oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2018-17-3-41-50oncotomsk-762Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА ТР53 У ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ЖЕЛУДКА В ПОПУЛЯЦИОННОМ ПРОСПЕКТИВНОМ И КЛИНИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИЯХPOLYMORPHISM OF THE TP53 GENE IN PATIENTS WITH GASTRIC CANCER IN PROSPECTIVE AND CLINICAL CASE-CONTROL STUDIESБелковецА. В.BelkovetsA. V.

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии, заведующая клиникой, заведующая гастроэнтерологическим  отделением клиники НИИТПМ − филиал ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск, Россия)

175/1, B. Bogatkov Street, 630089-Novosibirsk, Russia

MD, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Gastroenterology, Head of Clinic of IIPM – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics (Novosibirsk, Russia)

belkovets@gmx.deКуриловичС. А.KurilovichS. A.

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией гастроэнтерологии НИИТПМ − филиал ИЦиГ СО РАН, заведующая курсом  гастроэнтерологии кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии Новосибирского государственного медицинского  университета (г. Новосибирск, Россия)

175/1, B. Bogatkov Street, 630089-Novosibirsk, Russia

52, Krasny prospect, 630091-Novosibirsk, Russia

MD, Professor, Head of Gastroenterology Laboratory of IIPM – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics (Novosibirsk, Russia)

kurilovich@yandex.ruМаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

доктор медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ − филиал ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск, Россия)

175/1, B. Bogatkov Street, 630089-Novosibirsk, Russia

52, Krasny prospect, 630091-Novosibirsk, Russia

MD, DSc, Head of Laboratory of Molecular and Genetic Researches of Therapeutic Diseases, IIPM – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics (Novosibirsk, Russia)

medik11@mail.ruРагиноЮ. И.RaginoYu. I.

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной работе, заведующая лабораторией клинических  биохимических и гормональных исследований НИИТПМ − филиал ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск, Россия)

175/1, B. Bogatkov Street, 630089-Novosibirsk, Russia

MD, Professor, Corresponding Member of Russian Academy of Science, Head of the Laboratory of Clinical, Biochemical and Hormonal Researches, IIPM Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics (Novosibirsk, Russia)

ragino@mail.ruЩербаковаЛ. В.ScherbakovaL. V.

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

ведущий научный сотрудник лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний НИИТПМ − филиал ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск, Россия)

175/1, B. Bogatkov Street, 630089-Novosibirsk, Russia

Leading Researcher, Laboratory of Population, Preventive Researches of Therapeutic and Endocrine Diseases, IIPM – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics (Novosibirsk, Russia)

9584792@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7234-4708ЧеремисинаО. В.CheremisinaO. V.

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

доктор медицинских наук, заведующая эндоскопическим отделением Научно-исследовательского института онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск,  Россия). SPIN-код: 9579-2691. AuthorID (РИНЦ): 562287. ResearcherID: C-9259-2012. AuthorID (Scopus): 6602197938

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, Russia

MD, DSc, Head of the Endoscopy Department, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (Tomsk,  Russia). ResearcherID: C-9259-2012. AuthorID (Scopus): 6602197938

CheremisinaOV@oncology.tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1526-9013ЧердынцеваН. В.CherdyntsevaN. V.

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной работе, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. (г. Томск, Россия). SPIN-код: 5344-0990. AuthorID (РИНЦ): 81344. ResearcherID: C-7943-2012. AuthorID (Scopus): 6603911744

5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, Russia

36, Lenin Avenue, 634050-Tomsk, Russia

Professor, Corresponding Member of Russian Academy of Science, Deputy Director for Science, Cancer Research  Institute, Tomsk National Research Medical Center (Tomsk,  Russia). ResearcherID: C-7943-2012. AuthorID (Scopus): 6603911744

nvch@oncology.tomsk.ruПаруликоваМ. В.ParulikovaM. V.

