oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2018-17-3-94-100oncotomsk-770Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ФЕНТАНИЛОМ ТТС В ОНКОЛОГИИPHARMACOKINETIC AND PHARMACOGENETIC ASPECTS OF PERSONALIZED ANALGETIC THERAPY WITH FENTANIL TTS IN CLINICAL ONCOLOGYhttps://orcid.org/0000-0002-1779-9125БоброваО. П.BobrovaO. P.

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

660133, г. Красноярск, ул. 1-я Смоленская, 16

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и фармацевтического консультирования с курсом ПО, Красноярский  государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого; врач-клинический фармаколог, Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского (г. Красноярск, Россия)

1, Partizan Zheleznyak Str., 660022-Krasnoyarsk, Russia

16, 1-st Smolenskaya Str., 660133-Krasnoyarsk, Russia

MD, PhD, Associated Professor of the Department of Pharmacology and Pharmaceutical Consulting and Postgraduate Education, Krasnoyarsk State Medical  University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky;  clinical pharmacologist of Krasnoyarsk Regional Clinical  Oncology Centre named after A.I. Kryzhanovsky  (Krasnoyarsk, Russia)

BOP_351971@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0075-215XДыхноЮ. А.DyhnoY. A.

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

660133, г. Красноярск, ул. 1-я Смоленская, 16

доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии и лучевой терапии с курсом ПО, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск, Россия). SPIN-код: 2505-2322. Researchen ID: (WOS): O-8028-2015

1, Partizan Zheleznyak Str., 660022-Krasnoyarsk, Russia

16, 1-st Smolenskaya Str., 660133-Krasnoyarsk, Russia

MD, Professor, Department of Oncology and Radiation Therapy, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky (Krasnoyarsk, Russia). Researcher ID (WOS): O-8028-2015

Dykhno_yury@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2840-837XШнайдерН. А.ShnayderN. A.

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск, Россия). SPIN-код: 6517-0279. Researchen ID (WOS): M-7084-2014

1, Partizan Zheleznyak Str., 660022-Krasnoyarsk, Russia

MD, Professor, Head of the Department of Medical Genetics and Clinical Neurophysiology, Institute of Postgraduate Education, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk, Russia). Researcher ID (WOS): M-7084-2014

naschnaider@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8493-0058ПетроваМ. М.PetrovaM. M.

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ с курсом ПО,  Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.  Войно-Ясенецкого (г. Красноярск, Россия). SPIN-код: 3531-2179. Researchen ID (WOS): L-5623-2014

1, Partizan Zheleznyak Str., 660022-Krasnoyarsk, Russia

MD, Professor, Head of the Department of Ambulance Care, State Educational Institution of Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky (Krasnoyarsk, Russia). Researcher ID (WOS): L-5623-2014

stk99@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6348-6867ЗыряновС. К.ZyryanovS. K.

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии, Российский университет дружбы народов;  заместитель главного врача по терапии, ГКБ № 24 ДЗ г. Москвы (г. Москва, Россия). SPIN-код: 2725-9981

6, Miklouho-Maclay Str., 117198-Moscow, Russia

MD, Professor, Head of the Department of General and Clinical Pharmacology of the Peoples’ Friendship University of Russia; Deputy Chief Physician in therapy of Clinical Hospital № 24 of the Moscow City Health Department (Moscow, Russia)

sergey.k.zyryanov@gmail.comФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского»РоссияKrasnoyarsk State Medical University. prof. V.F. Voino-Yasenetsky of the Ministry of Health of Russia Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Center A.I. KryzhanovskyRussian FederationФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РоссииРоссияKrasnoyarsk State Medical University. prof. V.F. Voino-Yasenetsky of the Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияPeoples’ Friendship University of RussiaRussian Federation20180407201817394100Copyright © Боброва О.П., Дыхно Ю.А., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Зырянов С.К., 20182018Боброва О.П., Дыхно Ю.А., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Зырянов С.К.Bobrova O.P., Dyhno Y.A., Shnayder N.A., Petrova M.M., Zyryanov S.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/770

Цель исследования – анализ отечественной и зарубежной литературы о влиянии фармакокинетических и фармакогенетических факторов на эффективность и безопасность  анальгетической терапии трансдермальным фентанилом в онкологии.

