oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2018-17-4-75-80oncotomsk-819Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESЭКСПРЕССИЯ CXCR4 В РАЗЛИЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ И ОДИНОЧНЫХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫCXCR4 EXPRESSION IN DIFFERENT SUBSETS OF CTCs AND SINGLE (DETACHED) BREAST CANCER CELLShttps://orcid.org/0000-0002-0301-8455СавельеваО. Е.SavelievaO. E.

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения общей и молекулярнойпатологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет 

SPIN-код: 9633-9449. Researcher ID (WOS): A-6690-2014. Author ID (Scopus): 14065805800

5, Kooperativny Str., 634009-Tomsk, Russia

36, Lenin Ave., 634050-Tomsk, Russia

MD, DSc, Leading Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Tomsk State University

Researcher ID (WOS): A-6690-2014. Author ID (Scopus): 14065805800

olga.sav.1980@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2061-8417ТаширеваЛ. А.TashirevaL. A.

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук 

SPIN-код: 4371-5340. Researcher ID (WOS): C-8222-2012. Author ID (Scopus): 55234960400

5, Kooperativny Str., 634009-Tomsk, Russia

PhD, Senior Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Researcher ID (WOS): C-8222-2012. Author ID (Scopus): 55234960400

lkleptsova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8276-110XБулдаковМ. А.BuldakovM. A.

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярнойонкологии и иммунологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет 

SPIN-код: 7558-4726. Researcher ID (WOS): C-7922-2012. Author ID (Scopus): 55932165800

5, Kooperativny Str., 634009-Tomsk, Russia

36, Lenin Ave., 634050-Tomsk, Russia

PhD, Senior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology and Immunology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Tomsk State University 

Researcher ID (WOS): C-7922-2012. Author ID (Scopus): 55932165800

buldakov@oncology.tomsk.ruМухамеджановР. Х.MukhamedzhanovR. H.

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

аспирант кафедры патологической анатомии, Сибирский государственный медицинский университет

2, Moskovsky trakt, 634050-Tomsk, Russia

Postgraduate, Department of Pathological Anatomy, Siberian State Medical University

dx.rusya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4378-6915КайгородоваЕ. В.KaigorodovaE. V.

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения общей и молекулярнойпатологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университет 

SPIN-код: 8286-3757. Researcher ID (WOS): A-5400-2014. Author ID (Scopus): 24778286000

5, Kooperativny Str., 634009-Tomsk, Russia

2, Moskovsky trakt, 634050-Tomsk, Russia

MD, DSc, Leading Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical University

Researcher ID (WOS): A-5400-2014. Author ID (Scopus): 24778286000

zlobinae@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2923-9755ДенисовЕ. В.DenisovE. V.

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярнойонкологии и иммунологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет

SPIN-код: 9498-5797. Researcher ID (WOS): C-8662-2012. Author ID (Scopus): 26653961800

5, Kooperativny Str., 634009-Tomsk, Russia

36, Lenin Ave., 634050-Tomsk, Russia

PhD, Senior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology and Immunology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Tomsk State University

Researcher ID (WOS): C-8662-2012. Author ID (Scopus): 26653961800

d_evgeniy@oncology.tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9429-9813ЗавьяловаМ. В.ZavyalovaM. V.

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой патологической анатомии,Сибирский государственный медицинский университет; ведущий научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии, Научно-исследовательский институт  онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет

SPIN-код: 1229-0323. Researcher ID (WOS): C-8580-2012. Author ID (Scopus): 36711031100

5, Kooperativny Str., 634009-Tomsk, Russia

36, Lenin Ave., 634050-Tomsk, Russia

2, Moskovsky trakt, 634050-Tomsk, Russia

MD, DSc, Professor, Head of Department of Pathological Anatomy, Siberian State Medical University; Leading Researcher, Department of General and Molecular Pathology, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Tomsk State University

Researcher ID (WOS): C-8580-2012. Author ID (Scopus): 36711031100

zavyalovamv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7633-9620ПерельмутерВ. М.PerelmuterV. M.