630003, г. Новосибирск, Владимировский спуск, 2а

заведующая гастроэнтерологическим отделением негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Новосибирск-главный» ОАО РЖД (г. Новосибирск, Россия)

2а, Vladimirovsky descent, 630003-Novosibirsk, Russia

MD, Head of Gastroenterological Department, Railroad Clinical Hospital (Novosibirsk, Russia)

natandrcard@mail.ruВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, руководитель НИИТПМ − филиал ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск, Россия)

175/1, B. Bogatkov Street, 630089-Novosibirsk, Russia

MD, Professor, Member of the Russian Academy of Sciences, Head of IIPM – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics (Novosibirsk, Russia)

mvoevoda@ya.ruНИИТПМ − филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияIIPM − branch of the Federal Research Center of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian FederationНИИТПМ − филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияIIPM − branch of the Federal Research Center of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences Novosibirsk State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук Национальный исследовательский Томский государственный университетРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences National Research Tomsk State UniversityRussian FederationНегосударственное учреждение здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Новосибирск-главный» ОАО РЖДРоссияNon-governmental health care institution «Road Clinical Hospital at Novosibirsk-Main Station» JSC Russian RailwaysRussian Federation2018030720181734150Copyright © Белковец А.В., Курилович С.А., Максимов В.Н., Рагино Ю.И., Щербакова Л.В., Черемисина О.В., Чердынцева Н.В., Паруликова М.В., Воевода М.И., 20182018Белковец А.В., Курилович С.А., Максимов В.Н., Рагино Ю.И., Щербакова Л.В., Черемисина О.В., Чердынцева Н.В., Паруликова М.В., Воевода М.И.Belkovets A.V., Kurilovich S.A., Maksimov V.N., Ragino Y.I., Scherbakova L.V., Cheremisina O.V., Cherdyntseva N.V., Parulikova M.V., Voevoda M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/762Актуальность

Актуальность. Функционально значимый полиморфизм Arg72Pro 4 экзона гена онкосупрессора ТР53 может вносить вклад в развитие рака желудка (РЖ).

Цель исследования – изучить ассоциации генотипов и аллелей полиморфизма Arg72Pro 4  экзона гена ТР53 с РЖ и биомаркерами атрофии слизистой у пациентов с РЖ в популяционном проспективном и клиническом исследованиях «случай-контроль» в сибирской популяции.

Материал и методы

Материал и методы. В рамках эпидемиологического исследования были сопоставлены  база международного многоцентрового проекта HAPIEE, сформированная в 2003–05 гг. на  популяционной выборке жителей Новосибирска (образцы ДНК и сыворотки крови хранились при –70 ºС), и данные популяционного регистра РЖ (2012 г). Для каждого случая РЖ в  соотношении 1:2 был подобран соответствующий по возрасту и полу контроль из базы  HAPIEE. 156 образцов сыворотки крови (РЖ – 52, контроль – 104) и 146 образцов ДНК (РЖ – 50, контроль – 96) оказались доступны для проспективного анализа. В клинической группе  проанализирована серия случаев РЖ (45 мужчин и 35 женщин, средний возраст – 61,0 ±  13,4 годы) из 2 специализированных лечебных учреждений. В качестве «контроля» из базы  HAPIEE были использованы образцы ДНК 87 человек, подобранных к «случаям» по полу и  возрасту. Образцы ДНК из венозной крови генотипировали по стандартным методикам.  Образцы сыворотки тестировали с помощью диагностикумов для иммуноферментного анализа с определением уровней пепсиногена I (ПГI), ПГII,  соотношения ПГI/ПГII, гастрина-17 и IgG антител к H. рylori.

Результаты

Результаты. Частоты генотипов и аллелей гена ТР53 у пациентов с РЖ в обоих исследованиях не различались, как и между группами «случай» и «контроль».  Снижение частоты аллеля Pro у женщин с РЖ по сравнению с контролем дает основания  рассматривать Pro аллель в качестве защитного в отношении формирования рака желудка.  Для мужчин такой закономерности не отмечено. Не обнаружено связи генотипов ТР53 с  риском развития диффузного или интестинального типов рака желудка, а также ассоциаций  с возрастом и полом пациентов. Высокая частота генотипов с аллелем Pro у больных РЖ III– IV стадии свидетельствует о возможном влиянии генетического статуса ТР53 по Arg/Pro полиморфизму на опухолевую прогрессию, в частности, вклад минорного аллеля Pro в  неблагоприятный прогноз. В проспективном исследовании получены данные о высокой  рисковой значимости снижения уровня пепсиногена для оценки предрасположенности к раку желудка.

