian Journal of Oncology. 2011; 4: 11–14. [in Russian]Kaprin A.D., Galkin V.N., Zhavoronkov L.P., Ivanov V.K., Ivanov S.A., Romanco Yu.S. Synthesis of fundamental and applied research is the basis for ensuring a high level of scientific results and their introduction into medical practice. Radiation and risk. 2017; 26 (2): 26–40. [in Russian]Kaprin A.D., Galkin V.N., Zhavoronkov L.P., Ivanov V.K., Ivanov S.A., Romanco Yu.S. Synthesis of fundamental and applied research is the basis for ensuring a high level of scientific results and their introduction into medical practice. Radiation and risk. 2017; 26 (2): 26–40. [in Russian]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.