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением общей и молекулярной патологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

SPIN-код: 6252-5319. Author ID (Scopus): 8091317300

5, Kooperativny Str., 634009-Tomsk, Russia

MD, DSc, Professor, Head of Department of General and Molecular Pathology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Author ID (Scopus): 8091317300

pvm@ngs.ruНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук Национальный исследовательский Томский государственный университетРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences Tomsk State UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationСибирский государственный медицинский университетРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук Сибирский государственный медицинский университетРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences Siberian State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук Национальный исследовательский Томский государственный университет Сибирский государственный медицинский университетРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences Tomsk State University Siberian State Medical UniversityRussian Federation2018020920181747580Copyright © Савельева О.Е., Таширева Л.А., Булдаков М.А., Мухамеджанов Р.Х., Кайгородова Е.В., Денисов Е.В., Завьялова М.В., Перельмутер В.М., 20182018Савельева О.Е., Таширева Л.А., Булдаков М.А., Мухамеджанов Р.Х., Кайгородова Е.В., Денисов Е.В., Завьялова М.В., Перельмутер В.М.Savelieva O.E., Tashireva L.A., Buldakov M.A., Mukhamedzhanov R.H., Kaigorodova E.V., Denisov E.V., Zavyalova M.V., Perelmuter V.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/819

Целью исследования явилось определение экспрессии CXCR4 в различных популяциях циркулирующих (ЦОК) и одиночных (дискретных) опухолевых клеток рака молочной железы.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование были включены 35 пациенток с инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы (T1–4N0–2M0) в возрасте от 29 до 69 лет. Экспрессию CXCR4 в  различных популяциях ЦОК оценивали методом проточной цитометрии. Для оценки экспрессии CXCR4 в  аналогичных популяциях одиночных (дискретных) опухолевых клеток в первичной опухоли использовали метод конфокальной микроскопии.

Результаты

Результаты. Нами было установлено, что CXCR4 экспрессировался ЦОК без признаков стволовости и  эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), ЦОК с признаками ЭМП, но без маркеров стволовости, а  также ЦОК с признаками стволовости, но без признаков ЭМП. У всех пациенток в крови ЦОК с признаками  стволовости и ЭМП не экспрессировался CXCR4. В первичной опухоли молочной железы CXCR4  обнаруживался как на одиночных (дискретных) опухолевых клетках без признаков стволовости с  признаками ЭМП, так и на клетках с маркерами стволовости и ЭМП. У всех пациенток в образцах первичной  опухоли отсутствовали стволовые и нестволовые клетки без признаков ЭМП.

Заключение

Заключение. Таким образом, CXCR4 экспрессируются на различных популяциях ЦОК. Экспрессия CXCR4  не зависит от наличия или отсутствия признаков стволовости и/или ЭМП в опухолевых клетках. Также мы  показали, что некоторые популяции одиночных (дискретных) опухолевых клеток в первичной опухоли  характеризуются способностью презентировать на своей мембране CXCR4 и могут являться источником соответствующих популяций ЦОК.

The aim of this study was to assess CXCR4 expression in different subsets of CTCs and single (detached) breast cancer cells.

Materials and methods

Materials and methods. Thirty five patients with invasive breast carcinoma of no specialtype (IC NST) (T1-4N0-2M0), between 29 and 69 years of age were included in this study. Different subsets of CTCs with CXCR4 expression were evaluated by flow cytometry. A  confocal microscopy was used to assess CXCR4 expression in different subsets of single (detached) cancer cells in breast tissue.

Results

Results. The CXCR4 was expressed in CTCs without stem-like and EMT phenotype, in CTCs  with EMT but not stem markers and in stem-like CTCs without EMT features. In all blood  samples, the CXCR4 expression in CTCs with stem-like and EMT phenotype was absent. In  breast tumor the CXCR4 was expressed in the non stemlike single (detached) breast cancer  cells with EMT features, in the single (detached) breast cancer cells with stem and EMT  features. In all tumor samples the stem-like or non stem-like single (detached) breast  cancer cells without EMT features were absent.

Conclusions

Conclusions. Different subsets of the CTCs exhibited CXCR4. The CXCR4 expression did not  depend on the presence or absence of stem or/and EMT features in tumor cells. We showed that some subsets of single (detached) breast cancer cells in the primary tumor  were characterized by the ability to express CXCR4 and may be a source of the respective CTC subsets.