Выводы

Выводы. В двух исследованиях «случай-контроль» (популяционном и клиническом) в  регионе Западной Сибири не найдено связи полиморфизма Arg72Pro гена ТР53 с риском  развития рака желудка. Однако генотип ТР53 с редким аллелем Pro ассоциирован с  атрофическим гастритом, который является предраковым состоянием, а также c клиническим течением РЖ.

Background

Background. A functionally significant TP53Arg72Pro polymorphism can contribute to the development of gastric cancer (GC).

The aim

The aim: to study the associations of genotypes and alleles of the TP53Arg72Pro 4 polymorphism with GC and biomarkers of gastric ucosal atrophy in population-based prospective and case-control clinical trials among the population of Siberia.

Material and methods

Material and methods. As a part of the epidemiological study, data of the international multicenter HAPIEE project for 2003–05, based on a population sample of residents of Novosibirsk city (serum and  DNA samples) and data of the population-based registry of GC  (2012) were compared. Gastric cancer patients were matched by  age and sex to HAPIEE population controls. A total of 156 serum  samples (GC – 52, control – 104) and 146 DNA samples (GC – 50,  control – 96) were available for prospective analysis. DNA samples  from 80 gastric cancer patients (45 men and 35 women, mean age  61.0 ± 13.4 years) and from 87 age-and sex-matched controls were  analyzed. DNA samples from venous blood were genotyped  according to standard methods. Serum samples were tested using  diagnostic kit for enzyme-linked immunosorbent assays to determine the levels of pepsinogen I (PGI), PGII, PGI/PGII ratio, gastrin-17 and IgG antibodies to H. pylori.

Results

Results. No differences in genotype and allele frequencies of the TP53 gene between the case group and the control group were  found. A decreased frequency of the Pro allele in female gastric  cancer patients compared with controls indicated that the Pro allele  is protective against the development of gastric cancer, but this  effect was not observed in male patients. No associations of TP53  genotypes with the risk of diffuse or intestinal gastric cancer, as well  as with the age and sex of patients were found. A high frequency of  genotypes with the Pro allele in patients with stage III–IV gastric  cancer indicated the relationship between Arg/Pro TR53 and tumor  progression, in particular, the contribution of the minor Pro allele to  the unfavorable prognosis. A prospective study showed high risk of  reducing the level of pepsinogen for assessing predisposition to  gastric cancer.

Conclusion

Conclusion. Two case-control studies (population and clinical) conducted in the Western Siberia found no relationship between the  TP53Arg72Pro polymorphism and the risk of gastric cancer. However, the TP53 genotype with a rare Pro allele was associated with atrophic gastritis and severity of gastric cancer.