Материал и методы

Материал и методы. Проведен поиск русско- и англоязычных статей в научных базах  PubMed, Scopus, Web of Science, E-library по ключевым словам: фентанил ТТС,  фармакокинетика, фармакогенетика, хронический болевой синдром, онкология,  персонализация, обзор литературы, fentanyl TTS, pharmacokinetics, pharmacogenetics,  chronic pain syndrome, oncology, personalization, literature review. Включались публикации с 2012 по 2017 г.

Результаты

Результаты. Анализ данных показал возможность влияния фармакокинетических и  фармакогенетических факторов на межиндивидуальную изменчивость анальгетической  терапии фентанилом ТТС в онкологии, предопределяя фенотипические различия по эффективности и безопасности обезболивания. Вынужденная полифармакотерапия с  применением индукторов или ингибиторов активности изофермента CYP3A4 может значимо  изменять эффективность и обеспечивать реализацию нежелательных побочных реакций сильных опиоидов. Противоречивые данные о влиянии носительства некоторых  одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов метаболизма, генов-транспортеров и генов  μ-опиоидных рецепторов диктуют проведение дальнейших исследований в этой области.

Заключение

Заключение. На сегодняшний день отсутствует единое объяснение межиндивидуальной  изменчивости анальгетической терапии фентанилом ТТС. Комплексная оценка  фармакокинетических и фармакогенетических факторов, влияющих на эффективность и  безопасность анальгетической терапии сильными опиоидами, является инструментом персонализированного подхода при проведении обезболивания в клинической онкологии.

The aim of the study was the pharmacokinetic and pharmacogenetic analysis of analgetic efficacy and safety of transdermal fentanyl for cancer patients.

Material and methods

Material and methods. A comprehensive search for journal articlespublished between 2012 and 2017 was carried out using PubMed, Scopus, Web of Science, and E-library databases.

Results

Results. The analysis of the data showed that pharmacokinetic and pharmacogenetic factors can influence the interindividual variability  of analgesic therapy with fentanyl TTC for cancer patients,  predetermining phenotypic differences in the efficacy and safety of  analgesia. Enforced polypharmacotherapy with the use of inducers or inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme activity can significantly change  the effectiveness of analgesic therapy and result in undesirable side  effects of strong opioids. Contradictory data on the effect of some  single nucleotide polymorphisms of metabolic genes, transport genes and mu-opioid receptor genes dictate the necessity of further studies in this field.

Conclusion

Conclusion. To date, there is no single explanation for interindividual variability of analgesic therapy with fentanyl TTS. A  comprehensive assessment of the pharmacokinetic and pharmacogenetic factors affecting the efficacy and safety of  analgesic therapy with potent opioids is a tool of a personalized approach for anesthesia in clinical oncology.