CXCR4циркулирующие опухолевые клеткистволовые опухолевые клеткиодиночные (дискретные) опухолевые клеткиэпителиально-мезенхимальный переходрак молочной железыCXCR4circulating tumor cellscancer stem-like cellssingle (detached) cancer cellsepithelial-mesenchymal transitionbreast cancerReferencesFidler I.J. The pathogenesis of cancer metastasis: the ‘seed and soil’ hypothesis revisited. Nat Rev Cancer. 2003; 3(6): 453–8. doi: 10.1038/nrc1098.Fidler I.J. The pathogenesis of cancer metastasis: the ‘seed and soil’ hypothesis revisited. Nat Rev Cancer. 2003; 3(6): 453–8. doi: 10.1038/nrc1098.Mego M., Cholujova D., Minarik G., Sedlackova T., Gronesova P., Karaba M., Benca J., Cingelova S., Cierna Z., Manasova D., Pindak D., Sufliarsky J., Cristofanilli M., Reuben J.M., Mardiak J. CXCR4-SDF-1 interaction potentially mediates trafficking of circulating tumor cells in primary breast cancer. BMC Cancer. 2016 Feb 19; 16: 127. doi: 10.1186/s12885-016-2143-2.Mego M., Cholujova D., Minarik G., Sedlackova T., Gronesova P., Karaba M., Benca J., Cingelova S., Cierna Z., Manasova D., Pindak D., Sufliarsky J., Cristofanilli M., Reuben J.M., Mardiak J. CXCR4-SDF-1 interaction potentially mediates trafficking of circulating tumor cells in primary breast cancer. BMC Cancer. 2016 Feb 19; 16: 127. doi: 10.1186/s12885-016-2143-2.Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., Bedrosian I., Kuerer H.M., Krishnamurthy S. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2012; 13(7): 688–95. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7.Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., Bedrosian I., Kuerer H.M., Krishnamurthy S. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2012; 13(7): 688–95. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7.Zhang L., Riethdorf S., Wu G., Wang T., Yang K., Peng G., Liu J., Pantel K. Meta- analysis of the prognostic value of circulating tumor cells in breast cancer. Clin Cancer Res. 2012 Oct 15; 18(20): 5701–10. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1587.Zhang L., Riethdorf S., Wu G., Wang T., Yang K., Peng G., Liu J., Pantel K. Meta- analysis of the prognostic value of circulating tumor cells in breast cancer. Clin Cancer Res. 2012 Oct 15; 18(20): 5701–10. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1587.Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 563–72. doi: 10.1038/nrc865.Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 563–72. doi: 10.1038/nrc865.Sarvaiya P.J., Guo D., Ulasov I., Gabikian P., Lesniak M.S. Chemokines in tumor progression and metastasis. Oncotarget. 2013; 4: 2171–85. doi: 10.18632/oncotarget.1426.Sarvaiya P.J., Guo D., Ulasov I., Gabikian P., Lesniak M.S. Chemokines in tumor progression and metastasis. Oncotarget. 2013; 4: 2171–85. doi: 10.18632/oncotarget.1426.Raman D., Baugher P.J., Thu Y.M., Richmond A. Role of chemokines in tumor growth. Cancer Lett. 2007; 256(2): 137–65. doi: 10.1016/j.canlet.2007.05.013.Raman D., Baugher P.J., Thu Y.M., Richmond A. Role of chemokines in tumor growth. Cancer Lett. 2007; 256(2): 137–65. doi: 10.1016/j.canlet.2007.05.013.Kaigorodova E.V., Savelieva O.E., Tashireva L.A., Tarabanovskaya N.A., Simolina E.I., Denisov E.V., Slonimskaya E.M., Choynzonov E.L., Perelmuter V.M. Heterogeneity of Circulating Tumor Cells in Neoadjuvant Chemotherapy of Breast Cancer. Molecules. 2018 Mar 22; 23(4). pii: E727. doi: 10.3390/molecules23040727.Kaigorodova E.V., Savelieva O.E., Tashireva L.A., Tarabanovskaya N.A., Simolina E.I., Denisov E.V., Slonimskaya E.M., Choynzonov E.L., Perelmuter V.M. Heterogeneity of Circulating Tumor Cells in Neoadjuvant Chemotherapy of Breast Cancer. Molecules. 2018 Mar 22; 23(4). pii: E727. doi: 10.3390/molecules23040727.Lakhani S.R., Ellis I.O., Schnitt S.J., Tan P.H., van de Vijver M.J. World Health Organization (WHO) classification of tumours of the breast. Lyon, France: IARC Press, 2012. 240.Lakhani S.R., Ellis I.O., Schnitt S.J., Tan P.H., van de Vijver M.J. World Health Organization (WHO) classification of tumours of the breast. Lyon, France: IARC Press, 2012. 240.Hinton C.V., Avraham S., Avraham H.K. Role of the CXCR4/CXCL12 signaling axis in breast cancer metastasis to the brain. Clin Exp Metastasis. 2010 Feb; 27(2): 97–105. doi: 10.1007/s10585-008-9210-2.Hinton C.V., Avraham S., Avraham H.K. Role of the CXCR4/CXCL12 signaling axis in breast cancer metastasis to the brain. Clin Exp Metastasis. 2010 Feb; 27(2): 97–105. doi: 10.1007/s10585-008-9210-2.Xu Ch., Zhao H., Chen H., Yao Q. CXCR4 in breast cancer: oncogenic role and therapeutic targeting. Drug Design, Development and Therapy. 2015; 9: 4953–64. doi: 10.2147/DDDT.S84932.Xu Ch., Zhao H., Chen H., Yao Q. CXCR4 in breast cancer: oncogenic role and therapeutic targeting. Drug Design, Development and Therapy. 2015; 9: 4953–64. doi: 10.2147/DDDT.S84932.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.