рак желудкаполиморфизмапоптозТР53пепсиногеныH.pylorigastric cancerpolymorphismapoptosisTP53pepsinogenesH. pyloriReferencesДавыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году. М., 2014. 226.Davydov M.I., Aksel’ E.M. Statistics of malignant neoplasms in Russia and CIS countries in 2012. M., 2014. 226. [in Russian]Писарева Л.Ф., Одинцова И.Н., Ананина О.А., Афанасьев С.Г., Волков М.Ю., Давыдов И.М. Рак желудка в Томской области: эпидемиологические аспекты. Сибирский онкологический журнал. 2013; 3: 40–43.Pisareva L.F., Odintsova I.N., Ananina O.A., Afanasyev S.G., Volkov M.Yu., Davydov I.M. Gastric cancer in Tomsk region: epidemiological aspects. Siberian Journal of Oncology. 2013; 6: 40–43. [in Russian]Correa P., Haenszel W., Cuello C., Zavala D., Fontham E., Zarama G., Tannenbaum S., Collazos T., Ruiz B. Gastric precancerous process in a high risk population: cohort follow-up. Cancer Res. 1990; 50: 4737–40.Correa P., Haenszel W., Cuello C., Zavala D., Fontham E., Zarama G., Tannenbaum S., Collazos T., Ruiz B. Gastric precancerous process in a high risk population: cohort follow-up. Cancer Res. 1990; 50: 4737–40.Agréus L., Kuipers E.J., Kupcinskas L., Malfertheiner P., Di Mario F., Leja M., Mahachai V., Yaron N., van Oijen M., Perez Perez G., Rugge M., Ronkainen J., Salaspuro M., Sipponen P., Sugano K., Sung J. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach- specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol. 2012 Feb; 47(2): 13647. doi: 10.3109/00365521.2011.645501.Agréus L., Kuipers E.J., Kupcinskas L., Malfertheiner P., Di Mario F., Leja M., Mahachai V., Yaron N., van Oijen M., Perez Perez G., Rugge M., Ronkainen J., Salaspuro M., Sipponen P., Sugano K., Sung J. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol. 2012 Feb; 47(2): 13647. doi: 10.3109/00365521.2011.645501.Bornschein J., Selgrad M., Wex T., Kuester D., Malfertheiner P. Serological assessment of gastric mucosal atrophy in gastric cancer. BMC Gastroenterol. 2012 Jan 31; 12: 10. doi: 10.1186/1471-230X-12-10.Bornschein J., Selgrad M., Wex T., Kuester D., Malfertheiner P. Serological assessment of gastric mucosal atrophy in gastric cancer. BMC Gastroenterol. 2012 Jan 31; 12: 10. doi: 10.1186/1471-230X-12-10.Miki K. Gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method. Gastric Cancer. 2006; 9 (4): 245–53.Miki K. Gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method. Gastric Cancer. 2006; 9 (4): 245–53.Schlemper R.J., Riddell R.H., Kato Y., Borchard F., Cooper H.S., Dawsey S.M., Dixon M.F., Fenoglio-Preiser C.M., Fléjou J.F., Geboes K., Hattori T., Hirota T., Itabashi M., Iwafuchi M., Iwashita A., Kim Y.I., Kirchner T., Klimpfinger M., Koike M., Lauwers G.Y., Lewin K.J., Oberhuber G., Offner F., Price A.B., Rubio C.A., Shimizu M., Shimoda T., Sipponen P., Solcia E., Stolte M., Watanabe H., Yamabe H. The Vienna classifcation of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut. 2000; 47 (2): 251–5.Schlemper R.J., Riddell R.H., Kato Y., Borchard F., Cooper H.S., Dawsey S.M., Dixon M.F., Fenoglio-Preiser C.M., Fléjou J.F., Geboes K., Hattori T., Hirota T., Itabashi M., Iwafuchi M., Iwashita A., Kim Y.I., Kirchner T., Klimpfinger M., Koike M., Lauwers G.Y., Lewin K.J., Oberhuber G., Offner F., Price A.B., Rubio C.A., Shimizu M., Shimoda T., Sipponen P., Solcia E., Stolte M., Watanabe H., Yamabe H. The Vienna classifcation of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut. 2000; 47 (2): 251–5.Levine A.J., Hu W., Feng Z. The h53 pathway: what questions remain to be explored? Cell Death Differ. 