фентанил ТТСфармакокинетикафармакогенетикахронический болевой синдромонкологияперсонализацияобзор литературыfentanyl TTSpharmacokineticspharmacogeneticschronic pain syndromeoncologypersonalizationliterature reviewReferencesSchmidt B.L., Hamamoto D.T., Simone D.A., Wilcox G.L. Mechanisms of cancer pain. Mol Interv. 2010; 10 (3): 164–78. doi: 10.1124/mi.10.3.7.Schmidt B.L., Hamamoto D.T., Simone D.A., Wilcox G.L. Mechanisms of cancer pain. Mol Interv. 2010; 10 (3): 164–78. doi: 10.1124/mi.10.3.7.Kuip E.J., Zandvliet M.L., Koolen S.L., Mathijssen R.H., van der Rijt C.C. A review of factors explaining variability in fentanyl pharmacokinetics; focus on implications for cancer patients. Br J Clin. 2017; 83: 294–313. doi: 10.1111/bcp.13129.Kuip E.J., Zandvliet M.L., Koolen S.L., Mathijssen R.H., van der Rijt C.C. A review of factors explaining variability in fentanyl pharmacokinetics; focus on implications for cancer patients. Br J Clin. 2017; 83: 294–313. doi: 10.1111/bcp.13129.Новиков Г.А. Контроль симптомов в паллиативной медицине. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 248.Novikov G.A. Control of symptoms in palliative medicine. Moscow: GEOTAR-Media, 2013. 248. [in Russian]Пчелинцев М.В. Клинико-фармакологические особенности и преимущества трансдермального применения фентанила при сильной хронической боли. Лечащий врач. 2016; 5: 2–7.Pchelintsev M.V. Clinico-pharmacological features and advantages of transdermal application of fentanyl in severe chronic pain. Treating Physician. 2016; 5: 2–7. [in Russian]Боброва О.П., Зуков Р.А., Модестов А.А., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Пронина Е.А. Хронический болевой синдром в онкологии: диагностика и лечение. Красноярск: Версо, 2017. 128.Bobrova O.P., Zukov R.A., Modestov A.A., Shnayder N.A., Petrova M.M., Pronina E.A. Chronic pain syndrome in oncology: diagnosis and treatment. Krasnoyarsk: Verso. 2017; 128. [in Russian]Сычев Д.А., Отделенов В.А. Межлекарственные взаимодействия в практике интерниста: взгляд клинического фармаколога. 2014; 12: 18–21.Syichev D.A., Otdelenov V.A. Inter-drug interactions in internist practice: the view of a clinical pharmacologist. 2014; 12: 18–21. [in Russian]Saari T.I., Laine K., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Olkkola K.T. Effect of voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of intravenous fentanyl. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 25–30. doi:10.1007/s00228-007-0398-x.Saari T.I., Laine K., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Olkkola K.T. Effect of voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of intravenous fentanyl. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 25–30. doi:10.1007/s00228-007-0398-x.Kokubun H., Ebinuma K., Matoba M., Takayanagi R., Yamada Y., Yago K. Population pharmacokinetics of transdermal fentanyl in patients with cancer-related pain. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2012; 26: 98–104. doi: 10.3109/15360288.2012.679725.Kokubun H., Ebinuma K., Matoba M., Takayanagi R., Yamada Y., Yago K. Population pharmacokinetics of transdermal fentanyl in patients with cancer-related pain. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2012; 26: 98–104. doi: 10.3109/15360288.2012.679725.Barratt D.T., Bandak B., Klepstad P., Dale O., Kaasa S., Christrup L.L., Tuke J., Somogyi A.A. Genetic, pathological and physiological determinants of transdermal fentanyl pharmacokinetics in 620 cancer patients of the EPOS study. Pharmacogenet Genomics. 2014; 24: 185–94. doi: 10.1097/fpc.0000000000000032.Barratt D.T., Bandak B., Klepstad P., Dale O., Kaasa S., Christrup L.L., Tuke J., Somogyi A.A. Genetic, pathological and physiological determinants of transdermal fentanyl pharmacokinetics in 620 cancer patients of the EPOS study. Pharmacogenet Genomics. 2014; 24: 185–94. doi: 10.1097/fpc.0000000000000032.Levin T.T., Bakr M.H., Nikolova T. Case report: delirium due to a diltiazem-fentanyl CYP3A4 drug interaction. Gen Hosp Psychiatry. 2010; 32 (6): 648.e9648.e10. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2010.08.003.Levin T.T., Bakr M.H., Nikolova T. Case report: delirium due to a diltiazem- fentanyl CYP3A4 drug interaction. Gen Hosp Psychiatry. 