2006; 13: 1027–36.Levine A.J., Hu W., Feng Z. The h53 pathway: what questions remain to be explored? Cell Death Differ. 2006; 13: 1027–36.Soussi T., Asselain B., Hamroun D., Kato S., Ishioka C., Claustres M., Béroud C. Meta- analysis of the p53 Mutation Database for Mutant p53 Biological Activity Reveals a Methodologic Bias in Mutation Detection. Clinical Cancer Research. 2006; 12: 62–69. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0413.Soussi T., Asselain B., Hamroun D., Kato S., Ishioka C., Claustres M., Béroud C. Meta-analysis of the p53 Mutation Database for Mutant p53 Biological Activity Reveals a Methodologic Bias in Mutation Detection. Clinical Cancer Research. 2006; 12: 62–69. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0413.Petitjean A., Mathe E., Kato S., Ishioka C., Tavtigian S.V., Hainaut P., Olivier M. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database. Hum Mutat. 2007; 28: 622–9. doi: 10.1002/humu.20495.Petitjean A., Mathe E., Kato S., Ishioka C., Tavtigian S.V., Hainaut P., Olivier M. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database. Hum Mutat. 2007; 28: 622–9. doi: 10.1002/humu.20495.Алмазов В.П., Кочетков Д.В., Чумаков П.М. р53 – инструмент для терапии злокачественных заболеваний человека. Молекулярная биология. 2007; 41 (6): 947–964.Almazov V.P, Kochetkov D.V, Chumakov P.M. p53 – tool for the therapy of malignant human diseases. Molecular Biology. 2007; 41 (6): 947–964. [in Russian]Bond G.L., Levine A.J. A single nucleotide polymorphism in the p53 pathway interacts with gender, environmental stresses and tumor genetics to influence cancer in humans. Oncogene. 2007 Feb 26; 26 (9): 1317–23. doi: 10.1038/sj.onc.1210199.Bond G.L., Levine A.J. A single nucleotide polymorphism in the p53 pathway interacts with gender, environmental stresses and tumor genetics to influence cancer in humans. Oncogene. 2007 Feb 26; 26 (9): 1317–23. doi: 10.1038/sj.onc.1210199.Hay S., Kannourakis G. A time to kill: viral manipulation of the cell death program. J Gen Virol. 2002; 83: 154–164. doi: 10.1099/0022-1317-83-7-1547.Hay S., Kannourakis G. A time to kill: viral manipulation of the cell death program. J Gen Virol. 2002; 83: 154–164. doi: 10.1099/0022-1317-83-7-1547.Lima V.P., de Lima M.A., André A.R., Ferreira M.V., Barros M.A., Rabenhorst S.H. H pylori (CagA) and Epstein-Barr virus infection in gastric carcinomas: correlation with p53 mutation and c-Myc, Bcl-2 and Bax expression. World J Gastroenterol. 2008 Feb 14; 14 (6): 884–91.Lima V.P., de Lima M.A., André A.R., Ferreira M.V., Barros M.A., Rabenhorst S.H. H pylori (CagA) and Epstein-Barr virus infection in gastric carcinomas: correlation with p53 mutation and c-Myc, Bcl-2 and Bax expression. World J Gastroenterol. 2008 Feb 14; 14 (6): 884–91.Kamp W.M., Wang P.Y., Hwang P.M. TP53 mutation, mitochondria and cancer. Curr Opin Genet Dev. 2016 Jun; 38: 16–22. doi: 10.1016/j.gde.2016.02.007.Kamp W.M., Wang P.Y., Hwang P.M. TP53 mutation, mitochondria and cancer. Curr Opin Genet Dev. 2016 Jun; 38: 16–22. doi: 10.1016/j.gde.2016.02.007.Murakami K., Fujioka T., Okimoto T., Mitsuishi Y., Oda T., Nishizono A., Nasu M. Analysis of p53 gene mutations in Helicobacter pylori-associated gastritis mucosa in endoscopic biopsy specimens. Scand J Gastroenterol. 1999 May; 34 (5): 474–7.Murakami K., Fujioka T., Okimoto T., Mitsuishi Y., Oda T., Nishizono A., Nasu M. Analysis of p53 gene mutations in Helicobacter pylori-associated gastritis mucosa in endoscopic biopsy specimens. Scand J Gastroenterol. 1999 May; 34 (5): 474–7.Wang J., Chi D.S., Kalin G.B., Sosinski C., Miller L.E., Burja I., Thomas E. Helicobacter pylori infection and oncogene expressions in gastric carcinoma and its precursor lesions. Dig Dis Sci. 2002; 47: 107–13.Wang J., Chi D.S., Kalin G.B., Sosinski C., Miller L.E., Burja I., Thomas E. Helicobacter pylori infection and oncogene expressions in gastric carcinoma and its precursor lesions. Dig Dis Sci. 2002; 47: 107–13.Hongyo T., Buzard G.S., Palli D., Weghorst C.M., Amorosi A., Galli M., Caporaso N.E., Fraumeni J.F. Jr., Rice J.M. Mutations of the K-ras and p53 genes in gastric adenocarcinomas from a high-incidence region around Florence, Italy. Cancer Res. 1995; 55: 2665–72.Hongyo T., Buzard G.S., Palli D., Weghorst C.M., Amorosi A., Galli M., Caporaso N.E., Fraumeni J.F. Jr., Rice J.M. Mutations of the K-ras and p53 genes in gastric adenocarcinomas from a high-incidence region around Florence, Italy. Cancer Res. 1995; 55: 2665–72.Kountouras J., Zavos C., Chatzopoulos D., Katsinelos P. New Aspects of Helicobacter pylori Infection Involvement in Gastric Oncogenesis. J Surg Res. 2008; 146: 149–158. doi: 10.1016/j.jss.2007.06.011.Kountouras J., Zavos C., Chatzopoulos D., Katsinelos P. New Aspects of Helicobacter pylori Infection Involvement in Gastric Oncogenesis. J Surg Res. 2008; 146: 149–158. doi: 10.1016/j.jss.2007.06.011.Liu X.P., Tsushimi K., Tsushimi M., Oga A., Kawauchi S., Furuya T., Sasaki K. Expression of p53 protein as a prognostic indicator of reduced survival time in diffuse-type gastric carcinoma. Pathol Int. 2001; 51: 440–444.Liu X.P., Tsushimi K., Tsushimi M., Oga A., Kawauchi S., Furuya T., Sasaki K. Expression of p53 protein as a prognostic indicator of reduced survival time in diffuse-type gastric carcinoma. Pathol Int. 2001; 51: 440–444.Manniatis T., Fritsch E.F., Sambrook J. Molecular cloning: A laboratory manual. Cold spring harbor, New York. 1982.Manniatis T., Fritsch E.F., Sambrook J. Molecular cloning: A laboratory manual. Cold spring harbor, New York. 1982.Воропаева Е.Н., Березина О.В., Овчинников В.С., Воевода М.И., Поспелова Т.И. Предиктивное значение тестирования полиморфного локуса ARG72PRO 4 экзона антионкогена ТР53 у пациентов с неходжкинскими лимфомами. Сибирский научный медицинский журнал. 2013; 33 (1): 28–33.Voropaeva E.N., Berezina O.V., Ovchinnikov V.S., Voevoda M.I., Pospelova T.I. Predictive value of testing the polymorphic locus ARG72- PRO 4 of the exon of the anti-oncogene TR53 in patients with non- Hodgkin’s lymphomas. Siberian Scientific Medical Journal. 2013; 33 (1): 28–33. [in Russian]Gleeson C.M., Sloan J.M., McManus D.T., Maxwell P., Arthur K., McGuigan J.A., Ritchie A.J., Russell S.E. Comparison of p53 and DNA content abnormalities in adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia. Br J Cancer. 1998; 77 (2): 277–286.Gleeson C.M., Sloan J.M., McManus D.T., Maxwell P., Arthur K., McGuigan J.A., Ritchie A.J., Russell S.E. Comparison of p53 and DNA content abnormalities in adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia. Br J Cancer. 1998; 77 (2): 277–286.Tolbert D., Fenoglio-Preiser C., Noffsinger A., De Voe G., Mac-Donald J., Benedetti J., Stemmermann G.N. The relation of p53 gene mutations to gastric cancer subsite and phenotype. Cancer Causes Control. 1999 Jun; 10 (3): 227–31.Tolbert D., Fenoglio-Preiser C., Noffsinger A., De Voe G., Mac-Donald J., Benedetti J., Stemmermann G.N. The relation of p53 gene mutations to gastric cancer subsite and phenotype. Cancer Causes Control. 