2010; 32 (6): 648.e9648.e10. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2010.08.003.Trobec K., Kerec Kos M., von Haehling S., Springer J., Anker S.D., Lainscak M. Pharmacokinetics of drugs in cachectic patients: a systematic review. PLoS ONE. 2013; 8 (11): e79603.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0079603.Trobec K., Kerec Kos M., von Haehling S., Springer J., Anker S.D., Lainscak M. Pharmacokinetics of drugs in cachectic patients: a systematic review. PLoS ONE. 2013; 8 (11): e79603.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0079603.Grape S., Schug S.A., Lauer S., Schug B.S. Formulations of fentanyl for the management of pain. Drugs. 2010; 70: 57–72. doi: 10.2165/11531740-000000000-00000.Grape S., Schug S.A., Lauer S., Schug B.S. Formulations of fentanyl for the management of pain. Drugs. 2010; 70: 57–72. doi: 10.2165/11531740-000000000-00000.Ziesenitz V.C., Konig S.K., Mahlke N., Jantos R., Skopp G., Weiss J., Haefeli W.E., Mikus G. Fentanyl pharmacokinetics is not dependent on hepatic uptake by organic anion- transporting polypeptide 1b1 in human beings. Basic Clin Pharmacol 2013; 113: 43–8. doi: 10.1111/bcpt.12066.Ziesenitz V.C., Konig S.K., Mahlke N., Jantos R., Skopp G., Weiss J., Haefeli W.E., Mikus G. Fentanyl pharmacokinetics is not dependent on hepatic uptake by organic anion-transporting polypeptide 1b1 in human beings. Basic Clin Pharmacol 2013; 113: 43–8. doi: 10.1111/bcpt.12066.Smith M.T., Muralidharan A. Pharmacogenetics of pain and analgesia. Clin Genetics. 2012; 82(4): 321330. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01936.x.Smith M.T., Muralidharan A. Pharmacogenetics of pain and analgesia. Clin Genetics. 2012; 82 (4): 321–330. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01936.x.Světlík S., Hronová K., Bakhouche H., Matoušková O., Slanař O. Pharmacogenetics of chronic pain and its treatment. Mediators Inflamm. 2013; 13: 1–23. doi: 10.1155/2013/864319.Světlík S., Hronová K., Bakhouche H., Matoušková O., Slanař O. Pharmacogenetics of chronic pain and its treatment. Mediators Inflamm. 2013; 13: 1–23. doi: 10.1155/2013/864319.Holzer P. Pharmacology of opioids and their effects on gastrointestinal function. Am J Gastroenterol. 2014; 2: 9–16. doi: 10.1038/ajgsup.2014.4.Holzer P. Pharmacology of opioids and their effects on gastrointestinal function. Am J Gastroenterol. 2014; 2: 9–16. doi: 10.1038/ajgsup.2014.4.Takashina Y., Naito T., Mino Y., Yagi T., Ohnishi K., Kawakami J. Impact of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms on fentanyl pharmacokinetics and clinical responses in cancer patients undergoing conversion to a transdermal system. Drug Metab Pharmacokinet. 2012; 27: 414–21.Takashina Y., Naito T., Mino Y., Yagi T., Ohnishi K., Kawakami J. Impact of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms on fentanyl pharmacokinetics and clinical responses in cancer patients undergoing conversion to a transdermal system. Drug Metab Pharmacokinet. 2012; 27: 414–21.Sharom F.J. The P‑glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem. 2011 Sep 7; 50 (1): 161–78. doi: 10.1042/bse0500161.Sharom F.J. The P‑glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem. 2011 Sep 7; 50 (1): 161–78. doi: 10.1042/bse0500161.Overholser B.R., Foster D.R. Opioid pharmacokinetic drug – drug interactions. Am J Manag Care. 2011; 17 (11): 276–87.Overholser B.R., Foster D.R. Opioid pharmacokinetic drug – drug interactions. Am J Manag Care. 2011; 17 (11): 276–87.Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Зырянов С.К., Модестов А.А. Ассоциация полиморфизма гена опиоидных рецепторов OPRM1 с фенотипическим разнообразием хронического болевого синдрома онкологического генеза. Медицинская генетика. 2017; 16 (6): 3–8.Bobrova O.P., Shnayder N.A., Zyryanov S.K., Modestov A.A. Association of opioid receptors gene OPRM1 polymorphism and phenotypic diversity of chronic pain syndrome of oncological genesis. Medical Genetics. 2017; 16 (6): 3–8. [in Russian]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.