1999 Jun; 10 (3): 227–31.Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990; 61 (5): 759–767.Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990; 61 (5): 759–767.Busuttil R.A., Zapparoli G.V., Haupt S., Fennell C., Wong S.Q., Pang J.M., Takeno E.A., Mitchell C., Di Costanzo N., Fox S., Haupt Y., Dobrovic A., Boussioutas A. Role of p53 in the progression of gastric cancer. Oncotarget. 2014 Dec 15; 5 (23): 12016–26.Busuttil R.A., Zapparoli G.V., Haupt S., Fennell C., Wong S.Q., Pang J.M., Takeno E.A., Mitchell C., Di Costanzo N., Fox S., Haupt Y., Dobrovic A., Boussioutas A. Role of p53 in the progression of gastric cancer. Oncotarget. 2014 Dec 15; 5 (23): 12016–26.Wade M., Li Y.C., Wahl G.M. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2013 Feb; 13 (2): 83–96. doi: 10.1038/nrc3430.Wade M., Li Y.C., Wahl G.M. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2013 Feb; 13 (2): 83–96. doi: 10.1038/nrc3430.Xiang B., Mi Y., Li T.F., Liu P.F. Updated Meta-analysis of the TP53 Arg72Pro Polymorphism and Gastric Cancer Risk. Asian Pac J Cancer Prev. 2012; 13 (5): 1787–91.Xiang B., Mi Y., Li T.F., Liu P.F. Updated Meta-analysis of the TP53 Arg72Pro Polymorphism and Gastric Cancer Risk. Asian Pac J Cancer Prev. 2012; 13 (5): 1787–91.De Feo E., Persiani R., La Greca A., Amore R., Arzani D., Rausei S., D’Ugo D., Magistrelli P., van Duijn C.M., Ricciardi G., Boccia S. A casecontrol study on the effect of p53 and p73 gene polymorphisms on gastric cancer risk and progression. Mutat Res. 2009 Apr 30; 675 (1–2): 60–5. doi: 10.1016/j.mrgentox.2009.02.009.De Feo E., Persiani R., La Greca A., Amore R., Arzani D., Rausei S., D’Ugo D., Magistrelli P., van Duijn C.M., Ricciardi G., Boccia S. A casecontrol study on the effect of p53 and p73 gene polymorphisms on gastric cancer risk and progression. Mutat Res. 2009 Apr 30; 675 (1–2): 60–5. doi: 10.1016/j.mrgentox.2009.02.009.Wu M.T., Chen M.C., Wu D.C. Influences of lifestyle habits and p53 codon 72 and p21 codon 31 polymorphisms on gastric cancer risk in Taiwan. Cancer Lett. 2004 Mar 8; 205 (1): 61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2003.11.026.Wu M.T., Chen M.C., Wu D.C. Influences of lifestyle habits and p53 codon 72 and p21 codon 31 polymorphisms on gastric cancer risk in Taiwan. Cancer Lett. 2004 Mar 8; 205 (1): 61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2003.11.026.Sul J., Yu G.P., Lu Q.Y., Lu M.L., Setiawan V.W., Wang M.R., Guo C.H., Yu S.Z., Mu L., Cai L., Kurtz R.C., Zhang Z.F. P53 Codon 72 polymorphisms: a case-control study of gastric cancer and potential interactions. Cancer Lett. 2006 Jul 18; 238 (2): 210–23. doi: 10.1016/j.canlet.2005.07.004.Sul J., Yu G.P., Lu Q.Y., Lu M.L., Setiawan V.W., Wang M.R., Guo C.H., Yu S.Z., Mu L., Cai L., Kurtz R.C., Zhang Z.F. P53 Codon 72 polymorphisms: a case-control study of gastric cancer and potential interactions. Cancer Lett. 2006 Jul 18; 238 (2): 210–23. doi: 10.1016/j.canlet.2005.07.004.Белявская В.А., Вардосанидзе В.К., Смирнова О.Ю., Каракин Е.И., Савкин И.В., Гервас П.А., Воевода М.И. Генетический статус р53 при раке желудка: соматические мутации и полиморфизм 72 кодона. БЭБиМ. 2006; 141 (2): 205–209.Belyavskaya V.A., Vardosanidze V.K., Smirnova O.Yu. Genetic status of p53 in stomach cancer: somatic mutations and polymorphism of the 72 codon. BABiM. 2006; 141 (2): 205–209. [in Russian]Белявская В.А., Сметанникова Н.А., Сметанникова М.А. Поиск генов «прочности» и «бренности»: роль полиморфизма некоторых ключевых генов иммунологического гомеостаза в развитии патологий, сокращающих продолжительность жизни. Молекулярная медицина. 2005; 3: 55–60.Belyavskaya V.A., Smetannikova N.A., Smetannikova M.A. Finding the genes of «strength» and «frailty»: the role of polymorphism of some key genes of immunological homeostasis in the development of pathologies that reduce the duration of life. Molecular medicine. 2005; 3: 55–60. [in Russian]Иванощук Д.Е., Михайлова С.В., Куликов И.В., Максимов В.Н., Воевода М.И., Ромащенко А.Г. Полиморфизм генов ccr5, ccr2, apoe, р53, itgb3 и hfe у долгожителей Западной Сибири. Успехи геронтологии. 2012; 25 (3): 394–397.Ivanoshchuk D.E., Mikhaylova S.V., Kulikov I.V., Maksimov V.N., Voevoda M.I., Romashchenko A.G. Polymorphism of the genes ccr5, ccr2, apoe, p53, itgb3 and hfe in long-livers Western Siberia. Successes gerontology. 2012; 25 (3): 394–397. [in Russian]Pérez-Pérez G.I., Bosques-Padilla F.J., Crosatti M.L., Tijerina-Menchaca R., Garza- González E. Role of p53 codon 72 polymorphism in the risk of development of distal gastric cancer. Scand J Gastroenterol. 2005 Jan; 40 (1): 56–60.Pérez-Pérez G.I., Bosques-Padilla F.J., Crosatti M.L., Tijerina-Menchaca R., Garza-González E. Role of p53 codon 72 polymorphism in the risk of development of distal gastric cancer. Scand J Gastroenterol. 2005 Jan; 40 (1): 56–60.Sugano K., Tack J., Kuipers E.J., Graham D.Y., El-Omar E.M., Miura S., Malfertheiner P. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015; 64 (9): 1353–1367. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309252.Sugano K., Tack J., Kuipers E.J., Graham D.Y., El-Omar E.M., Miura S., Malfertheiner P. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015; 64 (9): 1353–1367. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309252.Begnami M.D., Fregnani J.H., Nonogaki S., Soares F.A. Evaluation of cell cycle protein expression in gastric cancer: cyclin B1 expression and its prognostic implication. Hum Pathol. 2010 Aug; 41 (8): 1120–7. doi: 10.1016/j.humpath.2010.01.007.Begnami M.D., Fregnani J.H., Nonogaki S., Soares F.A. Evaluation of cell cycle protein expression in gastric cancer: cyclin B1 expression and its prognostic implication. Hum Pathol. 2010 Aug; 41 (8): 1120–7. doi: 10.1016/j.humpath.2010.01.007.Gonçalves A.R., Carneiro A.J., Martins I., de Faria P.A., Ferreira M.A., de Mello E.L., Fogaça H.S., Elia C.C., de Souza H.S. Prognostic significance of p53 protein expression in early gastric cancer. Pathol Oncol Res. 2011 Jun; 17 (2): 349–55. doi: 10.1007/s12253-010-9333-z.Gonçalves A.R., Carneiro A.J., Martins I., de Faria P.A., Ferreira M.A., de Mello E.L., Fogaça H.S., Elia C.C., de Souza H.S. Prognostic significance of p53 protein expression in early gastric cancer. Pathol Oncol Res. 2011 Jun; 17 (2): 349– 55. doi: 10.1007/s12253-010-9333-z.Lazăr D., Tăban S., Sporea I., Dema A., Cornianu M., Lazăr E., Goldiş A., Raţiu I., Vernic C. The immunohistochemical expression of the p53-protein in gastric carcinomas. Correlation with clinicopathological factors and survival of patients. Rom J Morphol Embryol. 2010; 51: 249–57.Lazăr D., Tăban S., Sporea I., Dema A., Cornianu M., Lazăr E., Goldiş A., Raţiu I., Vernic C. The immunohistochemical expression of the p53-protein in gastric carcinomas. Correlation with clinicopathological factors and survival of patients. Rom J Morphol Embryol. 2010; 51:249–57.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.